氟西汀和帕羅西汀在抑郁癥急性期治療中的療效比較

于佳，陳建軍

（1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014；2.重慶醫(yī)科大學生命科學研究院，重慶 400016）

抑郁癥是一種令人精神衰弱和危及生命的疾病，導致巨大的個人和社會成本，使自殺率上升和生產力下降[1-2]。目前，抑郁癥的發(fā)病機制尚不清楚，且無明確的客觀診斷方法。以往研究發(fā)現，抑郁癥的發(fā)病與腸道微生物的紊亂有顯著關系[3-4]，尿液代謝組學有望成為診斷抑郁癥的客觀方法[5-6]。據統(tǒng)計，2020年抑郁癥已成為全球第二大疾病負擔[7]。因此，適當的急性期治療對抑郁癥患者至關重要。而不適當的急性期治療（如治療期不充分，患者由于不良反應導致不合規(guī)，給藥不足）可能導致假性耐藥[8]，許多接受治療產生耐藥性的患者實際上是假性耐藥[9]?，F今，急性期抑郁癥的治療方式包括藥物治療、心理治療和重復經顱磁刺激。本課題組前期研究發(fā)現，右側重復經顱磁刺激比左側更有應用前景[10]。盡管約30%的抑郁癥患者最終會發(fā)展為難治性抑郁，但藥物治療仍是最常見的急性期治療方式[11]。氟西汀和帕羅西汀作為一線選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），是臨床上比較常用的兩種治療抑郁癥的急性期藥物[12]。既往多中心試驗中已經明確報道其在治療抑郁癥方面的療效[13-14]。然而，這兩種藥物在不同急性期治療期間的相對療效尚不清楚。一項為期6周的研究表明，氟西汀比帕羅西汀更有效[15]。然而，另一項為期6周的研究發(fā)現兩種藥物具有相似的療效[16]。同時，一項為期12 周的研究表明氟西汀比帕羅西汀具有明顯的優(yōu)勢[17]。然而，另一項為期12 周的研究表明氟西汀和帕羅西汀具有相對的療效[18]。因此，有必要進一步研究比較這兩種藥物在不同急性期治療期間的療效。本研究通過薈萃分析，評估氟西汀和帕羅西汀在不同急性期治療期間的療效，旨在幫助臨床醫(yī)生根據抑郁癥患者的個體特征制定最佳治療方案，并降低假性耐藥率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選 在初始檢索中發(fā)現的文獻中，僅選擇符合以下標準的文獻進行后續(xù)分析。納入標準：比較帕羅西汀和氟西汀在急性期治療抑郁癥療效隨機對照試驗；納入對象為18歲以上患有抑郁癥的患者；患者簽署知情同意書；文獻質量評估分數＞2分；通過漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression rating scale，HDRS），蒙哥馬利抑郁量表（montgomery-asberg depression rating scale，MADRS）或臨床療效總評量表（clinical global impression，CGI）評估抑郁情緒。排除標準：病例報道，Meta分析和重復發(fā)表的文獻；納入對象包括產后抑郁癥的女性；未提供診斷抑郁癥方法的文獻。目標數據庫包括CNKI、CBM-disc、Web of Science、Embase 以及PubMed。檢索期從2000年1月至2020年4月，檢索詞包括“抑郁癥”“帕羅西汀”和“氟西汀”；檢索策略：“帕羅西汀or 氟西汀”and“抑郁癥”；英文檢索詞：depression，paroxetine 和fluoxetine；檢索策略：“paroxetine or fluoxetine[Title/Abstract]”和“depression[Title/Abstract]”。為了避免遺漏文獻，對納入文獻的參考文獻進行篩查。

1.2 結局指標 選擇響應率作為主要結果。在治療結束時，如果患者的抑郁量表評分相對于其基線評分降低≥50%，或者其CGI 改善顯著，則認定該患者為響應者。如果文獻中同時采用多個抑郁量表進行評分，則優(yōu)先選擇HDRS 評分。選擇失訪率作為次要結果，比較兩種治療方式在急性期治療期間的可接受性。急性治療期根據既往文獻，定義為6～24周[19]。

1.3 數據提取 兩位評價員通過上述納入及排除標準獨立的篩選檢索得到的文獻，并評估符合條件的文獻質量及獨立的提取數據。在此過程中產生的任何不一致均通過協(xié)商解決，如果需要，還將參考第3 位評價員的意見。提取的數據包括第一作者、出版年份、試驗設計方法、參與者特征、治療期時間和結局指標（響應率和失訪率）。對于無法直接提取數據的文獻，通過向通訊作者發(fā)送電子郵件獲得，或通過引用該文獻的其他研究或會議論文獲取數據。

1.4 質量評估 根據Jadad綜合評分規(guī)則評估納入的隨機對照試驗的質量[20]。詳細規(guī)則如下：①隨機序列生成（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；②分配隱藏（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；③結果評估盲法（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；④完整的結果數據（“是”=1，“否”=0）。本研究僅納入文獻質量評估分數＞2分的文獻，前期研究采用Jadad 綜合評分規(guī)則評價文獻質量[21]。

1.5 數據分析 選擇二分類數據[22]，即采用響應率而不是癥狀評分作為療效評價指標。如果文獻只提供抑郁量表評分，則通過統(tǒng)計方法估計響應率[23]。使用RevMan 5.3 和STATA 8.0 進行統(tǒng)計分析，采用優(yōu)勢率（OR）和其95%置信區(qū)間（CI）作為效應參數。采用χ2檢驗和I2值評估異質性[24]。如果P＞0.1 且I2＜50%，則認為各研究間沒有異質性，采用Mantel-Haenszel 固定效應模型進行Meta分析；否則，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Egger's 檢驗評估是否存在發(fā)表偏倚，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 檢索嚴格按照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）流程，見圖1。最初檢索產生878 個可能相關的研究，但最終有11 篇隨機對照研究納入分析[17，25-34]。排除研究的主要原因包括：①綜述，案例報告，重復發(fā)表；②使用氟西汀和帕羅西汀治療其他精神疾病；③只有1個實驗組；④使用安慰劑作為對照組。從GSK.com網站檢索到3項未發(fā)表的符合納入排除標準的試驗。此外，對這些納入文獻的參考文獻進行篩查，以尋找可能被遺漏的研究。這些隨機對照試驗共納入2569例患者，包括1265例氟西汀治療患者和1304例帕羅西汀治療患者，見表1。

2.2 響應率分析 總有10篇隨機對照試驗報道響應率。氟西汀治療組中，1146例抑郁患者中有696例患者的抑郁評分下降至少50%，響應率為60.7%；帕羅西汀治療組中，1181例抑郁患者中有669例患者抑郁評分下降了至少50%，響應率為56.6%。各研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.58），采用固定效應模型。結果顯示，兩組間響應率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.16，95%CI=0.98～1.38，P=0.08，見圖2，盡管氟西汀治療組的響應率更高。Egger’s 檢驗的結果表明不存在潛在的發(fā)表偏倚（P=0.38）。

根據急性期治療時間的不同進行響應率的亞組分析。有6篇隨機對照試驗的治療時間為6～8周，有4篇隨機對照試驗的治療時間為12～24 周。結果顯示，經過6～8 周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組間的響應率（61.6%vs.66.2%）比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.81，95%CI=0.58～1.13，P=0.22），見圖3；但經過12～24 周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組間響應率（60.4%vs. 53.1%）差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.32，95%CI=1.08～1.61，P=0.006），見圖3，氟西汀治療組響應率更高。

圖1 文獻檢索流程Figure 1 Flowchart of literature research

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖2 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的響應率分析Figure 2 Meta-analysis of response rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

圖3 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的響應率亞組分析Figure 3 Subgroup analysis of response rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

2.3 失訪率分析 共有6篇隨機對照試驗報道失訪率。氟西汀治療組中，1109例抑郁患者中，366例患者沒有最終完成實驗，失訪率為33.0%；帕羅西汀治療組中，1148例抑郁患者中，408例患者沒有最終完成實驗，失訪率為35.5%。各研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.58），采用固定效應模型。結果顯示，兩組間失訪率差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.88，95%CI=0.74～1.04，P=0.14），見圖4，盡管氟西汀治療組的失訪率更低。Egger’s檢驗的結果表明不存在潛在的發(fā)表偏倚（P=0.52）。

圖4 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的失訪率分析Figure 4 Meta-analysis of drop-out rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

根據急性期治療時間的不同進行失訪率亞組分析。有6篇隨機對照試驗的治療時間為6～8周，有4篇隨機對照試驗的治療時間為12～24周。結果顯示，經過6～8周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組間失訪率（34.2%vs.34.1%）差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.00，95%CI=0.71～1.42，P=1.00），見圖5；同樣，經過12～24周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組之間的響應率（32.6%vs. 36.0%）差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.84，95%CI=0.68～1.03，P=0.09），見圖5。

圖5 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的失訪率亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of drop-out rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

3 討論

通過納入11篇高質量的隨機對照實驗進行Meta分析發(fā)現，在急性治療期，氟西汀和帕羅西汀響應率比較差異無統(tǒng)計學意義，盡管氟西汀治療組的響應率更高。同時，兩組間的失訪率差異也無統(tǒng)計學意義，盡管氟西汀治療組的失訪率更低。但通過響應率亞組分析發(fā)現，對于6～8周的治療期，兩組響應率比較差異無統(tǒng)計學意義，但帕羅西汀組的響應更高；而對于12～24 周的治療期，氟西汀治療組的響應率顯著高于帕羅西汀組。說明如果治療時間是6～8周，則帕羅西汀更適合；如果治療時間是12～24周，則氟西汀更適合。

臨床醫(yī)生經常為患者制定藥物劑量不足的抗抑郁治療方案，或者在患者接受完足夠時間的治療前中斷治療[35]。這是臨床實踐中造成假性耐藥的兩個主要原因[36]?？紤]到藥物治療的療效和患者的可接受性，在急性治療期，帕羅西汀的充足療程應為6～8 周，而氟西汀的充足療程應為12～24周。忽視這一客觀證據可能會導致假性耐藥患者的增加，并導致錯誤地將由于治療時間不足而未響應的患者標記為難治性抑郁[9，37]，造成個人和社會經濟負擔增加。

本次Meta分析的所有結果均無異質性，Egger’s檢驗也未發(fā)現潛在的發(fā)表偏倚。同時，研究時間段內的相關研究都被檢索出來，任何可能被遺漏的隨機對照試驗均未被國內或國際數據庫編入索引的，因此，其文獻質量可能較低，不會對結果產生重大影響[21]。且排除文獻質量評價總分＜2分的低質量隨機對照試驗，以避免潛在的嚴重失衡風險，這些因素保證本研究結論的穩(wěn)健性。盡管如此，本研究仍存在一定局限性。首先，研究結論僅適用于抑郁癥的急性期治療期，兩種藥物的中長期療效比較需要未來研究進一步分析。其次，由于納入研究中所有患者均＞18歲，因此，無法確定研究結論是否適用于青少年。再者，本研究僅納入中英文文獻，可能存在潛在的語言偏倚。最后，未考慮兩種藥物的費用對治療藥物選擇的影響，但有研究報道，帕羅西汀和氟西汀治療抑郁所產生的費用無明顯差異[38]。

綜上所述，在急性治療期，氟西汀和帕羅西汀響應率和失訪率比較差異均無統(tǒng)計學意義。亞組分析結果提示，帕羅西汀的充足療程應為6～8周，而氟西汀的充足療程應為12～24周。但由于納入文獻及例數相對較少，結果仍需要更多高質量的大規(guī)模臨床研究加以驗證。