結(jié)直腸息肉冷圈套切除術(shù)的臨床應(yīng)用進展

陳琳 毛立祺 呂賓

結(jié)直腸息肉是臨床上的常見病和多發(fā)病，且發(fā)生率逐年上升。結(jié)直腸息肉特別是腺瘤性息肉被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的癌前病變，而結(jié)腸鏡下息肉切除可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率[1]。結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)在近幾十年快速發(fā)展，根據(jù)息肉的大小、形態(tài)、部位及病理組織學(xué)類型常選用不同的切除方式。常見的方法大致可分為熱息肉切除技術(shù)和冷息肉切除技術(shù)，前者包括熱圈套息肉切除術(shù)（hot snare polypectomy，HSP）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）以及熱活檢鉗息肉切除術(shù)（hot biopsy polypectomy，HBP）；后者包括冷活檢鉗息肉切除術(shù)（cold biopsy polypectomy，CBP）、冷圈套息肉切除術(shù)（cold snare polypectomy，CSP）和冷EMR（cold snare endoscopic mucosal resection，CS-EMR）。常規(guī)的切除方式多采用電凝電切功能，因為其具有較高的完全切除率和可接受的不良事件發(fā)生率。但近年來CSP 因?qū)τ谛∠⑷饩哂信cHSP 相近的完全切除率和更低的延遲出血率而進入研究者的視線，在日本和西方國家得到廣泛應(yīng)用，我國也陸續(xù)開展了此方面的研究。因此，本文就CSP 的研究進展作一綜述。

1 CSP 的優(yōu)勢與不足

CSP 與HSP 的不同之處在于它無需電凝：在采用圈套器將息肉及周邊少許正常黏膜套住后，即可直接將病變勒除。病變勒除后，應(yīng)徹底清洗黏膜缺損部位并仔細(xì)觀察邊緣黏膜是否存在可見的殘留息肉組織，最后從病理學(xué)角度確定息肉切除的完整性。CSP 具有的明顯優(yōu)勢是較低的延遲出血率、穿孔率以及更短的手術(shù)時間，研究顯示其延遲出血率、穿孔率分別為0%～1.6%、0%～0.05%，明顯低于HSP[2-4]。CSP 后的標(biāo)本僅限于淺層黏膜下層（submucosal，SM），而HSP 可損傷至深層SM 甚至固有肌層，而深層SM 包含的血管直徑較大、數(shù)量較多，因此HSP 的延遲出血及穿孔發(fā)生率較CSP 高。此外，與EMR 相比，CSP 的手術(shù)時間明顯縮短，這可能與其無需黏膜下注射及準(zhǔn)備電凝裝置有關(guān)。另一個重要的評價指標(biāo)為息肉完全切除率，息肉的不完全切除可能與結(jié)腸癌（間期癌）的發(fā)生有關(guān)。研究表明CSP 具有與HSP 相近的息肉完全切除率，分別為77.3%～98.2%和85.0%～98.5%[2，5-6]。Suzuki 等[7]評估和比較了HSP 和CSP 切除結(jié)直腸息肉的切除面積和深度，發(fā)現(xiàn)CSP 和HSP 均可成功切除90%以上小息肉的黏膜肌層（muscularis mucosa，MM），切除的標(biāo)本中含有MM 組織與組織病理學(xué)陰性邊緣顯著相關(guān)。此外，CSP 后立即發(fā)生的黏膜缺損明顯大于HSP，但CSP 后1 d 內(nèi)的黏膜缺損逐漸減小，而HSP 則逐漸增大，一方面表明CSP 對結(jié)直腸腫瘤的側(cè)緣具有足夠的治愈性，甚至可以治療重度不典型增生（high-grade dysplasia，HGD）；另一方面也表明了CSP的安全性。但是，CSP 也存在一些問題，有一項CSP 研究發(fā)現(xiàn)，直徑為2～14 mm 的息肉CSP 切除標(biāo)本中有27.8%不包含MM 組織[8]，這意味著較大的息肉在垂直邊緣切除不完全；其他值得關(guān)注的方面可能是切除過程中圈套器嵌頓、出血導(dǎo)致創(chuàng)面模糊以及息肉外側(cè)邊緣的不確定性評估等。

2 CSP 的切除器材

圈套器類型可影響息肉完全切除率和延遲出血率。Horiuchi 等[9]比較了專用冷圈套器（如Exacto 冷圈套器）和傳統(tǒng)圈套器的切除效果，發(fā)現(xiàn)專用冷圈套器的完全切除率明顯高于傳統(tǒng)圈套器（91%比79%），特別是對于直徑8～10 mm 的扁平或帶蒂息肉，專用冷圈套器的完全切除率更高（專用冷圈套器的類型詳見表1）。另一項研究報道，細(xì)線（直徑0.30 mm）圈套器的切除完整性明顯高于粗線（直徑0.47 mm）圈套器（90.2%比73.3%，P＜0.05）[10]。而對于使用抗凝劑的患者，專用冷圈套器損傷的黏膜下動脈明顯少于傳統(tǒng)圈套器，延遲出血率較傳統(tǒng)圈套器更低[11]。因此，使用專用冷圈套器或細(xì)線圈套器應(yīng)用于CSP 更適合。

表1 日本專用冷圈套器類型

3 CSP 的適用范圍

3.1 結(jié)直腸無蒂小息肉（直徑＜10 mm） 在結(jié)腸鏡檢查過程中直徑＜10 mm 的息肉約占全部息肉的90%以上且大多數(shù)息肉惡性程度較低。最新的歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）臨床指南指出，對微小息肉（直徑≤5 mm）建議行CSP（高等質(zhì)量證據(jù)，強烈推薦），不建議行CBP 切除，因為不完全切除的發(fā)生率很高；對于直徑1～3 mm 大小的息肉，在技術(shù)上很難或不可能進行CSP 切除時，可以行CBP（中等質(zhì)量的證據(jù)，強烈推薦）；而對于直徑≤3 mm息肉，CSP 與CBP 的完全切除率幾乎相同[12]。Park 等[13]報道了在直徑≤3 mm 的息肉中，CBP 組的完全切除率為95.8%，CSP 組為92.6%，CBP 組的息肉組織回收率高于CSP 組；但是在直徑＞3 mm 的息肉中，CBP 和CSP的完全切除率分別為86.8%和93.4%。Uraoka 等[14]用巨型冷活檢鉗分別對直徑為1、2、3、4、5 mm 的息肉進行鉗除，完全切除率分別為100%、100%、96%、88%和70%。因此，CBP 通常用于CSP 切除困難的微小息肉，尤其是直徑≤3 mm 的息肉，而對于直徑＞3 mm 的息肉，應(yīng)優(yōu)先考慮CSP。盡管目前缺乏HSP 和CSP 治療安全性的對比研究，但仍建議對直徑6～9 mm 大小的無蒂息肉行CSP 治療（中等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）[12]。

有研究顯示，70%～80%的間期癌歸因于結(jié)腸鏡檢查過程中遺漏的病變，而其中10%～27%則是由于息肉的不完全切除造成的，組織病理學(xué)陽性切緣是息肉復(fù)發(fā)的危險因素，因此，息肉完全切除率是息肉切除技術(shù)的主要觀察指標(biāo)[15]。Pohl 等[15]探究了臨床實踐過程中HSP的不完全切除率（incomplete resection rate，IRR），顯示其受息肉大小和病理類型的影響，直徑5～7 mm 和直徑8～9 mm 息肉的IRR 分別是5.8%和9.4%；無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile-serrated adenoma/polyps，SSA/P）的IRR顯著高于普通腺瘤性息肉（31.0%比7.2%），好在大多數(shù)直徑＜10 mm 的SSA/P 不包含HGD 或黏膜內(nèi)癌（intramucosal cancer，Tis）。另一方面，Matsuura 等[16]使用附加的EMR 技術(shù)評估CSP 后殘留的腺瘤組織，顯示直徑＜10 mm 息肉的IRR 為3.9%。一項比較HSP 和CSP的研究表明，直徑4～9 mm 息肉使用CSP 和HSP 的完全切除率分別是98.2%和97.4%，兩組的息肉回收率相似，分別是98%和99%，且切除的息肉大多為低度不典型增生的腺瘤[6]。Shinozaki 等[2]的薈萃分析結(jié)果也顯示在息肉完全切除率和息肉回收率方面，CSP 和HSP 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然大量的文獻(xiàn)報道表明CSP 是切除直徑＜10 mm 息肉的一種安全而有效的技術(shù)[2，6，16]，但也有研究指出，EMR 在實現(xiàn)結(jié)腸息肉的完整切除方面明顯優(yōu)于CSP，且與EMR 組相比，CSP 組腺瘤性息肉的整體IRR 更高（8.5%比1.5%）[17]。電凝電切方式對EMR 后缺損邊緣或底部殘留病灶的熱損傷可能有助于提高完全切除率。

3.2 結(jié)直腸無蒂息肉（直徑≥10 mm） 最近，在沒有黏膜下注射的分片冷圈套息肉切除術(shù)（piecemeal cold snare polypectomy，PCSP）或在黏膜下注射液體抬舉病灶后進行分片冷圈套切除的分片冷EMR（piecemeal cold snare endoscopic mucosal resection，PCS-EMR）已被用于直徑10～19 mm 無蒂結(jié)直腸息肉的切除。CSP 因具有不造成切除部位熱損傷的特點所以通常無需黏膜下注射，但黏膜下注射可增強內(nèi)鏡下對息肉邊緣的識別，更有利于大型無蒂扁平息肉的切除。Piraka 等[18]的一項回顧性研究對94 枚平均直徑為22.3 mm 的息肉進行PCSEMR 和輔助使用冷活檢鉗鉗除后，僅1 例患者出現(xiàn)需要內(nèi)鏡干預(yù)的術(shù)中出血，沒有其他不良事件，并對72 枚息肉進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)殘留息肉占9.7%。Augusto 等[19]的前瞻性研究報道了PCSP 對43 枚直徑為10～20 mmⅡa 和Ⅱb 型結(jié)直腸息肉的切除情況，均未出現(xiàn)術(shù)中出血及術(shù)后延遲出血。因此，需要進行前瞻性或隨機試驗來確定對于直徑10～19 mm 息肉，黏膜下注射是否真正具有益處。在最近發(fā)表的一項直徑＞10 mm 無蒂結(jié)直腸息肉冷圈套切除的系統(tǒng)評價和薈萃分析中顯示，所有息肉的總復(fù)發(fā)率為4.1%，其中腺瘤的復(fù)發(fā)率為11.1%，而SSA/P 的復(fù)發(fā)率僅為1.0%，術(shù)中及延遲性出血的發(fā)生率分別為0.7%和0.5%，腹痛的發(fā)生率為0.6%，尚無穿孔發(fā)生[20]。以上研究均表明PCSP 或PCS-EMR 在切除結(jié)直腸大息肉方面可能會發(fā)揮一定的作用；但在直徑≥10 mm 的息肉中，HGD 或Tis 的發(fā)生率明顯升高[21]。在對74 枚直徑≥10 mm 息肉和480 枚直徑＜10 mm 息肉進行CSP 的比較中發(fā)現(xiàn)整體切除率為93.2%和100%，重度不典型增生率為8.1%和0.8%，組織病理學(xué)完全切除率為54.0%和72.7%，息肉復(fù)發(fā)率為5.4%和1.4%，因此不建議將CSP 用于直徑≥10 mm 的息肉病變[21]。

目前國內(nèi)外對于直徑10～19 mm 結(jié)直腸無蒂息肉的冷圈套切除術(shù)的臨床應(yīng)用時有報道，但尚缺乏CSP 與HSP 在該息肉大小范圍內(nèi)的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。Gessl 等[22]的RCT 發(fā)現(xiàn)CSP 和HSP 的完全切除率分別為81.8%和80.9%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在CSP 組中無并發(fā)癥出現(xiàn)，HSP 組中有2例患者出血，1 例穿孔，1 例出現(xiàn)心肺并發(fā)癥，雖然該研究建議對直徑10～19 mm 的息肉使用冷圈套息肉切除術(shù)，但仍需要更多的RCT 研究來比較兩者之間的切除效果。

3.3 其他類型 SSA/P 通常是非增生的扁平息肉，與周圍正常黏膜不易區(qū)別，CSP 不適合用于切除直徑＜10 mm的SSA/P。SSA/P 與BRAF 突變和CpG 島甲基化子表型相關(guān)，并且被認(rèn)為是具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)腸癌的癌前病變。SSA/P 的結(jié)腸癌發(fā)生率為1.5%～20%[23]，因此應(yīng)積極切除SSA/P。Gessl 等[22]發(fā)現(xiàn)SSA/P 的CSP 完全切除率低于HSP（77.2%比88.7%，P＜0.05），非鋸齒狀腺瘤（管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤）的完全切除率在CSP 和HSP 之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此建議采用HSP 切除SSA/P；而對于直徑10～19 mm 的SSA/P，PCSP 或PCS-EMR 因具有廣泛切除息肉邊緣的能力，亦可作為選擇手段。Tutticci 等[24]的前瞻性研究中對163枚平均直徑為17.5 mm 的SSA/P 進行PCS-EMR，2 例患者出現(xiàn)了少量的術(shù)后出血，但無需復(fù)查或入院，1 例患者出現(xiàn)了不明原因的腹痛，并在對134 枚息肉（82.2%）的154 d 隨訪中發(fā)現(xiàn)了1 例殘留息肉組織。在Tate 等[25]對41 枚平均直徑為15 mm 的SSA/P 進行PCSP 的前瞻性研究中，所有患者均沒有發(fā)生明顯的不良事件和復(fù)發(fā)等情況，這表明PCSP 或PCS-EMR 是切除大型SSA/P的一種安全而有效的方法。但也有研究指出，HSP 切除直徑11～20 mm SSA/P 的切除率高于CSP（78.3%比66.7%）[22]，未來應(yīng)進一步研究SSA/P 的最佳切除方式。除此之外，有研究表明CSP 的黏膜切除深度較HSP 淺，CSP 組中僅24%的息肉包含SM 組織，而HSP 組中包含SM 組織的息肉高達(dá)80%，盡管SM 浸潤性癌在直徑＜10 mm 結(jié)直腸息肉中占0.1%[7]，但CSP 并不適合用于SM 浸潤性癌的治療。

4 CSP 的安全性

手術(shù)并發(fā)癥是判斷手術(shù)安全性的重要指標(biāo)。結(jié)直腸息肉切除術(shù)的并發(fā)癥包括術(shù)中出血、術(shù)后延遲出血、穿孔及息肉切除術(shù)后綜合征等。與HSP 相比，CSP 具有更好的安全性。在一項前瞻性多中心研究中，CSP 切除的1 015 枚直徑＜10 mm 息肉的術(shù)后即刻出血率為1.8%，內(nèi)鏡下夾閉或注射腎上腺素均可成功止血[26]。隨著我國心腦血管疾病的發(fā)病率日益增加，服用抗凝藥物的患者也與日俱增。熱息肉切除技術(shù)要求?？鼓幬?～7 d 后方可進行，但停藥期間發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險較高，而CSP 對于接受抗凝治療的結(jié)腸息肉患者是一種出血風(fēng)險較低的手術(shù)。研究顯示，在HSP 與CSP 對70 枚結(jié)直腸息肉直徑＜10 mm 的抗凝患者的RCT 中發(fā)現(xiàn)，HSP 的術(shù)中即刻出血率更高（23%比5.7%），且發(fā)生了需要內(nèi)鏡止血的術(shù)后延遲出血（14%比0%）[4]。Won 等[27]報道，對于服用雙聯(lián)抗血小板的患者，CSP 切除直徑≤10 mm 息肉的術(shù)后延遲出血率為2.4%。這些數(shù)據(jù)均表明，服用抗凝藥物的患者可以安全地使用CSP，且無需停止藥物治療。一項對80 例息肉直徑≤8 mm 的患者進行的RCT 發(fā)現(xiàn)，CSP 和HSP 均未導(dǎo)致需要內(nèi)鏡干預(yù)的出血，但是HSP 組術(shù)后的腹部癥狀更常見（20.0%比2.5%）[28]。盡管CSP 可能導(dǎo)致更高的術(shù)中即刻出血發(fā)生率，但血流供應(yīng)大多起源于黏膜層的毛細(xì)血管，在數(shù)秒內(nèi)能自凝，在回顧了8 項研究的薈萃分析中均未報道出現(xiàn)穿孔事件[2]。CSP 的安全性優(yōu)于HSP 的原因是因為其操作過程中無需電凝，對包含更多大血管的深層SM 的損害較小，從而降低了臨床上發(fā)生出血、穿孔或息肉切除術(shù)后綜合征的風(fēng)險。

5 總結(jié)和展望

對于直徑＜10 mm 尤其是直徑4～9 mm 的結(jié)直腸息肉而言，CSP 可作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)之一，具有與HSP 相近的完全切除率、較低的延遲出血率、穿孔率以及更短的手術(shù)時間，特別對于服用抗凝藥物的患者，CSP 的出血風(fēng)險較低。但是，CSP 不適合用于切除SSA/P 和SM 浸潤性癌，未來應(yīng)進一步研究SSA/P 的最佳切除方式。而對于直徑10～19 mm 無蒂結(jié)直腸息肉，冷息肉切除技術(shù)的有效性和安全性尚需要更多高質(zhì)量的臨床研究提供證據(jù)。