大皰性類天皰瘡與惡性腫瘤相關(guān)性meta分析

李 云 朱慶煥 廖奇峯 楊 猛， 黃耀輝 潘延斌 李建民

1陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，重慶，400038;2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，昆明，650000;3安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，合肥，230032;4廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院皮膚科，南寧，530031

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)是一種好發(fā)于老年人的獲得性自身免疫性表皮下大皰性皮膚病，其皮損特點(diǎn)為紅斑和皮膚上的緊張性大皰、尼氏征陰性，常合并其他系統(tǒng)疾病[1]。近年來(lái)BP與惡性腫瘤關(guān)聯(lián)的報(bào)道越來(lái)越多，但結(jié)論不一[2-4]。部分學(xué)者認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)是偶然的，并且可用混雜因素解釋[5,6]。因此闡明BP與惡性腫瘤之間的關(guān)系，是否對(duì)BP患者進(jìn)行癌癥篩查可能具有重要的臨床意義，本文運(yùn)用meta分析方法綜合探討二者的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入關(guān)于惡性腫瘤與BP關(guān)系的病例對(duì)照及隊(duì)列研究；②文中報(bào)告數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)指標(biāo)OR及95%CI；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取病例樣本數(shù)最大或信息最詳細(xì)者。

1.2 資料來(lái)源 我們以(Bullous pemphigoid OR BP)and(Cancer OR Neoplasia OR Malignancy OR Carcinoma OR Tumor OR Lymphoma OR Sarcoma)對(duì)Pubmed、Embase、Cochrane Central數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，以“大皰性類天皰瘡OR BP”、“腫瘤OR癌”為關(guān)鍵詞對(duì)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并對(duì)會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。語(yǔ)種不限，檢索時(shí)限均為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年2月。

1.3 資料提取 兩位研究人員獨(dú)立提取資料，并交叉核對(duì)，如有分歧協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行meta分析，若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并OR值及95%CI；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性但無(wú)臨床異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 初檢出1549篇文獻(xiàn)，最終納入10篇病例-對(duì)照研究進(jìn)行定量分析。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索和納入策略流程圖

表1 納入研究的一般特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：各研究BP診斷明確，檢測(cè)方法合理；文獻(xiàn)組間均進(jìn)行了年齡、性別等基線的檢驗(yàn)，可比性良好，整體納入研究質(zhì)量良好。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 總體惡性腫瘤發(fā)生率 9項(xiàng)研究[3,4,7-13]對(duì)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行了報(bào)道，所有研究均使用了相似的惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=85.7%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，除非黑素瘤皮膚癌外，BP患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高[OR=2.21，95%CI(1.02～4.75)，P=0.04](圖2)。

圖2 BP組與對(duì)照組之間惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)meta分析森林圖

2.3.2 血液惡性腫瘤的發(fā)生率 5項(xiàng)研究[2,3,7,8,11]對(duì)血液惡性腫瘤發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，Schulze等[2]報(bào)道了霍奇金病、非濾泡性淋巴瘤、成熟的T/NK細(xì)胞淋巴瘤、類型不明的非霍奇金髓樣白血病、非特異性細(xì)胞型的白血病、不明類型的T/NK細(xì)胞淋巴瘤，Pankakoski等[3]未對(duì)具體血液惡性腫瘤分類，Stone等[7]報(bào)道了淋巴瘤，Venning等[8]報(bào)道了霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，Caccavale等[11]報(bào)道了非霍奇金淋巴瘤，各研究結(jié)果間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.27，I2=22.7%)，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，BP患者血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高[OR=2.55，95%CI(2.05～3.17)，P<0.001](圖3)。

2.3.3 實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生率 4項(xiàng)研究[3，7，8，11]對(duì)實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，Pankakoski等[3]報(bào)道了基底細(xì)胞癌、前列腺癌、乳腺癌，Stone等[7]報(bào)道了腎上腺樣瘤、基底細(xì)胞癌、淋巴肉瘤、卡波西肉瘤等，Venning等[8]報(bào)道了支氣管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤等，Caccavale等[11]報(bào)道了卡波西肉瘤、前列腺癌、子宮腫瘤、食管癌、胰腺癌、胎盤腫瘤。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=85.8%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[OR=4.20，95%CI(0.88～19.99)，P=0.07](圖4)。

圖4 BP組與對(duì)照組之間實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)meta分析森林圖

3 敏感性分析和發(fā)表偏倚

納入研究中并未存在明顯異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析時(shí)，去掉某研究后結(jié)果與原結(jié)果相近，且應(yīng)用兩種效應(yīng)模型的結(jié)果大致相同。用 Begg’s funnel plots和 Egger’s regression method方法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)各個(gè)模型無(wú)明顯發(fā)表偏倚存在的證據(jù)(圖5)。

圖5 BP組與對(duì)照組總體惡性腫瘤發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖

4 討論

本篇meta分析共納入10篇文獻(xiàn)，病例組2507例，對(duì)照組11 808例，通過(guò)合并各研究的效應(yīng)量探討B(tài)P與惡性腫瘤的關(guān)系。結(jié)果提示，BP組惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高，并且BP組血液惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，但兩組實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，這與2017年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析研究結(jié)果不同[14]，這可能是我們納入更大樣本量研究并采取不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的結(jié)果。

BP是一種自身免疫性疾病，其確切病因不明確，其與惡性腫瘤并存的關(guān)系、發(fā)生的先后順序及伴隨的發(fā)病機(jī)制亦不明確。部分報(bào)道稱BP 先于腫瘤發(fā)生，且BP皮損越重，并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)越大[15]。部分相反，還有報(bào)道稱兩者伴隨發(fā)生，同時(shí)提出了副腫瘤性類天皰瘡的概念[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道推測(cè)腫瘤特異性抗體與抗基膜帶抗體之間存在交叉反應(yīng)，而多種腫瘤細(xì)胞分泌層黏連蛋白-322，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，這些抗體可同時(shí)累及基膜帶而引起B(yǎng)P，且BP與腫瘤存在共同的基因缺陷，這些是可能導(dǎo)致BP惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的原因[17]。

我們研究發(fā)現(xiàn)BP惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，雖然大部分BP患者在確診時(shí)即可發(fā)現(xiàn)并診斷腫瘤，但有部分腫瘤是在治療后隨訪發(fā)生，這有可能與BP患者治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑相關(guān)，故臨床早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤至關(guān)重要。為減少BP患者合并腫瘤漏診率，應(yīng)及早診斷和干預(yù)，臨床醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻警惕高齡BP患者對(duì)反復(fù)持續(xù)治療效果不佳時(shí)，盡早篩查腫瘤指標(biāo)。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等,占據(jù)常見(jiàn)十大惡性腫瘤第八位,且發(fā)病率逐年升高[18]。我們研究發(fā)現(xiàn)BP血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，具體機(jī)制尚不清楚。但有報(bào)道稱我們可能高估了BP組血液惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血液系統(tǒng)惡性腫瘤嗜酸性皮病臨床病理甚至免疫熒光均與BP相似，且皮疹與BP的大皰前期非常相似，其水皰亦可爆發(fā)，導(dǎo)致可能的誤診[19]。因此，我們建議在血液系統(tǒng)惡性腫瘤及疑似皮疹的患者中將直接免疫熒光作為首選診斷BP的方法。

實(shí)體惡性腫瘤與血液系統(tǒng)惡性腫瘤一樣均對(duì)患者的生存質(zhì)量造成較大影響。惡性實(shí)體瘤常見(jiàn)病理類型主要包括鼻咽癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌及宮頸癌等，惡性實(shí)體腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因。目前，惡性腫瘤的診斷主要依賴影像學(xué)、病理學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物等。盡管我們研究發(fā)現(xiàn)BP組實(shí)體惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未升高，但是相關(guān)研究規(guī)模較小，需要更多的研究證明其確定性。

本研究有以下不足之處: 首先各研究的數(shù)據(jù)來(lái)源、納入標(biāo)準(zhǔn)和入選時(shí)間各不相同，這可能導(dǎo)致一定偏倚存在。其次，很多研究未對(duì)BP的惡性事件發(fā)生率與對(duì)照組進(jìn)行比較，納入研究數(shù)較少，雖然排除了臨床異質(zhì)性，但整體異質(zhì)性較大。第三，在某些研究中，未闡述明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，與BP臨床和組織病理學(xué)特征相似的其他自身免疫性大皰性疾病可能被混淆其中。第四，雖然我們通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但不完全排除發(fā)表偏倚。第五，很多納入的研究本質(zhì)上都是橫斷面的，我們建議研究人員進(jìn)行了新的大樣本的前瞻性研究，進(jìn)而試圖探尋BP發(fā)展過(guò)程中與惡性腫瘤的時(shí)間關(guān)聯(lián)及是否存在因果關(guān)聯(lián)。如若可以在BP人群中進(jìn)行惡性腫瘤早期篩查，對(duì)惡性腫瘤人群進(jìn)行早期干預(yù)，可能會(huì)降低惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。