α-羥基丁酸脫氫酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C 對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值及與患者臨床特征的關(guān)系

余芳，趙晶晶，李佳

遼寧電力中心醫(yī)院婦科，沈陽 110006

卵巢癌是病死率最高的婦科腫瘤，發(fā)病率逐年升高，早期卵巢癌患者無特異性的臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，只能采用藥物治療來延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但目前仍缺乏早期診斷卵巢癌的特異性標(biāo)志物。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一種糖酵解酶，參與多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程，α-羥基丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）是 LDH 的同工酶，與LDH水平密切相關(guān)，但目前臨床關(guān)于血清α-HBDH水平對(duì)卵巢癌良惡性的鑒別診斷價(jià)值方面的研究較少。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）是一種淋巴管內(nèi)皮生長(zhǎng)刺激因子，能刺激淋巴管生成，還可通過促進(jìn)腫瘤內(nèi)部新生血管生成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。目前，越來越多的學(xué)者開始探討VEGFC在腫瘤細(xì)胞中的作用，本研究旨在探討α-HBDH、VEGFC聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值，及其與患者臨床特征的關(guān)系，為α-HBDH、VEGFC在卵巢癌輔助診斷和治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年10月遼寧電力中心醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）/國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）婦科惡性腫瘤分期及臨床實(shí)踐指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌；均接受血清α-HBDH、VEGFC水平檢測(cè)；既往無放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮、腹腔及其他部位的惡性腫瘤；合并免疫系統(tǒng)疾??；存在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；既往3個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死病史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入97例卵巢癌患者作為卵巢癌組，年齡36～68歲，平均（48.3±7.2）歲；FIGO分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期42例，Ⅲ期30例，Ⅳ期5例；分化程度：高分化20例，中分化36例，低分化41例；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移65例。同期選取100例卵巢良性病變患者，作為良性組，年齡33～65歲，平均（46.8±8.0）歲；病理類型：漿液性囊腺瘤37例，黏液性囊腺瘤26例，卵巢巧克力囊腫14例，卵巢成熟畸胎瘤9例，其他14例。兩組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.050），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

入院第2天，抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，2000 r/min離心15 min，取血清低溫保存待檢。采用i2000全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者的α-HBDH水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清VEGFC水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清α-HBDH、VEGFC水平的比較

卵巢癌組患者的血清α-HBDH、VEGFC水平均明顯高于良性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清α-HBDH、VEGFC水平的比較（±s）

2.2 不同臨床特征卵巢癌患者血清α-HBDH、VEGFC 水平的比較

FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卵巢癌患者血清α-HBDH水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=5.877、4.367、8.220，

P

＜0.01）。FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卵巢癌患者血清VEGFC水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=5.043、2.826，

P

＜0.01），但不同分化程度卵巢癌患者血清VEGFC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征卵巢癌患者血清α-HBDH、VEGFC水平（n=97）

2.3 血清α-HBDH、VEGFC 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價(jià)值

血清α-HBDH、VEGFC診斷卵巢良惡性腫瘤的臨界值分別為131.40 U/L、2.09 pg/ml。血清α-HB-DH+VEGFC診斷卵巢良惡性腫瘤的AUC為0.918，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為94.68%、85.57%，均高于α-HBDH、VEGFC單獨(dú)檢測(cè)；漏診率、誤診率分別為5.14%、14.43%，均低于α-HBDH、VEGFC單獨(dú)檢測(cè)。（表 3、圖 1）

表3 血清α-HBDH、VEGFC單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價(jià)值

圖1 血清α-HBDH、VEGFC 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢良惡性腫瘤的ROC曲線

3 討論

卵巢癌易發(fā)生擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，脈管系統(tǒng)的作用不容忽視，這也是近年來一直研究的熱點(diǎn)問題。作為淋巴管生成因子，VEGFC可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）共同調(diào)節(jié)胚胎組織中淋巴管的生成。α-HBDH是LDH在其他底物上發(fā)揮作用的重要酶，研究顯示，α-HBDH在部分心肌疾病患者血清中的含量明顯升高。α-HBDH不單獨(dú)存在，其水平可反映LDH的活性。

本研究回顧分析卵巢癌及卵巢良性病變患者血清α-HBDH、VEGFC水平，結(jié)果顯示，卵巢癌組患者血清α-HBDH水平高于良性組，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卵巢癌患者血清α-HBDH水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。表明α-HBDH水平升高可促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，因腫瘤細(xì)胞的新陳代謝速度明顯快于正常細(xì)胞，惡性腫瘤組織的糖酵解程度也明顯大于正常組織，而乳酸是腫瘤細(xì)胞的首選能源，可使體內(nèi)環(huán)境呈酸性，易于腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。LDH是糖酵解的關(guān)鍵酶，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的LDH水平也明顯增加，可被大量釋放進(jìn)入血。癌變后，正常細(xì)胞不受基因控制，細(xì)胞損傷與能量代謝紊亂可導(dǎo)致LDH合成明顯增加。部分學(xué)者認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞總是傾向于利用糖酵解來獲取能量。以α-酮丁酸為底物得到的LDH的活性可以利用α-HBDH進(jìn)行反應(yīng)，α-HBDH表達(dá)上調(diào)隨LDH而變化，本研究也發(fā)現(xiàn)α-HBDH水平升高可促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。

部分學(xué)者認(rèn)為，腫瘤組織中沒有新的淋巴管，腫瘤組織的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞侵襲周圍組織中已有淋巴毛細(xì)血管的結(jié)果。隨著淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體的發(fā)現(xiàn)，越來越多的研究證實(shí)，惡性腫瘤是新一代的淋巴管細(xì)胞毛細(xì)血管，即微淋巴管生成。VEGFC與VEFGR3結(jié)合后可明顯促進(jìn)淋巴管的生成，淋巴系統(tǒng)參與生理過程，如人體環(huán)境的穩(wěn)定性和免疫監(jiān)視。同時(shí)，VEGFC在淋巴水腫、組織修復(fù)、炎癥，尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散中也發(fā)揮著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌、食管癌和宮頸癌等惡性腫瘤患者血清VEGFC水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌組患者的血清VEGFC水平明顯高于良性組患者，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卵巢癌患者血清VEGFC水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。這可能是因?yàn)閂EGFC促進(jìn)了機(jī)體淋巴管的生成，加速了腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程，從而促進(jìn)了腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。VEGFC以自分泌和旁分泌的形式與VEGFR3結(jié)合后，可通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）等途徑改變淋巴結(jié)內(nèi)皮的通透性，增加淋巴管內(nèi)腔，從而影響腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向淋巴管轉(zhuǎn)移。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑復(fù)雜，有必要進(jìn)一步研究相關(guān)信號(hào)途徑的影響因素，得出更可靠的結(jié)論，為開發(fā)抗腫瘤藥物提供可能的治療靶點(diǎn)。

ROC曲線可以評(píng)估特定指標(biāo)的診斷性能并找到最佳診斷標(biāo)記。本研究結(jié)果顯示，血清α-HBDH+VEGFC聯(lián)合檢測(cè)卵巢腫瘤良惡性的效能優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)。表明多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能更高，彌補(bǔ)了單一指標(biāo)檢測(cè)靈敏度和特異度不夠的缺點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)尚未有研究提及α-HBDH+VEGFC聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值，本研究為今后卵巢癌的診斷及治療提供了一定的參考依據(jù)。建議臨床在選擇腫瘤標(biāo)志物時(shí)，應(yīng)全面分析，力求找到合理、優(yōu)化的檢查方法，可結(jié)合多種方法以提高檢測(cè)率。

綜上所述，血清α-HBDH、VEGFC聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢良惡性腫瘤的價(jià)值較高，且可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。