山東省8 566例新的藥品不良反應(yīng)報告分析

劉寶生 周秀麗 宮凱凱

摘 要 目的：了解山東省新的藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的現(xiàn)狀及特點，為保障患者用藥安全提供參考。方法：調(diào)取2019年10月-2020年3月上報至山東省ADR監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)新的ADR報告的相關(guān)數(shù)據(jù)，對報告類型、上報機構(gòu)、報告人職業(yè)和患者性別、年齡、藥物類型、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)等情況進行統(tǒng)計分析。結(jié)果與結(jié)論：共篩選出新的ADR報告8 566例，占有效ADR的10.81%;其中新的一般的ADR有7 961例（占92.94%），新的嚴重的ADR有605例（占7.06%）。新的ADR中，上報機構(gòu)以醫(yī)療機構(gòu)（占98.42%）為主，報告人職業(yè)以醫(yī)師（占78.44%）為主;女性（4 860例）略多于男性（3 698例），45歲及以上人群（占70.00%）居多;靜脈滴注（占47.67%）為主要給藥途徑。新的ADR懷疑藥品排名前5位的藥品類別依次為中藥制劑（34.50%）、抗微生物藥物（13.75%）、循環(huán)系統(tǒng)用藥（11.41%）、神經(jīng)系統(tǒng)用藥（6.39%）、血液系統(tǒng)藥物（4.81%），分別涉及517、91、64、53、50個品種，其中左氧氟沙星注射液致新的嚴重的ADR數(shù)量最多（24例）。新的一般的ADR主要累及胃腸系統(tǒng)、皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹等;新的嚴重的ADR主要造成全身性損害，臨床表現(xiàn)為過敏性休克、胸悶、寒戰(zhàn)等。建議臨床加強對中藥制劑、抗微生物藥物、循環(huán)系統(tǒng)用藥等藥物的ADR監(jiān)測，保障患者臨床用藥安全。

關(guān)鍵詞 山東省;新的;藥品不良反應(yīng);報告分析;用藥安全

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the occurrence and characteristics of new adverse drug reactions （ADR） in Shandong province， so as to provide reference for the safety of drug use in the clinic. METHODS： The data of new ADR reports were collected from Spontaneous Reporting System of Shandong ADR Monitoring Center during Oct. 2019 to Mar. 2020. Those reports were analyzed statistically in respects of report types， reporting institution， reporters occupation， gender and age of patients， drug type， organs/systems involved， clinical manifestations. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 8 566 new ADR reports were screened out， accounting for 10.81% of the effective ADRs. Among them， there were 7 961 new and general ADR （92.94%） and 605 new and serious ADRs （7.06%）. For the new ADR， the reporting institutions were mainly medical institutions （98.42%）， and the reporters occupation were mainly doctors （78.44%）. Female （4 860 cases） was slightly more than male （3 698 cases）; most of them were 45 years old and above （70.00%）， and intravenous drip （47.67%） was the main route of administration. The top five ADR suspected drugs were TCM preparations （34.50%）， anti-microbials （13.75%）， circulatory system drugs （11.41%）， nervous system drugs （6.39%） and blood system drugs （4.81%）， involving 517， 91， 64， 53， 50 types， respectively， among which Levofloxacin injection caused the most serious ADR （24 cases）. The new and general ADR mainly involved gastrointestinal system， skin and its appendant; their clinical manifestations were nausea， vomiting， rash， etc. New and serious ADR mainly caused systemic damage; their clinical manifestations were anaphylactic shock， chest tightness and shivering， etc. It is suggested to strengthen the ADR monitoring of TCM preparations， anti-microbials， circulatory system drugs and other drugs， so as to ensure the safety of clinical drug use.

KEYWORDS? ?Shandong province; New; Adverse drug reactions; Report analysis; Safety of drug use

藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測工作是藥品上市后安全監(jiān)管的重要支撐，其目的是及時發(fā)現(xiàn)、控制藥品安全風險。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國ADR上報數(shù)量從1999年至2019年呈逐年上升趨勢，其中新的和嚴重的ADR一直是ADR監(jiān)測評價工作的重點內(nèi)容[1]。為了解山東省新的ADR發(fā)生的現(xiàn)狀及特點，筆者對2019年10月-2020年3月上報至山東省ADR監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)的新的ADR報告進行數(shù)據(jù)匯總和分析，旨在為保障患者用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

調(diào)取2019年10月1日-2020年3月31日山東省ADR監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)收集到的新的ADR報告的相關(guān)數(shù)據(jù)，篩選關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”“可能”的ADR報告。

1.2 評價標準

2011年7月1日起施行的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[2]對新的ADR、一般的ADR和嚴重的ADR都作了明確的規(guī)定，其中新的ADR是指藥品說明書中未載明的ADR;藥品說明書中已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與藥品說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的ADR處理;一般的ADR是指嚴重程度為輕、中度的ADR;嚴重的ADR是指可引起以下?lián)p害之一的ADR：（1）死亡，（2）危及生命，（3）致癌、致畸、致出生缺陷，（4）導(dǎo)致嚴重的或者永久的人體傷殘或器官損害，（5）導(dǎo)致住院或者住院時間延長，（6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的ADR。

ADR報告累及器官/系統(tǒng)分類參照《世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》，當同一報告涉及多種臨床表現(xiàn)時，只統(tǒng)計主要臨床表現(xiàn)。

藥品分類統(tǒng)計以國家ADR數(shù)據(jù)庫的藥品分類方法為基礎(chǔ)，參考《新編藥物學（第17版）》進行分類[3]。不同廠家生產(chǎn)的同一通用名（包括不同劑型）的藥品記為同一品種。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2010軟件和手工檢索方式對納入的新的（包括新的一般的、新的嚴重的）ADR報告的報告類型、上報機構(gòu)、報告人職業(yè)和患者年齡、性別、ADR關(guān)聯(lián)性及轉(zhuǎn)歸情況、懷疑藥品的劑型和給藥途徑、懷疑藥品的種類及分布情況、重點監(jiān)控藥品、ADR累及器官/系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)等項目進行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR基本信息

2.1.1 ADR報告類型 山東省ADR監(jiān)測中心2019年10月-2020年3月共收集有效（即填寫完整）ADR報告79 255例，其中新的ADR報告8 566例（占10.81%）。新的ADR報告中，一般的ADR有7 961例（占92.94%）、嚴重的ADR有605例（占7.06%）。

2.1.2 上報機構(gòu)及報告人職業(yè) 8 566例新的ADR報告中，醫(yī)療機構(gòu)共上報8 431例（占98.42%），為新的ADR報告的上報主體;經(jīng)營企業(yè)共上報131例，個人共上報4例，分別占1.53%、0.05%。報告人職業(yè)分布為醫(yī)師、護士、藥師、監(jiān)測員及其他。其中，醫(yī)師共上報6 719例（占78.44%），為新的ADR報告的上報主體;藥師共上報1 020例，護士共上報667例，監(jiān)測員共上報6例，其他職業(yè)人員（如藥企質(zhì)管員、醫(yī)務(wù)科科員）共上報154例，分別占11.91%、7.79%、0.07%、1.80%。

2.2 患者基本情況

8 566例新的ADR報告中，除8例報告未說明性別外，其余8 558例報告中女性4 860例、男性3 698例。新的ADR在不同年齡段均有分布，其中以45歲及以上人群為主，占70.00%，詳見表1。

2.3 ADR關(guān)聯(lián)性和患者轉(zhuǎn)歸

8 566例新的ADR報告中，關(guān)聯(lián)性評價“肯定”的有381例，“很可能”的有1 945例，“可能”的有6 240例，分別占4.45%、22.71%、72.85%。患者治愈的有4 688例，占54.73%;好轉(zhuǎn)的有3 789例，占44.23%;未好轉(zhuǎn)的有22例，占0.26%;結(jié)果不詳?shù)挠?7例，占0.78%。

2.4 ADR的給藥途徑

8 566例新的ADR報告涉及的給藥途徑主要包括靜脈滴注4 083例（占47.67%）、口服3 531例（占41.22%）、靜脈注射196例（占2.29%）、肌內(nèi)注射147例（占1.72%）、局部外用107例（占1.25%）等，詳見表2。

2.5 ADR懷疑藥品類別

8 566例新的ADR報告懷疑藥品共涉及17類、1 158個品種。其中，新的ADR涉及藥品類別排名前5位的依次為中藥制劑（2 955例，占34.50%）、抗微生物藥物（1 178例，占13.75%）、循環(huán)系統(tǒng)用藥（977例，占11.41%）、神經(jīng)系統(tǒng)用藥（547例，占6.39%）、血液系統(tǒng)藥物（412例，占4.81%），分別涉及517、91、64、53、50個品種，詳見表3。

2.6 ADR高頻藥品類別的藥品分布

由表3結(jié)果顯示，中藥制劑、抗微生物藥物、循環(huán)系統(tǒng)用藥和神經(jīng)系統(tǒng)用藥導(dǎo)致新的ADR數(shù)量較多，所以進一步分析其藥品分布情況。由于中藥制劑說明書中安全性描述不完善，所以本研究對其新的一般的、新的嚴重的ADR的藥品分布進行分析。后3種藥品的說明書安全性描述較完善，所以僅對其新的嚴重的ADR的藥品分布進行分析。

2.6.1 中藥制劑 2 955例中藥制劑的新的ADR報告共涉及517個品種。在新的ADR懷疑藥品類別和數(shù)量排名中，中藥制劑均位于首位，其中新的ADR數(shù)量排名前5位的藥品依次為連花清瘟膠囊（顆粒）、活血止痛膠囊、銀杏達莫注射液、清開靈注射液（顆粒）、心可舒膠囊（片），分別有120、77、56、42、41例，主要不良臨床表現(xiàn)見表4。

2 955例報告中，新的一般的ADR有2 838例（占96.04%），主要累及器官/系統(tǒng)包括胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)，大部分經(jīng)及時停藥后均可自愈。新的嚴重的ADR有117例（占3.96%），主要為全身性損害;其懷疑藥品劑型包括注射劑型（69例）、口服劑型（41例）、外用劑型（7例），其中ADR數(shù)量排名前5位的藥品依次為參麥注射液（11例）、銀杏達莫注射液（7例）、丹參注射液（6例）、醒腦靜注射液（6例）、血塞通注射液（4例）。

2.6.2 抗微生物藥物 1 178例抗微生物藥物的新的ADR報告共涉及91個品種。在新的ADR懷疑化學藥品中，抗微生物藥物為首位，其ADR數(shù)量排名前10位的藥品依次為左氧氟沙星（207例）、頭孢曲松鈉（73例）、阿奇霉素（70例）、克林霉素（67例）、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（56例）、頭孢呋辛（49例）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（40例）、頭孢唑林鈉（35例）、阿莫西林克拉維酸鉀（32例）、甲硝唑（31例）。

1 178例報告中，新的一般的ADR有1 056例（占89.64%），主要累及器官/系統(tǒng)包括胃腸道系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，大部分經(jīng)及時停藥后均可以自愈。新的嚴重的ADR有122例（占10.36%），主要包括全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害;其藥品劑型包括注射劑型（114例）、口服劑型（7例）、滴眼劑（1例），其中數(shù)量排名前5位的藥品依次為左氧氟沙星注射液（24例）、注射用頭孢曲松鈉（15例）、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（11例）、注射用頭孢呋辛鈉（6例）、注射用阿奇霉素（6例），主要不良臨床表現(xiàn)見表5。

2.6.3 循環(huán)系統(tǒng)用藥 977例循環(huán)系統(tǒng)用藥的新的ADR報告共涉及64個品種，劑型以注射劑型為主（673例），其次為口服劑型（304例）。致新的ADR數(shù)量排名前10位的藥品依次為注射用環(huán)磷腺苷葡胺（122例）、硝苯地平片（緩釋片）（87例）、單硝酸異山梨酯注射液（片）（81例）、川芎嗪注射液（63例）、注射用葛根素（62例）、倍他司汀注射液（片）（55例）、七葉皂苷鈉注射液（53例）、己酮可可堿注射液（50例）、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（36例）、注射用阿魏酸鈉（26例）。

977例報告中，新的一般的ADR有897例（占91.81%），主要累及器官/系統(tǒng)包括胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件，大部分經(jīng)及時停藥后均可自愈。新的嚴重的ADR有80例（占8.19%），主要包括全身性損害和心血管系統(tǒng)損害;其懷疑藥品劑型包括注射劑型（67例）、口服劑型（13例），其中數(shù)量排名前5位的藥品依次為注射用環(huán)磷腺苷葡胺（23例）、川芎嗪注射液（8例）、注射用葛根素（7例）、單硝酸異山梨酯注射液（6例）、注射用倍他司?。?例），主要不良臨床表現(xiàn)見表6。

2.6.4 神經(jīng)系統(tǒng)用藥 547例神經(jīng)系統(tǒng)用藥的新的ADR報告共涉及53個品種，劑型以注射劑型為主（432例），有少量口服制劑（115例）。致新的ADR數(shù)量排名前10位的藥品依次為天麻素注射液（97例）、注射用吡拉西坦（67例）、注射用乙酰谷酰胺（61例）、硫辛酸注射液（49例）、胞磷膽堿鈉注射液（片）（41例）、硫酸鎂注射液（36例）、鹽酸氟桂利嗪膠囊（14例）、三磷酸胞苷二鈉注射液（13例）、丁苯酞注射液（膠囊）（11例）、奧氮平片（10例）。

547例報告中，新的一般的ADR有488例（占89.21%），主要累及器官/系統(tǒng)包括胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件，大部分經(jīng)及時停藥后均可自愈。新的嚴重的ADR有59例（占10.79%），主要包括全身性損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害;其懷疑藥品劑型包括注射劑型（44例）、口服制劑（15例），其中數(shù)量排名前5位的藥品依次為天麻素注射液（10例）、胞磷膽堿鈉注射液（片）（7例）、三磷酸胞苷二鈉注射液（7例）、吡拉西坦注射液（6例）、注射用乙酰谷酰胺（3例），主要不良臨床表現(xiàn)見表7。

3 討論

3.1 ADR基本情況分析

在8 566例新的ADR報告中，上報機構(gòu)以醫(yī)療機構(gòu)為主，報告人職業(yè)以醫(yī)師為主，新的一般的為主要類型，大多數(shù)ADR雖經(jīng)停藥后無需特殊處理即可自愈，但會在一定程度上影響患者的用藥依從性。總的來看，發(fā)生新的ADR的女性患者略多于男性。有研究指出，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄這4個過程均有顯著的性別差異，這可能是女性ADR例數(shù)多于男性的原因之一[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，各年齡段患者均可能發(fā)生新的ADR，其中45～64歲年齡段發(fā)生例數(shù)最多，其次為65歲及以上年齡段，這可能與中老年人臟器結(jié)構(gòu)及生理功能衰退，從而導(dǎo)致藥物代謝及機體對藥物的反應(yīng)性等發(fā)生變化有關(guān)[5-6]。在給藥途徑分布的分析中，筆者發(fā)現(xiàn)靜脈滴注及口服為導(dǎo)致新的ADR的主要給藥途徑，與國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2019年度國家ADR監(jiān)測年度報告基本相符[1]。但與以往相關(guān)報道[1，7]不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)中藥制劑為導(dǎo)致新的ADR的主要藥品，其次為抗微生物藥物。筆者查看中藥制劑的藥品說明書發(fā)現(xiàn)，其ADR及禁忌證等安全性描述較少，臨床使用時可供醫(yī)師參考的資料有限，這可能是該類制劑易誘發(fā)藥品說明書中未記載的ADR的原因之一[8]。建議在使用中藥制劑時，藥師一定要做好用藥監(jiān)護與用藥教育，尤其在使用中藥注射劑時，嚴禁其與其它藥物配伍使用，一旦發(fā)生ADR應(yīng)及時停藥并根據(jù)癥狀嚴重程度給予對癥處理;此外，建議中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)上市后的安全性再評價結(jié)果及時補充ADR和禁忌證等相關(guān)安全數(shù)據(jù)，完善藥品說明書，促進中藥制劑的安全使用。

3.2 中藥制劑致ADR分析

從新的ADR數(shù)量排序來看，前5位中藥制劑主要為清熱解毒類和活血化瘀類，以口服劑型為主，其中連花清瘟膠囊（顆粒）引發(fā)新的ADR占比最高，該藥主要用于治療流行性感冒（屬熱毒襲肺證），是呼吸系統(tǒng)疾病治療中常用的復(fù)方制劑。本研究數(shù)據(jù)提取時間集中在冬、春季節(jié)，是呼吸道疾病的高發(fā)期，連花清瘟膠囊（顆粒）用量增加，從而導(dǎo)致其ADR占比也隨之升高。連花清瘟膠囊（顆粒）引發(fā)的新的嚴重的ADR較少見，以新的一般的ADR為主要類型，由于其為口服給藥，故胃腸道系統(tǒng)為其ADR主要累及器官/系統(tǒng)。引發(fā)新的嚴重的ADR中藥制劑主要為活血化瘀類注射劑，例如參麥注射液、銀杏達莫注射液等，該類藥物成分較復(fù)雜且穩(wěn)定性較差，當其進入血液循環(huán)后易引起全身性損害的發(fā)生[9]，主要臨床表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸困難等。因為過敏性休克大多為速發(fā)型，所以建議密切觀察患者給藥后30 min內(nèi)，尤其是前5 min內(nèi)的反應(yīng)，一旦出現(xiàn)過敏性休克相關(guān)癥狀應(yīng)及時停藥并做好急救準備[10-11]。

3.3 抗微生物藥物致ADR分析

抗微生物藥物是ADR監(jiān)測工作關(guān)注的重點[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，抗微生物藥物致新的ADR的數(shù)量次于中藥制劑，位居第2位，但引起新的嚴重的ADR數(shù)量卻居首位，且以注射劑型為主。這可能與該類藥物的廣泛應(yīng)用有關(guān)，同時也提示其可能存在不合理使用的現(xiàn)象。其中，引發(fā)新的ADR數(shù)量最多的藥品是左氧氟沙星，該藥不需皮試，抗菌譜廣且作用強，故應(yīng)用廣泛[12];左氧氟沙星為濃度依賴型抗菌藥物，其殺菌作用主要取決于峰濃度，目前主要推崇大劑量每日1次或2次給藥，且應(yīng)用的單劑量有增大的趨勢，這可能會進一步增加其ADR發(fā)生率、發(fā)生強度以及細菌耐藥率[13]。對于抗微生物藥物臨床使用的不合理現(xiàn)象，需要臨床科室、藥學部門和行政部門共同加強管理，規(guī)范抗微生物藥物的使用，避免濫用和不合理使用，以防嚴重ADR的發(fā)生。

3.4 循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)用藥致ADR分析

本研究發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)用藥中引發(fā)新的ADR較多的藥品除單硝酸異山梨酯為心血管疾病治療的一線藥物外，其余均為心腦血管相關(guān)疾病中常用的輔助用藥，其藥理作用主要為擴張血管、改善微循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)。新的ADR人群以45歲及以上的中老年人（70.00%）為主，這可能與其廣泛使用擴張血管、改善微循環(huán)以及營養(yǎng)神經(jīng)類藥物有關(guān)[14-15]。此外，心血管疾病患者通常聯(lián)用多種藥物，聯(lián)合用藥雖可有效提高患者的臨床治療效果，但不合理的聯(lián)合用藥也會增加ADR的發(fā)生風險[16]。循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)用藥中引發(fā)新的嚴重的ADR藥品均為注射劑為主，主要造成全身性損害等，臨床表現(xiàn)包括高熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、低血壓等。這無疑增加了基礎(chǔ)疾病較多的老年人的用藥風險。藥師建議在老年患者使用心腦血管輔助治療藥物時，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮其生理特點，遵循個體化用藥、處方精簡、劑量與給藥途徑適宜等合理用藥原則，同時加強用藥監(jiān)護力度，減少ADR的發(fā)生、保障臨床用藥安全。

綜上所述，2019年10月-2020年3月山東省新的ADR發(fā)生特點主要表現(xiàn)為：女性患者略多于男性，45歲及以上者為主要涉及人群，以靜脈滴注為主;新的ADR懷疑藥品以中藥制劑為主，新的嚴重的ADR懷疑藥品以抗微生物藥物為主;新的一般的ADR主要累及胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹等，新的嚴重的ADR主要造成全身性損害，臨床表現(xiàn)為過敏性休克、胸悶、寒戰(zhàn)等。

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（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2021-01-20）

（編輯：鄒麗娟）