不同化療方案對(duì)初診急性髓系白血病患兒預(yù)后及血小板的影響

李春麗，李詩(shī)斌，李園園，郭瑞

1開(kāi)封市兒童醫(yī)院血液科，河南 開(kāi)封 475000

2開(kāi)封市中心醫(yī)院疼痛科，河南 開(kāi)封 475000

3開(kāi)封市第六人民醫(yī)院肝病科，河南 開(kāi)封 475000

白血病是造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，是兒童 發(fā)病率最高的惡性腫瘤。根據(jù)細(xì)胞分化程度以及病程長(zhǎng)短可將白血病分為急性白血病和慢性白血病，根據(jù)疾病累及的細(xì)胞類(lèi)型可以分為淋巴細(xì)胞白血病與髓系白血病。其中急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）由于髓系造血干細(xì)胞的無(wú)限克隆，導(dǎo)致患兒表現(xiàn)出全身性貧血、局部部位出血以及發(fā)熱等癥狀。AML的病情較為兇險(xiǎn)，若不能得到及時(shí)有效的治療，很有可能威脅生命安全。特別是針對(duì)小兒AML，據(jù)報(bào)道，該人群化療5年的總生存率僅接近65%，在小兒AML中，由于嚴(yán)重感染或大出血原因?qū)е轮委煶跗谒劳龅谋壤秊?%～10%，治療后期死亡的比例約為5%，治療后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)的比例為3%～9%，治療后病情再?gòu)?fù)發(fā)的比例約為1/3。目前，AML大多通過(guò)化療、營(yíng)養(yǎng)支持治療、骨髓移植等手段進(jìn)行治療。其中化療是最常采取的措施，化療能夠在一定程度上緩解患兒的病情，延長(zhǎng)患兒的生存時(shí)間。但是化療同時(shí)也容易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)骨髓抑制、感染、出血等不良反應(yīng)。目前，應(yīng)用于臨床的化療方案有多種，常用于治療小兒AML的方案包括柔紅霉素+阿糖胞苷（DA）方案、柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷（DAE）方案、柔紅霉素+阿糖胞苷+巰鳥(niǎo)嘌呤或足葉乙苷（DAT）方案、三尖杉酯堿+阿糖胞苷+巰鳥(niǎo)嘌呤（HA）方案等。蒽環(huán)類(lèi)藥物與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的DA方案一直廣泛應(yīng)用于臨床，被稱(chēng)為白血病化療的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是DAE方案的用藥劑量較DA方案有所改進(jìn)，且又聯(lián)合應(yīng)用依托泊苷作用于腫瘤細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使損傷的DNA難以修復(fù)。理論上DAE方案較DA方案具有更好的療效、更輕的不良反應(yīng)，但是目前少有將上述兩種化療方案進(jìn)行比較的研究。因此，本研究對(duì)比分析了DA方案和DAE方案對(duì)初診AML患兒預(yù)后及血小板的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2020年1月開(kāi)封市兒童醫(yī)院收治的116例初診AML患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)骨髓穿刺檢查及血常規(guī)檢驗(yàn)確診為AML；②初次診斷為AML；③確診時(shí)年齡＜18歲；④符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）AML診斷分型標(biāo)準(zhǔn)中的低?；純?；⑤初次入院時(shí)無(wú)嚴(yán)重的心、肺疾病，無(wú)嚴(yán)重的肝、腎功能不全，無(wú)嚴(yán)重感染或代謝性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性早幼粒細(xì)胞AML患兒及后期接受骨髓移植者；②合并其他惡性腫瘤。116例患兒中，男59例，女57例；年齡為7個(gè)月～14歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將116例患兒分為A組和B組，每組58例。兩組患兒的性別、年齡、白血病分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患兒及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患兒的基線(xiàn)特征

1.2 化療方案

A組患兒采用DAE方案化療：柔紅霉素（50 mg/m，第2、4、6天）、阿糖胞苷（100 mg/m，每12小時(shí)一次，第1～10天）、依托泊苷[100 mg/（m·d），第1～5天]聯(lián)合誘導(dǎo)緩解治療。所有患兒在誘導(dǎo)緩解治療2個(gè)療程后，采用阿糖胞苷（2 g/m，每12小時(shí)一次，第1～3天）等藥物聯(lián)合進(jìn)行化療。

B組患兒采用DA方案化療：柔紅霉素[40mg/（m·d），第1～3天]、阿糖胞苷[200 mg/（m·d），第1～7天]聯(lián)合誘導(dǎo)化療?；純涸讷@得骨髓緩解后，繼續(xù)按原方案完成2個(gè)療程的治療。所有患兒治療結(jié)束后，采用4～6次的大劑量阿糖胞苷（2 g/m，每12小時(shí)一次）進(jìn)行化療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒首次化療前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血小板恢復(fù)時(shí)間以及首次化療后異常染色體、骨髓完全緩解[骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞（或幼稚細(xì)胞）＜5%]、復(fù)發(fā)情況，分析首次化療后AML患兒預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

化療前，兩組患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；首次化療后，兩組患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于本組化療前，且A組患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 化療前和首次化療后兩組患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較（×109/L，±s）

2.2 血小板計(jì)數(shù)、血小板恢復(fù)時(shí)間的比較

化療前，兩組患兒的血小板計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；首次化療后，兩組患兒的血小板計(jì)數(shù)均低于本組化療前，且B組患兒的血小板計(jì)數(shù)低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。A組患兒的血小板恢復(fù)時(shí)間明顯短于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 兩組患兒血小板計(jì)數(shù)、血小板恢復(fù)時(shí)間的比較（±s）

2.3 異常染色體、骨髓完全緩解、復(fù)發(fā)情況的比較

首次化療后，A組患兒異常染色體發(fā)生率低于B組，骨髓完全緩解率高于B組，復(fù)發(fā)率低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 首次化療后兩組患兒異常染色體、骨髓完全緩解、復(fù)發(fā)情況的比較[n（%）]

2.4 首次化療后AML患兒預(yù)后的影響因素

以首次化療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、染色體異常情況、化療方案作為自變量，以首次化療后骨髓完全緩解情況作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、DA方案均是AML患兒首次化療后骨髓完全緩解的危險(xiǎn)因素（

P

＜0.01），血小板計(jì)數(shù)是首次化療后AML患兒骨髓完全緩解的保護(hù)因素（

P

＜0.01）。（表5）

表5 首次化療后AML患兒預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

AML是臨床上一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤性疾病，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新藥物新療法也隨之出現(xiàn)，治療AML出現(xiàn)了很多新的可供醫(yī)者選擇的方案，但是如何在實(shí)際情況下高效地利用這些新的治療方案使患兒獲益最大化，仍然是醫(yī)者在日常臨床工作中亟需解決的問(wèn)題。對(duì)臨床中治療的AML患兒進(jìn)行預(yù)后分析有助于提高患兒的緩解率，延長(zhǎng)患兒的生存期，提高患兒的生活質(zhì)量。由于小兒AML的5年生存率低，病死率高，因此更需要引起醫(yī)者的重視。大多數(shù)AML患兒在臨床上進(jìn)行化療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制、血小板降低等一系列不良反應(yīng)。為了減少這種不良反應(yīng)，在臨床上對(duì)白血病的預(yù)后因素進(jìn)行關(guān)注尤為重要。以往的一些關(guān)于白血病的研究已明確指出白細(xì)胞計(jì)數(shù)、首次誘導(dǎo)化療是否獲得骨髓完全緩解等因素與白血病的預(yù)后密切相關(guān)，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，新的預(yù)后因素出現(xiàn)了。

柔紅霉素能夠插入DNA的雙螺旋鏈中，抑制DNA、RNA的合成；阿糖胞苷是一種嘧啶類(lèi)抗代謝藥物，通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖；依托泊苷作用于腫瘤細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使損傷的DNA難以修復(fù)。DAE方案和DA方案的不同在于柔紅霉素、阿糖胞苷和依托泊苷用法用量的區(qū)別。在阿糖胞苷方面，DAE方案的使用時(shí)間較DA方案有所延長(zhǎng)，從7天延長(zhǎng)到10天，與此同時(shí)，總劑量也隨之提高。有研究證實(shí)，阿糖胞苷使用7天及柔紅霉素使用3天方案的誘導(dǎo)緩解率高于阿糖胞苷使用5天和柔紅霉素使用2天的方案。另有研究對(duì)阿糖胞苷使用10天及柔紅霉素使用3天方案與阿糖胞苷使用5天及柔紅霉素使用1天方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，連續(xù)10天阿糖胞苷化療的患者較連續(xù)5天阿糖胞苷化療的患者可獲得更高的完全緩解率。本研究中，A組（阿糖胞苷使用10天及柔紅霉素使用3天）患兒的骨髓完全緩解率為51.72%，高于B組（阿糖胞苷使用7天及柔紅霉素使用3天）的患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。DA方案和DAE方案在依托泊苷上的區(qū)別是DAE方案中加入了500 mg/m依托泊苷。研究表明，在柔紅霉素、阿糖胞苷化療的基礎(chǔ)上加用依托泊苷化療（100 mg/m，第1～5天），1～2個(gè)療程后的緩解率達(dá)到85%，4個(gè)療程后緩解率達(dá)到92%。有研究以此方案對(duì)19例AML患兒進(jìn)行治療，誘導(dǎo)2周后完全緩解率達(dá)94.7%，說(shuō)明依托泊苷在AML患兒誘導(dǎo)緩解治療中的重要性，且累積劑量提高到500 mg/m能夠顯著提高誘導(dǎo)緩解率。王婧婧等研究指出，初治時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與AML患兒的預(yù)后密切相關(guān)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)高的患兒腫瘤負(fù)荷大，與此同時(shí)并發(fā)癥也較多，患兒生存率降低。本研究結(jié)果顯示，首次化療后A組患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（13.77±9.85）×10/L，明顯低于B組的（19.56±8.79）×10/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）；A組患兒首次化療后的復(fù)發(fā)率為8.62%，低于B組的22.41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組患兒首次化療后異常染色體發(fā)生率為10.34%，低于B組的24.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果表明DAE化療方案可降低AML患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、復(fù)發(fā)率及異常染色體發(fā)生率。

本研究對(duì)116例AML患兒首次化療后骨髓完全緩解的影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、DA方案均是AML患兒首次化療后骨髓完全緩解的危險(xiǎn)因素（P＜0.01），血小板計(jì)數(shù)是首次化療后AML患兒骨髓完全緩解的保護(hù)因素（P＜0.01）?；煶?dǎo)致患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，這也是AML患兒常見(jiàn)的死亡原因之一。血小板生成素（thromobopoietin，TPO）是造血生長(zhǎng)因子之一，當(dāng)血小板水平過(guò)低時(shí)，其與血液中的TPO結(jié)合將減少，使得游離TPO數(shù)量增加，游離TPO將會(huì)與造血干細(xì)胞表面的c-Mpl原癌基因受體結(jié)合，促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖，從而使AML患兒的病情加重、預(yù)后更差，因此首次化療后的血小板計(jì)數(shù)對(duì)患兒預(yù)后具有一定的影響。

綜上所述，DAE方案和DA方案均能夠改善AML患兒的預(yù)后情況，降低血小板水平，但DAE方案的療效更佳，安全性更高。