卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的近遠(yuǎn)期療效及對血清癌胚抗原、糖類抗原19-9表達(dá)水平的影響

馮祿，張艷輝，郭凱紅

撫順市中心醫(yī)院1普外科，2神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113000

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，結(jié)直腸癌 （colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率為10.20%，病死率為9.20%，分別居全部惡性腫瘤的第3位和第2位。另有數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)CRC患者確診時已發(fā)展至晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，5年生存率僅約10%?；熓峭砥贑RC的主要治療手段，卡培他濱為氟尿嘧啶（fluorouracil，F(xiàn)U）類的新一代口服靶向治療藥物，具有口服方便、不良反應(yīng)少、患者耐受性好的特點，是CRC患者的首選治療方法，但單藥化療存在較大的局限性。奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，多用于輔助治療晚期CRC。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦將卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為晚期CRC的一線治療方案。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等血清腫瘤標(biāo)志物與晚期CRC的腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移相關(guān)，監(jiān)測其表達(dá)水平有助于評估治療效果及預(yù)測預(yù)后。本研究探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC的近遠(yuǎn)期療效及對血清CEA、CA19-9表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年7月至2017年8月?lián)犴樖兄行尼t(yī)院收治的68例晚期CRC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）》中有關(guān)CRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)MRI及病理學(xué)檢查確診為CRC；②依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅳ期，均無法手術(shù)切除，僅行姑息手術(shù)；③預(yù)期生存時間＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；②凝血功能異常；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全；④存在化療禁忌證；⑤既往有精神疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將68例患者分為觀察組和對照組，每組34例。觀察組中，男25例，女9例；年齡35～76歲，平均（57.41±5.19）歲；腫瘤類型：結(jié)腸癌16例，直腸癌18例；轉(zhuǎn)移部位：肝23例，肺11例；分化程度：高分化10例，中分化13例，低分化11例。對照組中，男 24例，女 10例；年齡 34～76歲，平均（57.48±5.21）歲；腫瘤類型：結(jié)腸癌15例，直腸癌19例；轉(zhuǎn)移部位：肝22例，肺12例；分化程度：高分化9例，中分化14例，低分化11例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、轉(zhuǎn)移部位、分化程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予卡培他濱治療，1000 mg/m卡培他濱，口服，每天2次，連服14天后停用7天為1個周期。觀察組患者給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，其中，卡培他濱用法用量與對照組相同，奧沙利鉑130 mg/m+5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，持續(xù)滴注2～3 h，第1天，停藥20天。兩組患者均以21天為1個治療周期，均連續(xù)治療3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 治療4周后，依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版評價患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：靶病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價患者的不良反應(yīng)，分為0～4級，級別越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.3.3 血清CEA、CA19-9水平 治療前和治療后，分別抽取患者的空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測CEA、CA19-9水平。

1.3.4 生存情況 化療結(jié)束后，每2周電話隨訪1次，定期行MRI復(fù)查，隨訪3年，統(tǒng)計患者的3年總生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件對-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR和DCR分別為58.82%（20/34）和82.35%（28/34），分別高于對照組的32.35%（11/34）和58.82%（20/34），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=4.802、4.533，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療期間，兩組患者腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、手足綜合征、口腔黏膜炎、周圍神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 血清CEA、CA19-9水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清CEA、CA19-9水平的比較（±s）

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的3年總生存率為26.47%，高于對照組患者的5.88%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=5.236，

P

＜0.05）。觀察組患者的平均生存時間為（23.58±2.19）個月，明顯長于對照組患者的（16.58±2.18）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

t

=13.209，

P

＜0.01）。（圖1）

圖1 觀察組（n=34）和對照組（n=34）患者的生存曲線

3 討論

CRC是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)生主要與遺傳易感性、生活習(xí)慣等有關(guān)。由于早期CRC的臨床特征不典型，大部分患者以腹痛、消化不良就診，此時多已處于中晚期，預(yù)后較差。目前，晚期CRC的治療主要以化療為主?？ㄅ嗨麨I為5-FU前體，可在胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-FU，而5-FU的細(xì)胞毒性較強(qiáng)，能夠殺滅腫瘤細(xì)胞。此外，由于胸苷磷酸化酶在正常組織中含量較少，多存在于腫瘤組織內(nèi)，因此卡培他濱對惡性腫瘤具有較高的靶向治療效應(yīng)，但單藥化療存在較大的局限性。

奧沙利鉑為第三代抗腫瘤藥物，主要通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物，形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，造成DNA損傷，并破壞DNA復(fù)制過程，以此發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR和DCR分別為58.82%和82.35%，分別高于對照組的32.35%和58.82%，與呂厚寬等的研究結(jié)果基本一致。分析其原因：卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同增效作用顯著，且奧沙利鉑對結(jié)直腸癌細(xì)胞亦有明顯的抑制作用，因此近期療效更佳。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、手足綜合征、口腔黏膜炎、周圍神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。提示奧沙利鉑的應(yīng)用并未增加不良反應(yīng)，安全性較高。

血清腫瘤標(biāo)志物與晚期CRC的腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移相關(guān)，監(jiān)測其水平有助于早期發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查無法檢查到的隱性或亞臨床期轉(zhuǎn)移灶。CEA是一種酸性糖蛋白，CA19-9是一種黏蛋白糖脂。李勇等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥5 cm的CRC患者的血清CEA水平較高。Campos-da-Paz等研究表明，CEA可通過多種方式增強(qiáng)CRC的轉(zhuǎn)移潛力，CEA除了被認(rèn)為是促血管生成因子外，還可以保護(hù)轉(zhuǎn)移細(xì)胞免于死亡，促進(jìn)黏附分子的表達(dá)和惡性細(xì)胞存活。曾艷等研究證實，相較于CRC無肝轉(zhuǎn)移組，CEA、CA19-9在CRC肝轉(zhuǎn)移組患者的血清中呈高表達(dá)狀態(tài)，且表達(dá)水平越高，肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險越大。楊含騰等研究表明，CEA高表達(dá)的CRC患者預(yù)后較差，中位總生存期較短。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。葉新英等研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑可降低CRC患者中CEA、CA19-9等血清腫瘤標(biāo)志物水平，與本研究結(jié)果一致。分析其原因：卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的協(xié)同抗腫瘤作用更顯著，可使腫瘤負(fù)荷減少更明顯，因此治療后上述腫瘤標(biāo)志物下降更明顯。本研究對所有患者隨訪3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的3年總生存率高于對照組，平均生存時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案可延長晚期CRC患者的生存時間，改善患者預(yù)后。

綜上所述，與單藥卡培他濱治療相比，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC可進(jìn)一步提高近遠(yuǎn)期療效，降低血清CEA、CA19-9水平，減少腫瘤負(fù)荷，延長總生存期，值得臨床上推廣應(yīng)用。