培美曲塞、順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺釋?duì)表皮生長(zhǎng)因子受體突變晚期肺癌的治療效果

郭娜，鄭大煒，路堯，黨強(qiáng)

南陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 473000

肺癌是全球惡性腫瘤死亡的主要原因，發(fā)病率與病死率均較高，且呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)人們的生命健康與安全造成嚴(yán)重威脅。臨床根據(jù)病理組織類型將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌，其中，以非小細(xì)胞肺癌最常見。大部分非小細(xì)胞癌患者確診時(shí)已發(fā)展為中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)的最佳時(shí)間，因此，對(duì)于此類患者而言，化療是其主要治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，耐受性較好的化療藥物，如培美曲塞增加了非小細(xì)胞肺癌患者的治療選擇。國(guó)內(nèi)外均有研究證實(shí)培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療是肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于部分患者，特別是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的晚期肺癌患者，經(jīng)培美曲塞聯(lián)合鉑類方案治療后，并未達(dá)到理想效果。鹽酸?？颂婺釋儆贓GFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），是治療非小細(xì)胞肺癌的小分子靶向藥物，與傳統(tǒng)化療藥物相比，具有高效、低毒的特點(diǎn)。鑒于此，本研究通過分析培美曲塞、順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺釋?duì)

EGFR

突變晚期肺癌患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)其療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年1月于南陽(yáng)市中心醫(yī)院接受治療的晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為ⅢA～Ⅳ期肺腺癌；②入院前未接受過其他抗腫瘤治療；③存在

EGFR

基因突變陽(yáng)性；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有全身免疫系統(tǒng)疾?。虎诤喜?yán)重的肝、腎、心臟疾??；③5年內(nèi)有其他惡性腫瘤史。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入60例晚期肺癌患者，按照治療方案的不同將其分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組中，男18例，女12例；年齡42～72歲，平均（62.47±7.82）歲；臨床分期：Ⅲ期3例，Ⅳ期27例；有胸腔積液14例；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例。對(duì)照組中，男15例，女15例；年齡40～75歲，平均（64.71±8.14）歲；臨床分期：Ⅲ期4例，Ⅳ期26例；有胸腔積液16例；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移15例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者于化療前均給予保護(hù)胃黏膜、止吐等常規(guī)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予培美曲塞+順鉑治療，第1天，培美曲塞500 mg/m靜脈滴注；第1～3天，順鉑75 mg/m靜脈滴注，21天為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委煟诜?，一天3次，每次125 mg，21天為1個(gè)周期。兩組患者均連續(xù)治療2～6個(gè)周期，出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或藥物不耐受者則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效：采用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者治療后的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，且至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%，且至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積縮小＜50%或增大≤25%，且至少持續(xù)4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清檢測(cè)：于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml，經(jīng)離心處理后置于-20℃環(huán)境中保存待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者治療前后的血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、食欲下降及貧血等。④對(duì)兩組患者進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，觀察其生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為60.00%（18/30），高于對(duì)照組患者的33.33%（10/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.285，

P

＜0.05）。觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

Z

=2.121，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 血清指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=5.981、8.343、5.464，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)的比較（±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，兩組患者均出現(xiàn)了皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、食欲下降和貧血等不良反應(yīng)。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

隨訪18個(gè)月，觀察組仍生存15例，對(duì)照組仍生存7例。截至隨訪結(jié)束，觀察組患者的總生存率為51.89%，高于對(duì)照組患者的25.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=2.475，

P

＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=30）和對(duì)照組（n=30）晚期肺癌患者的生存曲線

3 討論

肺癌發(fā)病初期無(wú)明顯特征，絕大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。目前，化療是中晚期肺癌的主要治療手段，能夠有效控制病情，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。培美曲賽聯(lián)合鉑類藥物化療是臨床化療的首選方案。培美曲賽聯(lián)合鉑類藥物化療在

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突變的晚期肺癌中的應(yīng)用較為廣泛，且取得了較好的近期療效。培美曲賽是一種多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，通過抑制葉酸的代謝而抑制細(xì)胞的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。研究顯示，培美曲賽聯(lián)合順鉑治療能夠明顯提高

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突變晚期肺癌患者的生存質(zhì)量，但引起的不良反應(yīng)亦較大，給患者帶來(lái)了一定痛苦，從而無(wú)法達(dá)到理想的臨床效果。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)培美曲賽聯(lián)合順鉑治療后，對(duì)照組患者的臨床總有效率僅為33.33%，且多數(shù)患者發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)。近年來(lái)，隨著對(duì)肺癌研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI藥物對(duì)

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突變的晚期肺癌具有更高的敏感性。鹽酸埃克替尼是臨床應(yīng)用較廣的一種EGFR-TKI，通過抑制酪氨酸激酶的磷酸化，使下游信號(hào)通路被阻斷，從而激活信號(hào)通路，最終發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、血管生成等作用。有研究認(rèn)為，鹽酸埃克替尼聯(lián)合其他化療藥物對(duì)腫瘤的緩解更有利，從而能夠改善

EGFR

突變的晚期肺癌患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，接受培美曲塞加順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委煹幕颊叩目傆行蕿?0%，高于單純使用培美曲賽加順鉑治療的患者，提示培美曲賽加順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委?p>EGFR

突變晚期肺癌更利于控制疾病進(jìn)展。Booth等發(fā)現(xiàn)，胸苷酸合酶的表達(dá)是鹽酸?？颂婺岷团嗝狼惞餐饔玫幕A(chǔ)，鹽酸?？颂婺崮軌蛞种苹颊呒?xì)胞中胸苷酸合酶的表達(dá)，而低水平的胸苷酸合酶可能與培美曲賽治療有關(guān)。另有研究顯示，鹽酸?？颂婺崤c培美曲賽聯(lián)合具有不同的作用機(jī)制，二者聯(lián)合具有一定的協(xié)同作用，同時(shí)可控制不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究通過分析患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，接受培美曲賽加順鉑聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于接受培美曲賽加順鉑治療的患者，說明培美曲賽加順鉑與鹽酸?？颂婺崧?lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，減輕藥物對(duì)機(jī)體的傷害，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

Li等研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡能夠維持機(jī)體平衡，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移等作用。CYFRA21-1、CEA、NSE均是抗細(xì)胞凋亡因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平均有所下降，且接受培美曲賽加順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委熁颊哐錍YFRA21-1、CEA、NSE水平的下降幅度更明顯，提示埃克替尼可有效降低血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到控制病情的目的。

此外，EGFR-TKI能夠改善

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突變晚期肺癌患者的生存情況。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)培美曲賽加順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委熀螅颊叩纳媲闆r得到改善，提示鹽酸?？颂婺峥商岣?p>EGFR

突變晚期肺癌患者的生存率。綜上所述，培美曲塞加順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嵩?p>EGFR

突變晚期肺癌的治療中具有較好的效果，可提高臨床療效，減輕不良反應(yīng)，改善患者生存情況，是一種安全有效的治療方案。