節(jié)段性皮膚僵硬綜合征一例

王 鋒 張亞芹 孟祥羽 楊加琳 蔣宏博

1吉林大學第二醫(yī)院皮膚科，吉林長春，130000；2西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院皮膚科，陜西西安，710000；3青島市婦女兒童醫(yī)院皮膚科，山東青島，266000

皮膚僵硬綜合征(stiff skin syndrome, SSS)是一種少見的結(jié)締組織疾病，特征性表現(xiàn)為皮膚僵硬，可伴有關(guān)節(jié)活動受限、多毛和色素沉著。多在出生時或兒童期發(fā)病。我科門診收治1例8歲皮膚僵硬綜合征患兒，其皮損呈單側(cè)分布，伴有色素沉著和多毛，但無關(guān)節(jié)活動受限，現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者，男，8歲。患者右側(cè)大腿、右臀部及右腰部皮膚觸之僵硬，硬如木板，不能捏起，未觸及結(jié)節(jié)，伴有輕度多毛和色素沉著(圖1)?；純?月齡時右側(cè)大腿伸側(cè)開始出現(xiàn)淡紅色斑，表面毳毛增多、增粗，家長未予重視。1歲時，患者同一部位的皮膚觸之僵硬，皮損逐漸發(fā)展至右臀部和右腰部，右小腿皮膚未變硬但出現(xiàn)色素沉著?；颊咭话銧顩r良好，無發(fā)熱，無吞咽困難，無雷諾現(xiàn)象，無關(guān)節(jié)腫痛和活動受限。其就診前未接受任何治療。

患者既往無外傷史，有手術(shù)史?；颊叱錾蟮?個月因腸套疊行外科手術(shù)?；颊甙l(fā)育良好，智力正常?；颊叩母改阜墙H結(jié)婚，其母親在懷孕期間無特殊藥物服用史，足月行剖宮產(chǎn)且過程順利。其家族無類似疾病史。

實驗室檢查：血常規(guī)、紅細胞沉降率和尿常規(guī)正常，尿液中無黏多糖排泄物增加。自身抗體檢查示ANA、抗Scl-70抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗著絲點抗體、Jo-1抗體陰性。C反應蛋白、類風濕因子、補體水平在正常范圍內(nèi)。肝功能、腎功能、肌酶、免疫球蛋白實驗室檢測均正常。

右側(cè)腰部及腿部多普勒超聲檢查顯示,皮下脂肪層增厚回聲減低，較厚處31 mm，彩色多普勒血流顯像(CDFI)未見異常血流信號。因患者年紀尚小且肌電圖檢查疼痛感明顯，患者未完成全套肌電圖檢查?，F(xiàn)有結(jié)果顯示右股神經(jīng)波幅降低，考慮患者有局部肌肉硬化。

取右側(cè)大腿皮損組織活檢示：表皮角化過度，基底層色素增加，真皮中層膠原纖維增粗、致密,呈均質(zhì)化，無炎細胞浸潤，毛囊附屬器未見異常(圖2)。阿新藍染色呈陽性(圖3)。在征得患兒家長知情同意情況下，采集患兒及父母的外周血樣本，對患者外顯子組序列進行分析，但未發(fā)現(xiàn)突變基因。

圖1 右大腿、臀部和腰部的皮膚觸之僵硬，伴有輕度多毛和輕度色素沉著 圖2 表皮過度角化，基底層色素增加，真皮中層膠原纖維增粗、致密,呈均質(zhì)化，無炎癥細胞浸潤，毛囊附屬器未見異常(HE,×40) 圖3 在膠原纖維之間可見黏多糖沉積(阿新藍，×100)

治療：給予患者氟芬那酸丁酯軟膏外用(日2次)和香菇菌多糖(1片/次,日1次)口服治療。觀察治療1個月，患者皮損無明顯變化。現(xiàn)患者已放棄治療，隨訪失聯(lián)。

討論1971年Esterly和McKusick首次定義皮膚僵硬綜合征[1]。其臨床特點為出生時或嬰兒期出現(xiàn)局限性皮膚硬化，硬如木板或石頭樣硬化，可伴有關(guān)節(jié)活動受限、輕度色素沉著和多毛。它好發(fā)于臀部和大腿等筋膜豐富的部位[2]。2002年耿松梅報道了國內(nèi)首例皮膚僵硬綜合征患者[3]。2016年Myers等[4]提出皮膚僵硬綜合征分為泛發(fā)性SSS和節(jié)段性SSS。節(jié)段性SSS呈節(jié)段性分布，以單側(cè)性為主[4]。節(jié)段性SSS和廣泛性SSS具有共同的病理診斷特征(真皮中膠原纖維增粗、致密,無炎細胞浸潤，無附屬器萎縮，筋膜增厚)，但相對于廣泛性SSS具有發(fā)病年齡較晚，功能受限較輕，且未發(fā)展成廣泛性皮膚病等特點[4]。

患者右側(cè)大腿及腰臀部皮膚腫脹僵硬，皮損跨過髖關(guān)節(jié)，但無關(guān)節(jié)活動受限。皮損處伴有色素沉著和多毛，但無萎縮?；颊咭话銧顟B(tài)良好，自身免疫抗體檢查均為陰性，血常規(guī)正常，無雷諾現(xiàn)象。肌電圖檢查結(jié)果示可能有肌肉受累。病理結(jié)果顯示附屬器未見缺如，無炎癥細胞浸潤，膠原纖維增多呈均質(zhì)化。因為SSS少見，所以初診時極易漏診，從而導致標本未見筋膜。SSS患者病理可見筋膜增厚[2,4]。Jablonska等[5]認為 SSS 包括兩種變型: 一種是由黏多糖代謝異常引起的局限性皮膚黏多糖沉積; 另一種是膠原代謝異常引起的先天性筋膜營養(yǎng)不良。Esterly等[1]認為SSS是一種局限性黏多糖病，pH值為2.5的阿新藍染色顯示膠原纖維間存在酸性黏多糖沉積。這與本病例相符。皮膚血管增生和真皮下回聲增強是硬斑病進展最敏感的超聲信號[6]。而患者超聲結(jié)果與硬斑病表現(xiàn)不符。綜上所述，患者確診為節(jié)段性SSS。

節(jié)段性SSS需要與線狀硬皮病相鑒別。線狀硬皮病的皮損常沿Blaschko線呈線狀或帶狀分布。早期以皮膚腫脹、硬化為特征，后期以萎縮為特點。典型臨床表現(xiàn)為單側(cè)線狀或帶狀分布的皮膚及皮下組織萎縮硬化。皮損下方的肌肉和骨骼亦可受累，皮膚萎縮硬化影響關(guān)節(jié)活動功能。在萎縮處皮膚常出現(xiàn)明顯的色素沉著,與萎縮斑一致呈線狀分布。組織病理學特點早期常見淋巴細胞浸潤在血管周圍，非炎癥晚期以膠原纖維化為主，真皮中膠原纖維增多，附屬器減少甚至是消失，無黏多糖沉積。除此之外，SSS還應與Becker痣、嗜酸性筋膜炎、結(jié)締組織痣等相鑒別。

典型SSS臨床表現(xiàn)無內(nèi)臟、肌肉、免疫或者血管受累。通過復習文獻，我們知道SSS除了典型臨床表現(xiàn)外，還可能伴有胃食管反流、幽門狹窄、腹股溝疝、骨質(zhì)疏松、鎖骨發(fā)育不良、特應性皮炎等特殊臨床表現(xiàn)[7,8]。針對上述臨床現(xiàn)象，Jablonska等[5]提出了皮膚僵硬綜合征具有高度異質(zhì)性這一觀點。此后食管功能障礙、腸梗阻、疝囊樣改變、伴發(fā)帶狀皰疹和低免疫球蛋白水平等不尋常的臨床表現(xiàn)相繼被報道[9-11]。本例患兒在6個月時發(fā)生腸套疊，這可能也是SSS的一種特殊臨床表現(xiàn)。這可能和肌肉受累有關(guān)，永久性的肌肉收縮和進行性的肌肉僵硬，致使腸蠕動失去正常的節(jié)律性或形成痙攣[2]。

廣泛性SSS已有家族病例和血緣關(guān)系的相關(guān)報道[1,2,7,12,13]。Loeys等[13]研究指出，存在于 15q21.1的纖維蛋白-1(FBN-1)基因突變與SSS有關(guān)。Fibrillin-1參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β2(TGF-β2)的合成，TGF-β2異常引起微纖維糖蛋白過度生產(chǎn)和沉積，可能參與SSS的發(fā)病過程[13]。節(jié)段性SSS發(fā)病是否與基因有關(guān)尚不明確。所以我們對患兒及其父母進行全基因組外顯子測序，但未發(fā)現(xiàn)突變基因。Maillet-lebel等[14]對其節(jié)段性SSS患者行基因檢測，也未發(fā)現(xiàn)FBN-1突變。對此，作者提出鑲嵌突變是一種可能性。2020年，陳敏等[15]收治一節(jié)段性SSS患兒，對患兒進行家系調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該家系4代27人中有3人患病(2男1女)，采集所有患者及其母親的外周血進行基因檢測，但未發(fā)現(xiàn)致病基因的突變位點，基因檢測亦為陰性，作者推測泛發(fā)型 SSS 與節(jié)段型 SSS 可能存在不同的遺傳機制。節(jié)段性SSS的遺傳機制需要進一步研究。

綜上所述，節(jié)段性SSS的發(fā)病機制目前尚不明確，其發(fā)病機制是否與基因有關(guān)需要更多的臨床案例支持。目前臨床上出現(xiàn)應用氯沙坦或麥考酚酸酯治療SSS的案例，但并未得到診療指南推薦。所以，對SSS患者來說最重要的是及時診斷和早期治療，疾病早期進行康復鍛煉，可以有效防止關(guān)節(jié)攣縮所導致的活動受限，提高患者生活質(zhì)量。