黃連解毒湯合白虎湯加減治療小兒川崎?。鉅I(yíng)兩燔證）的療效觀察及對(duì)患兒外周血NT-proBNP、PCT、CRP水平的影響

沙幫武 趙鼎銘

（湖北省荊門(mén)市中醫(yī)醫(yī)院，湖北省荊門(mén)市石化醫(yī)院，湖北 荊門(mén) 448000）

川崎?。↘D）是一種高發(fā)于5歲以下小兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，臨床主要表現(xiàn)為口腔黏膜彌漫性充血、眼結(jié)膜充血、皮疹、發(fā)熱、手足硬性水腫等［1］。KD主要病理改變是全身中小血管炎，尤以冠狀動(dòng)脈（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“冠脈”）損傷最為明顯，易引起冠脈瘤、缺血性心臟病、心肌梗死等心血管病變，是導(dǎo)致嬰幼兒獲得性心臟病的重要原因。目前西醫(yī)主要采用大劑量靜脈輸注丙種球蛋白聯(lián)合口服阿司匹林對(duì)KD進(jìn)行治療，臨床研究證實(shí)該治療方案能夠有效縮短KD患兒發(fā)熱時(shí)間，改善臨床癥狀，降低冠脈損傷發(fā)生率［2］。同時(shí)，近年來(lái)臨床研究表明［3］，采用丙種球蛋白、阿司匹林聯(lián)合中醫(yī)藥治療小兒KD，患兒臨床癥狀消失時(shí)間、炎性因子水平降低程度及臨床綜合療效均明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，能夠顯著減輕患兒痛苦，提高家屬滿(mǎn)意度。為進(jìn)一步證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療小兒KD的優(yōu)勢(shì)，本研究采用黃連解毒湯合白虎湯加減聯(lián)合丙種球蛋白、阿司匹林治療小兒KD（氣營(yíng)兩燔證），通過(guò)觀察患兒臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、不良反應(yīng)及治療后冠脈損傷狀況，評(píng)價(jià)臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《AHA科學(xué)聲明：川崎病的診斷，治療和長(zhǎng)期管理（2017年）指南標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)KD的規(guī)定［4］；中醫(yī)診斷參照《中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》對(duì)“溫病”的規(guī)定［5］，辨證為氣營(yíng)兩燔證。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡6個(gè)月至6歲；患兒家屬均同意參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能損傷、先天性心臟病者；合并麻疹、流感等傳染疾病者；治療前合并冠脈損傷病變者；發(fā)病初期采用阿司匹林或糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究用藥過(guò)敏者；治療依從性差者。

1.2 臨床資料 選擇2015年6月至2019年6月在本院住院治療的KD（氣營(yíng)兩燔證）患兒82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各組41例。對(duì)照組男性28例，女性13例；年齡（3.35±0.65）歲；病程（3.36±1.02）d；平均體質(zhì)量（19.04±1.28）kg。觀察組男性27例，女性14例；年齡（3.39±0.68）歲；病程（3.41±1.01）d；平均體質(zhì)量（19.08±1.31）kg。兩組患兒臨床資料相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患兒采用靜注人免疫球蛋白（pH4）聯(lián)合阿司匹林治療。靜注人免疫球蛋白（pH4）（華蘭生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970032，規(guī)格2.5g），每日2 g，10～12 h持續(xù)輸注，每日1次；口服阿司匹林腸溶片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113013，規(guī)格100 mg），初始劑量50 mg/kg，分3次服用，熱退后5 mg/kg，1次頓服。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予黃連解毒湯合白虎湯加減治療：生石膏25 g，玄參、赤芍、梔子、知母、連翹、淡竹葉各10 g，生地黃、牡丹皮、甘草、桔梗各6 g，水牛角、黃芩各3 g，川黃連2 g。加水煎煮，收汁150 mL，每日1劑。服用劑量：6個(gè)月至3歲患兒，每日50～100 mL，分3～4次服用完畢；4～6歲患兒，每日150 mL，分3次服用完畢。兩組以14 d為1療程，共治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀積分：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定的癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)［6］對(duì)患兒治療前后發(fā)熱、眼結(jié)膜充血、口腔黏膜變化、皮疹、四肢變化、淋巴結(jié)腫大等主要癥狀進(jìn)行量化積分，無(wú)癥狀記0分，輕度癥狀記2分，中度癥狀記4分，重度癥狀記6分。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：取患兒治療前后空腹外周靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中降鈣素原（PCT），采用散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。3）冠脈損傷狀況：治療結(jié)束后，對(duì)患兒進(jìn)行為期1年的隨訪，觀察比較冠脈擴(kuò)張、冠脈瘤、冠脈血栓等冠脈損傷發(fā)生狀況。4）安全性分析：比較統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患兒治療后臨床癥狀、超聲心電圖機(jī)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化評(píng)價(jià)臨床療效。顯效：治療3 d內(nèi)患兒體溫恢復(fù)正常，皮疹、口唇黏膜充血、腫大淋巴結(jié)、手足硬腫等癥狀大部分消失，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板（PLT）、血沉（ESR）等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)得到明顯改善，超聲心動(dòng)圖提示冠脈正常。有效：治療7 d內(nèi)患兒體溫恢復(fù)正常，皮疹、口唇黏膜充血、腫大淋巴結(jié)、手足硬腫等癥狀得到明顯緩解，WBC、PLT、ESR等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)得到一定改善，超聲心動(dòng)圖提示冠脈擴(kuò)張未出現(xiàn)加重。無(wú)效：治療14 d后患兒發(fā)熱、皮疹、口唇黏膜充血、腫大淋巴結(jié)、手足硬腫等癥狀再次出現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖提示冠脈中重度擴(kuò)張或出現(xiàn)冠脈瘤?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示。數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較 見(jiàn)表2。結(jié)果顯示兩組治療后發(fā)熱、眼結(jié)膜充血、口腔黏膜變化、皮疹、四肢變化、淋巴結(jié)腫大評(píng)分均明顯降低（P＜0.01），與對(duì)照組比較，觀察組降低程度更明顯（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同

組別觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）時(shí)間治療前治療后治療前治療后發(fā)熱3.91±0.52 0.11±0.04**△△3.86±0.46 0.59±0.07**眼結(jié)膜充血3.06±0.43 0.28±0.03**△△3.13±0.46 0.86±0.09**口腔黏膜變化2.86±0.41 0.41±0.05**△△2.78±0.38 1.05±0.21**皮疹2.90±0.38 0.16±0.05**△△2.85±0.43 0.78±0.08**四肢變化2.75±0.38 0.59±0.08**△△2.69±0.36 1.36±0.22**淋巴結(jié)腫大2.70±0.38 0.66±0.07**△△2.63±0.45 1.44±0.27**

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)比較 見(jiàn)表3。兩組治療后血清NT-proBNP、PCT、CRP均明顯降低（P＜0.01），與對(duì)照組比較，觀察組降低程度更明顯（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)比較（±s）

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)比較（±s）

組別觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP（pg/mL）261.22±35.93 142.31±26.15**△△259.35±37.85 201.78±30.62**PCT（ng/mL）3.38±0.46 0.27±0.05**△△3.41±0.44 1.35±0.24**CRP（mg/L）62.75±7.32 9.88±1.16**△△63.23±7.41 18.86±2.53**

2.4 兩組冠脈損傷狀況比較 見(jiàn)表4。觀察組冠脈損傷發(fā)生率為4.88%，低于對(duì)照組的19.51%（P＜0.05）。

表4 兩組冠脈損傷狀況比較（n）

2.5 兩組安全性比較 治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)任何過(guò)敏、嘔吐及腹瀉等副作用，患兒治療前后肝功能、腎功能檢查均未見(jiàn)異常。

3 討 論

KD病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前多認(rèn)為可能與免疫失調(diào)、感染等因素有關(guān)，發(fā)病機(jī)制與免疫系統(tǒng)過(guò)度活化、炎性細(xì)胞因子、核轉(zhuǎn)錄因子-κB、血管內(nèi)皮功能損傷等有關(guān)［7］。本病在中醫(yī)學(xué)上歸屬“溫病”范疇，臨床上主要從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治，以衛(wèi)氣同病、氣營(yíng)兩燔、氣陰兩傷證型多見(jiàn)。氣營(yíng)兩燔證是川崎病癥狀表現(xiàn)最為典型的時(shí)期，主要病機(jī)為熱毒熾盛，氣營(yíng)同病［8］。具體發(fā)病機(jī)理為小兒外感溫?zé)嵝岸?，?jīng)口鼻而入，初犯肺衛(wèi)，毒邪化熱入里，熱毒熾盛，隨營(yíng)血流竄滯留肌肉、關(guān)節(jié)及經(jīng)脈之間，或累及心肝腎諸臟，誘發(fā)病變。根據(jù)KD氣營(yíng)兩燔證的病因病機(jī)特點(diǎn)，宜采用清熱解毒、滋陰涼血之法。黃連解毒湯出自《肘后備急方》，具有解毒瀉火之功，對(duì)辨證為熱毒證疾病的患者具有顯著的療效。白虎湯出自《傷寒論》，具有清熱生津之功，對(duì)氣分熱盛證具有良好的治療作用。本研究將上兩方合用，并進(jìn)行加減，方中重用生石膏，其清熱瀉火、止渴除煩之功能促使胃熱清除，胃為十二經(jīng)之海，胃熱清除，則十二經(jīng)之火消除，再配合玄參、知母，彰顯清陽(yáng)明熱、清熱生津之功。黃連、黃芩、梔子皆為苦寒之品，能清瀉三焦之火。連翹、竹葉宣透輕清，能促使氣分之熱毒宣發(fā)。赤芍、生地黃、牡丹皮、水牛角合用，彰顯解毒涼血養(yǎng)陰之功，能促使血分之熱毒清除。桔梗宣發(fā)肺氣，引藥上行。甘草調(diào)和諸藥。全方相互配伍，共奏解毒涼血、清熱養(yǎng)陰之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，玄參具有抗炎、抑制血小板聚集及擴(kuò)張冠脈的作用［9］；知母化學(xué)成分知母皂苷AⅢ對(duì)人血小板聚集具有明顯的抑制作用［9］；黃連中的小檗堿、黃連堿等成分均具有良好的抗炎、解熱作用，黃連及其中藥制劑被廣泛用于血小板聚集、動(dòng)脈粥樣硬化、皮膚損傷等病癥的治療［10］；黃芩具有抗炎、解熱、抗流感病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、對(duì)抗心腦血管疾病等作用［11］；梔子具有顯著的解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集的作用［12］；生地黃有效成分梓醇具有抗炎和保護(hù)心臟的作用［13］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率明顯高于對(duì)照組，患者主要臨床癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明黃連解毒湯合白虎湯加減聯(lián)合阿司匹林、丙種球蛋白治療KD患兒的綜合療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，有利于促進(jìn)病程縮短。CRP、NT-proBNP、PCT對(duì)小兒KD病情具有重要的診斷價(jià)值。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性創(chuàng)傷或感染時(shí)，其表達(dá)水平會(huì)顯著升高。侯維納［14］認(rèn)為，患兒出現(xiàn)發(fā)熱癥狀同時(shí)伴有CRP水平升高，排除急性上呼吸道感染等疾病，但無(wú)法確定感染灶時(shí)，則可考慮KD。NT-proBNP具有血漿濃度穩(wěn)定性高、代謝方式單一、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，主要用于反映心肌受損程度。PCT是一種降鈣素前肽物質(zhì)，在細(xì)菌感染等炎性反應(yīng)急性期其水平可在數(shù)小時(shí)內(nèi)顯著升高，另外，臨床發(fā)現(xiàn)，除細(xì)菌感染外，PCT水平升高也可見(jiàn)于KD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中［15］。劉燕等［16］研究發(fā)現(xiàn)，KD急性期PCT水平出現(xiàn)明顯升高，檢測(cè)PCT水平能夠反映KD的免疫性炎癥改變。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后NT-proBNP、PCT、CRP均明顯低于對(duì)照組，且觀察組冠脈損傷發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明黃連解毒湯合白虎湯加減聯(lián)合阿司匹林、丙種球蛋白能夠更好地抑制外周血NT-proBNP、PCT、CRP表達(dá)，有助于減輕血管炎性損傷，降低冠脈損傷發(fā)生率。

綜上所述，采用黃連解毒湯合白虎湯加減聯(lián)合阿司匹林、丙種球蛋白治療小兒KD（氣營(yíng)兩燔證），能夠顯著改善患者臨床癥狀，抑制外周血NT-proBNP、PCT、CRP表達(dá)，減少冠脈損傷發(fā)生，有助于縮短KD急性期病程，促進(jìn)患兒康復(fù)。