蓽茇酰胺的合成、抗腫瘤機制及結(jié)構(gòu)修飾的研究進展

譚麗娟 劉雅倩 閆潔 鄒瑜

摘 要 目的：探討蓽茇酰胺及相關(guān)衍生物抗腫瘤作用研究進展，為其臨床開發(fā)及應用奠定基礎(chǔ)。方法：以“蓽茇酰胺”“抗腫瘤”“構(gòu)效關(guān)系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、Sci-hub、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2012年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻，對蓽茇酰胺及相關(guān)衍生物抗腫瘤作用研究進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：蓽茇酰胺的制備方法主要包括從植物中提取和化學合成兩種。蓽茇酰胺可誘導多種腫瘤細胞系的氧化應激，或可通過升高細胞中活性氧水平來選擇性殺傷腫瘤細胞;也可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β來誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制癌細胞遷移和侵襲;還可通過誘導細胞G2/M期阻滯和凋亡來發(fā)揮抗腫瘤活性;蓽茇酰胺還可以作為輻射增敏劑，增加腫瘤細胞對放療的敏感性。蓽茇酰胺的結(jié)構(gòu)修飾位點主要包括C1酮羰基、C2與C3位雙鍵、C7與C8位雙鍵、芳香環(huán)等，此外，還有研究將蓽茇酰胺與其他化合物結(jié)構(gòu)進行綴合改造，或在不改變蓽茇酰胺關(guān)鍵活性位點的基礎(chǔ)上在其結(jié)構(gòu)內(nèi)引入其他化合物結(jié)構(gòu)，經(jīng)過改造所得到的衍生物可在一定程度上增強抗腫瘤活性。蓽茇酰胺是一種極具潛力的抗腫瘤化合物，能從多方面抑制和殺死腫瘤細胞，而對正常細胞的毒性非常小，且其具有良好的結(jié)構(gòu)修飾前景，應開展進一步研究以獲得活性更好、靶向性更強、毒副作用更小的蓽茇酰胺衍生物類抗腫瘤藥物。

關(guān)鍵詞 蓽茇酰胺;衍生物;抗腫瘤;構(gòu)效關(guān)系

蓽茇酰胺（Piperlongumine）又稱蓽茇明堿，屬生物堿類化合物，最初分離自胡椒科植物蓽茇Piper longum L.的根部[1]。1968年，蓽茇酰胺的結(jié)構(gòu)被確認，其分子式為C17H19NO5，分子量為317.34，具有順式和反式兩種異構(gòu)體（圖1），其中反式蓽茇酰胺是蓽茇酰胺在自然界存在的主要形式，也是其活性形式[2]。蓽茇酰胺具有抗腫瘤、抗血小板聚集、抗炎、抗真菌、抗抑郁、抗焦慮等多種藥理活性[3]。在蓽茇酰胺的所有生物活性中，抗腫瘤活性尤為突出，其可顯著抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移，且對正常細胞、組織和器官沒有明顯的毒副作用，具有一定的選擇性[4]。為總結(jié)蓽茇酰胺及相關(guān)衍生物在抗腫瘤作用方面的研究進展，筆者以“蓽茇酰胺”“抗腫瘤”“構(gòu)效關(guān)系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Sci-hub、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2012年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻，對蓽茇酰胺及其相關(guān)衍生物在抗腫瘤作用方面的研究進行了綜述，為其臨床開發(fā)及應用奠定基礎(chǔ)。

1 蓽茇酰胺的合成方法

蓽茇酰胺的制備方法主要有兩種：一是從植物中進行提取，二是化學合成[5]。目前常采用化學合成的方法來獲得蓽茇酰胺[6]。蓽茇酰胺的化學合成方法由Boll 等[7]于1984年首次提出。蓽茇酰胺的化學合成常用的方法是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，進行羰基烯化反應，經(jīng)水解得到中間體3，4，5-三甲氧基肉桂酸，之后再與5，6-二氫-2（1H）-吡啶酮縮合得到蓽茇酰胺[8-10]，其合成路線見圖2（線路1）。此外，還有一種產(chǎn)率比較高的化學合成方法，是將3，4，5-三甲基肉桂酸轉(zhuǎn)化為酰氯后與2-哌啶酮發(fā)生反應合成蓽茇酰胺衍生物，再經(jīng)二異丙基氨基鋰低溫鋰化后與苯硒基氯反應得到α-苯基硒酰亞胺，最后通過氧化反應得到蓽茇酰胺[11]，其合成路線見圖2（線路2）。

2 蓽茇酰胺的抗腫瘤作用機制

2.1 影響細胞內(nèi)活性氧（ROS）水平

蓽茇酰胺可誘導多種細胞系的氧化應激反應，在多種惡性腫瘤細胞中可通過升高其ROS水平來選擇性殺傷腫瘤細胞，但其具體作用機制目前尚不清楚[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可作用于蛋白TrxR1而導致細胞內(nèi)ROS積累，并引發(fā)氧化應激反應[12]。在人膠質(zhì)瘤細胞中，蓽茇酰胺能通過上調(diào)過氧化物酶（PRDX）家族中PRDX4的表達來升高細胞中的ROS水平，從而介導膠質(zhì)瘤細胞的凋亡，但對正常神經(jīng)細胞無明顯影響[13]。此外，蓽茇酰胺還能抑制人胃癌MKN45細胞增殖，誘導細胞凋亡，作用機制可能為蓽茇酰胺升高了腫瘤細胞內(nèi)ROS水平，進而激活p53和胱天蛋白酶依賴性凋亡途徑[14]。

2.2 抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）

EMT被認為是腫瘤細胞遷移的早期階段;在腫瘤進展階段，腫瘤細胞可通過血液和淋巴系統(tǒng)從病灶部位向其他部位轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移是導致大部分腫瘤患者死亡的主要原因[15-16]。相關(guān)研究表明，蓽茇酰胺可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）誘導EMT，從而抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲[17]。此外，在人膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可顯著降低EMT相關(guān)蛋白鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail2、β-連環(huán)蛋白、鋅指增強子結(jié)合蛋白、神經(jīng)型鈣黏附蛋白等的表達水平，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[18]。

2.3 誘導細胞G2/M期阻滯和凋亡

將腫瘤細胞阻滯于某一時相，從而抑制腫瘤細胞的增殖是抗癌藥物的研發(fā)方向之一，G2期到M期是腫瘤細胞增殖的一個重要階段，研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可降低人膀胱癌細胞系活性，使處于G2/M期的細胞百分比升高、G1/G0期的細胞百分比降低[18]。在對人膽管癌的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可顯著增加膽管癌細胞中G2/M期的細胞周期停滯而顯著抑制腫瘤細胞的增殖，并通過抑制其生長遷移和誘導其凋亡來發(fā)揮抗腫瘤活性[19-20]。此外，Somchai等[21]的研究表明，蓽茇酰胺對雌激素受體陽性和陰性乳腺癌細胞都具有細胞毒作用，可誘導乳腺癌細胞凋亡和G2/M期阻滯。

2.4 提高腫瘤細胞對輻射的敏感性

腫瘤細胞受到輻射后發(fā)生凋亡是其主要的死亡方式，而腫瘤對放療抵抗的原因之一是腫瘤細胞對凋亡產(chǎn)生了抵抗性，故腫瘤細胞的輻射敏感性與其凋亡以及在增殖周期各時相的分布密切相關(guān)[22]。相關(guān)研究表明，蓽茇酰胺能使人乳腺癌A549細胞阻滯于凋亡最敏感的G0/G1期，并降低S期細胞比例，從而增加輻射介導的細胞凋亡，發(fā)揮輻射增敏效應[23]。此外，在人口腔癌方面的研究也提示蓽茇酰胺可作為輻射增敏劑，有利于提高放療療效[24]。

3 蓽茇酰胺的修飾改造及相關(guān)衍生物

蓽茇酰胺作為一種極具潛力的中藥單體，對多種腫瘤細胞具有特異性的細胞毒作用，而對正常細胞的毒性非常小[4]。蓽茇酰胺雖具有較好的抗腫瘤增殖活性和選擇性，但其抗腫瘤活性和選擇性還有待進一步提高。此外，蓽茇酰胺本身也存在一些理化缺點，例如其水溶性較差，直接影響了其在體內(nèi)的吸收和生物利用度，制約了其成藥性研究和臨床開發(fā)[25]。為更好地利用這一天然產(chǎn)物，研究人員從蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)方面也進行了相應的研究，以進一步提高該化合物的抗腫瘤活性和選擇性。目前，對蓽茇酰胺的修飾主要是在C1酮羰基、C2與C3位雙鍵、C7與C8位雙鍵、芳香環(huán)等位點。

3.1 C1位酮羰基的修飾改造及相關(guān)衍生物

Lad等[26]描述了一系列蓽茇酰胺類似物的合成和生物活性評價，將蓽茇酰胺的C1位酮羰基用砜基取代，并在芳香環(huán)位置也進行了相應的修飾，得到的衍生物具有較好的抗腫瘤活性，且以衍生物1～3的生物活性為最優(yōu)。因此，用砜基取代C1位酮羰基似乎可使化合物性質(zhì)發(fā)生顯著變化，可在一定程度上增強化合物的抗腫瘤活性，這部分的改造可能會成為抗腫瘤藥物新衍生物研發(fā)的一個方向。衍生物1～3的化學結(jié)構(gòu)見圖3。

3.2 C2和C3位的修飾改造及相關(guān)衍生物

Adams等[27]對蓽茇酰胺的C2、C3位進行了修飾改造，使雙鍵飽和得到衍生物4，但這種改造會使化合物對腫瘤細胞的細胞毒作用降低，且對谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的抑制活性也較弱。目前，蓽茇酰胺C2位取代的化合物還有衍生物5～11，其中衍生物5、6的細胞毒性較弱;衍生物11的改造方式也會使化合物的抗腫瘤活性降低;而蓽茇酰胺C2位上由鹵素取代得到的衍生物7和8，以及分別由2-環(huán)苯基-1-炔和2-（2-氟苯基）-1-炔取代得到的衍生物9和衍生物10的抗腫瘤活性均優(yōu)于蓽茇酰胺，其中衍生物7的抗腫瘤活性最優(yōu)，可使腫瘤細胞內(nèi)ROS水平升高，從而抑制硫氧蛋白還原酶，誘導細胞凋亡[28]。Zhang等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)，當蓽茇酰胺C2位上為鹵素取代時，得到的大多數(shù)衍生物的抗腫瘤活性優(yōu)于蓽茇酰胺。衍生物4～11的化學結(jié)構(gòu)見圖4。

3.3 C7和C8位的修飾改造及相關(guān)衍生物

有研究運用兩種人腫瘤細胞系H1703細胞和HeLa細胞探討了蓽茇酰胺的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)將蓽茇酰胺C7、C8位雙鍵還原得到的衍生物12對腫瘤細胞的毒性顯著降低，但其對細胞內(nèi)的ROS水平無影響[27，30]。Adams等[27]研究發(fā)現(xiàn)，衍生物12的生物活性比蓽茇酰胺更低。Punganuru等[31]根據(jù)一種微管靶向藥的結(jié)構(gòu)對蓽茇酰胺進行了修飾改造，將蓽茇酰胺C7位的氫用苯基取代，并在該苯環(huán)上進行了修飾，獲得了一系列的蓽茇酰胺衍生物14～19，其中衍生物15的生物活性最優(yōu)，對大多數(shù)腫瘤細胞具有細胞毒作用;此外，衍生物15具有與蓽茇酰胺類似的恢復突變體p53蛋白功能的能力，并能使其微管不穩(wěn)定，讓細胞周期停滯在G2/M期并誘導細胞凋亡。Wu等[32]在蓽茇酰胺的C7位引入相應的烷基得到了一系列蓽茇酰胺衍生物，這些衍生物的生物活性與蓽茇酰胺相比無顯著變化，只有衍生物20表現(xiàn)出優(yōu)于蓽茇酰胺的細胞毒作用。衍生物12～20的化學結(jié)構(gòu)見圖5。

3.4 芳香環(huán)上的修飾改造及相關(guān)衍生物

Adams等[27]對蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)進行了修飾改造得到衍生物21～22，并發(fā)現(xiàn)衍生物21對腫瘤細胞的毒性和對細胞內(nèi)ROS水平的影響并沒有發(fā)生實質(zhì)性的變化，而衍生物22的活性略微降低。有研究將蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)進行改造得到了不含芳香環(huán)的衍生物23，并發(fā)現(xiàn)該衍生物對谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的抑制活性降低，對腫瘤細胞的毒性作用也有所降低[28]。Zou等[25]描述了幾種蓽茇酰胺類似物的合成及生物活性評價，將蓽茇酰胺的芳香環(huán)分別用吡啶、吡嗪和喹諾酮等結(jié)構(gòu)進行替換，發(fā)現(xiàn)得到的衍生物24和衍生物25對人結(jié)直腸癌細胞的抗增殖活性優(yōu)于蓽茇酰胺，且具有更好的水溶性。Meegan等[33]在蓽茇酰胺芳香環(huán)上的不同位置分別用1～3個甲氧基進行取代得到一系列衍生物，發(fā)現(xiàn)衍生物26對乳腺癌細胞的毒性最強，且有輕微的選擇性，但不及蓽茇酰胺，表明蓽茇酰胺苯環(huán)上的甲氧基取代對于增加其抗腫瘤活性并不理想。該研究進一步嘗試用一些其他基團在芳香環(huán)上進行取代，并發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺C12位用溴取代得到的衍生物27和將C10和C13位用氯取代得到的衍生物28顯示出比蓽茇酰胺更低的生物活性，而C12位氟取代和C11位甲氧基取代得到的衍生物29的活性有所增加，C12位硝基取代得到的衍生物30的活性也有略微增加。衍生物21～30的化學結(jié)構(gòu)見圖6。

3.5 其他方面的綴合改造及相關(guān)衍生物

Adams等[27]運用Mitsunobu反應在衍生物31的基礎(chǔ)上合成了含多個蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物32和衍生物33，生物活性研究表明衍生物31具有優(yōu)于蓽茇酰胺的抗腫瘤活性，且衍生物32和衍生物33的抗腫瘤活性高于衍生物31。Liao等[34]利用化學方法將伏立諾他的結(jié)構(gòu)連接到蓽茇酰胺芳香環(huán)上的甲氧基上，獲得了具有蓽茇酰胺和伏立諾他兩者結(jié)構(gòu)特性的衍生物34，并發(fā)現(xiàn)該衍生物可誘導腫瘤細胞凋亡和DNA損傷，具有較好抗白血病作用。Xu等[35]將具有抗腫瘤活性的雙香豆素結(jié)構(gòu)引入到蓽茇酰胺的結(jié)構(gòu)中，并保留蓽茇酰胺的關(guān)鍵活性位點，合成了含雙香豆素和蓽茇酰胺兩者結(jié)構(gòu)特性的衍生物35，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過這種改造得到的衍生物35能升高腫瘤細胞內(nèi)ROS水平，在體內(nèi)具有優(yōu)于蓽茇酰胺的抗腫瘤活性。衍生物31～35的化學結(jié)構(gòu)見圖7。

4 結(jié)語

綜上，蓽茇酰胺是一種極具潛力的抗腫瘤化合物，能通過多方面機制抑制和殺死腫瘤細胞，且對正常細胞的毒性非常小。隨著研究的深入，蓽茇酰胺的抗腫瘤作用機制包括：可誘導多種腫瘤細胞系的氧化應激，或可通過升高細胞中ROS水平來選擇性殺傷腫瘤細胞;也可以通過抑制TGF-β來誘導EMT，從而抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲;還可以通過誘導細胞G2/M期阻滯和凋亡來發(fā)揮抗腫瘤活性;此外，蓽茇酰胺還可以作為輻射增敏劑來提高放療療效。

蓽茇酰胺雖具有較好的抗腫瘤活性和選擇性，但還需要對其進行深入的研究。同時，為獲得靶向性更好、抗腫瘤活性更強的抗腫瘤藥物，近年來對蓽茇酰胺這一天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的研究也較多，其抗腫瘤方面的結(jié)構(gòu)修飾位點主要包括C1酮羰基、C2與C3位雙鍵、C7與C8位雙鍵、芳香環(huán)等;此外，還有研究將蓽茇酰胺與其他化合物的結(jié)構(gòu)進行綴合改造，或在不改變蓽茇酰胺關(guān)鍵活性位點的基礎(chǔ)上在其結(jié)構(gòu)內(nèi)引入其他化合物的結(jié)構(gòu)，通過這種修飾方法可在一定程度上提高蓽茇酰胺的抗腫瘤活性。鑒于蓽茇酰胺具有良好的結(jié)構(gòu)修飾前景，未來可進一步開展研究，以期在此基礎(chǔ)上獲得活性更好、靶向性更強、毒副作用更低的蓽茇酰胺衍生物類抗腫瘤藥物。

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（收稿日期：2020-10-14 修回日期：2020-12-30）

（編輯：羅 瑞）