王玉汶 陳 寧 趙海方 李小華
(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510405;2.廣東省第二中醫(yī)院,廣東 廣州 510095;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510405)
慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是由于氣道和(或)肺泡異常所致的以呼吸道癥狀和持續(xù)性氣流受限為特征的臨床常見病、多發(fā)病。文獻(xiàn)顯示此病死亡率高,經(jīng)濟消耗大[1]。COPD分為穩(wěn)定期和急性加重期,但由于患者高危因素未解除,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者在急性加重后一段時期內(nèi),容易反復(fù)出現(xiàn)急性加重,臨床上將這段時期稱為AECOPD危險窗[2]。然而COPD患者無論處于何種時期,都容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,血液流動改變,加重患者血檢前狀態(tài),血液流變學(xué)異常和血栓前狀態(tài)在AECOPD的發(fā)生和發(fā)展起著重要的促進(jìn)作用[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,COPD屬“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇,痰瘀阻肺為臨床上常見證候類型[4]。早在《丹溪心法·咳嗽》中就已明確記載“肺脹而咳,或左或右不得眠,此痰夾瘀血而病”。《臨證指南醫(yī)案》云“初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò)”。由此可見,COPD的基本病機為肺氣郁閉、痰凝瘀血、痹阻絡(luò)脈,在治療過程中應(yīng)注重化痰祛瘀。我科以宣肺化痰通絡(luò)為治法,在麻黃湯、二陳湯、小陷胸湯基礎(chǔ)上創(chuàng)制成宣肺化痰通絡(luò)方,近年來運用此方治療AECOPD危險窗患者效果顯著,本研究旨在觀察自擬宣肺化痰通絡(luò)方治療AECOPD危險窗臨床療效及對實驗室指標(biāo)的影響?,F(xiàn)報告如下。
1.1 病例選擇 AECOPD的診斷:參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識》(2017年更新版)[5]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。AECOPD危險窗:參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》(2016年版)[6]患者出院標(biāo)準(zhǔn)和《2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略》[7]中AECOPD患者出院標(biāo)準(zhǔn),初步制定AECOPD危險窗診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)經(jīng)過積極有效治療后,患者病情明顯好轉(zhuǎn);2)體溫、心率、呼吸頻率恢復(fù)正常、收縮壓≥90 mmHg;3)動脈血氧飽和度≥90%或者未吸氧狀態(tài)下PaO2≥60 mmHg;4)對短效β2受體激動劑的吸入時間間隔>4 h/次;5)白細(xì)胞計數(shù)<10×109/L或中性粒細(xì)胞百分比≤70%;6)無須使用抗菌藥物;7)患者能夠進(jìn)食,且睡眠不受呼吸困難的影響。同時滿足以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]“肺脹”痰瘀阻肺型的辨證標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。納入標(biāo)準(zhǔn):符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn),分級為Ⅱ~Ⅲ級,處于急性加重危險窗;中醫(yī)辨證屬痰瘀阻肺型;年齡35~80歲;患者或家屬同意參加研究,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):精神系統(tǒng)疾病者;合并嚴(yán)重氣胸、胸腔積液、肺結(jié)核、肺癌、肺栓塞等肺部疾病者;具有嚴(yán)重的心血管病、腎臟病、肝病者;對本試驗藥物過敏者。
1.2 臨床資料 選擇2018年10月至2020年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第五臨床醫(yī)學(xué)院(廣東省第二中醫(yī)院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院部120名患者作為研究對象。按隨機數(shù)字表法,分為對照組與觀察組各60例。觀察組男性32例,女性28例;年齡55~80歲,平均(65.14±6.15)歲;平均病程(10.45±2.15)年;肺功能評估Ⅱ級32例,Ⅲ級28例。對照組男性37例,女性23例;年齡55~80歲,平均(65.75±5.12)歲;平均病程(9.54±3.12)年;肺功能評估Ⅱ級29例,Ⅲ級31例。兩組患者性別、年齡、病程、肺功能分級等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該研究獲得本院倫理委員會審查批準(zhǔn)。
1.3 治療方法 對照組采用《2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略》[7]中AECOPD預(yù)防建議:沙美特羅氟替卡松粉吸入劑(舒利迭,規(guī)格:50 μg/500 μg,產(chǎn)品批號:20140165)1 吸/次,每日2次,連續(xù)使用14 d。觀察組西醫(yī)治療措施同對照組,并給予宣肺化痰通絡(luò)方:炙麻黃5 g,陳皮6 g,苦杏仁、全瓜蔞、法半夏、茯苓、補骨脂、虎杖各10 g,鹿角膠、丹參各15 g。飲片由醫(yī)院中藥房提供,經(jīng)煎藥室統(tǒng)一煎煮2次,混合藥液至200 mL,分早晚2次服用,連續(xù)共服用14 d。
1.4 觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后對兩組患者的臨床療效進(jìn)行評價,對比治療前后主要證候積分、肺功能指標(biāo)水平、凝血功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo),記錄患者發(fā)生首次急性加重的時間、不良反應(yīng)情況。肺功能指標(biāo)采用德國肺功能儀測定患者的肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。采集清晨空腹靜脈血液5 mL,予肝素抗凝后4 h內(nèi)由專業(yè)人員采用全自動血液流變學(xué)檢測儀完成全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度檢測,采用自動血凝儀檢測血液中纖維蛋白原,D-二聚體快速定量檢測試劑盒測D-二聚體。
1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中所制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。對咳嗽、咯痰、喘息、肺部啰音給予計分,正常為0分,輕為2分,中為4分,重為6分。臨床控制:中醫(yī)證候積分降低≥95%,臨床癥狀及陽性體征基本消失或完全消失。顯效:中醫(yī)證候積分減低≥70且<95%,臨床癥狀及體征顯著緩解。有效:中醫(yī)證候積分降低≥30%且<70%,臨床癥狀及體征有所緩解。無效:中醫(yī)證候積分減低<30%,臨床癥狀及體征無顯著緩解??傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以(±s)表示,組間比較采用t檢驗,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。兩組中醫(yī)證候積分與治療前比較均降低(P<0.05);但觀察組治療后中醫(yī)各證候積分顯著低于對照組(P<0.05)。
表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)
表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)
注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05。下同。
組 別 時間 咳嗽 咯痰 喘息 肺部啰音觀察組(n=60)對照組(n=60)治療前治療后治療前治療后3.87±1.15 1.21±1.05*△3.91±1.14 1.73±1.29*3.90±1.93 0.98±1.02*△3.89±2.11 1.51±1.44*3.66±1.41 0.86±1.01*△3.60±1.36 1.26±1.29*3.47±1.15 0.76±1.03*△3.43±1.21 1.15±1.32*
2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表2。治療后,兩組肺功能指標(biāo)均有所改善,但觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC較對照組明顯升高(P<0.05)。
表2 兩組治療前后肺功能情況比較(±s)
表2 兩組治療前后肺功能情況比較(±s)
組別觀察組(n=60)對照組(n=60)時間治療前治療后治療前治療后FEV1(L)1.02±0.51 1.61±0.25*△1.01±0.54 1.37±0.49*FVC(L)2.20±0.23 2.42±0.32*△2.19±0.51 2.31±0.44*FEV1/FVC(%)53.66±12.37 66.65±13.51*△53.10±12.36 60.06±10.66*
2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 見表3。對照組治療前后凝血功能無明顯變化,觀察組治療前后凝血功能變化較大,治療后組間比較,觀察組與對照組比較顯著降低(P<0.05)。
表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較(±s)
表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較(±s)
組別觀察組(n=60)對照組(n=60)時間治療前治療后治療前治療后Fg(g/L)4.52±0.58 2.41±0.72*△4.52±0.55 4.57±0.58 D-二聚體(μg/L)1.88±0.75 0.62±0.11*△1.87±0.81 1.93±0.22
2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表4。對照組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)無明顯變化,觀察組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)有所改善,治療后組間比較,觀察組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度顯著降低(P<0.05)。
表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(mPa·s,±s)
表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(mPa·s,±s)
組別觀察組(n=60)對照組(n=60)時間治療前治療后治療前治療后全血高切黏度5.51±1.37 4.68±1.21*△5.78±1.32 5.72±1.39全血低切黏度11.28±3.04 8.31±1.45*△12.37±2.95 12.74±2.85血漿黏度2.18±0.40 1.53±0.34*△2.34±0.47 2.36±0.45
2.5 兩組臨床療效比較 見表5。觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。
表5 兩組臨床療效比較(n)
2.6 不良反應(yīng) 所有患者全程隨訪,對照組發(fā)生首次急性加重的時間平均132 d,觀察組發(fā)生首次急性加重的時間平均158 d,觀察組發(fā)生首次急性加重的時間較對照組明顯延長(P<0.05)。對照組出現(xiàn)口干3例,惡心嘔吐2例,共5例,觀察組出現(xiàn)口干1例,惡心嘔吐1例,共2例,予以對癥支持治療后癥狀緩解,不影響研究結(jié)果,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。
血栓前狀態(tài)既往稱血液高凝狀態(tài),是指血液中各種成分出現(xiàn)生物化學(xué)及血液流變學(xué)的病理性改變,包括血管內(nèi)皮損傷、血小板激活、止血、凝血與抗凝血系統(tǒng)的失調(diào)、血液黏度增加等,這些改變易導(dǎo)致機體血栓形成[10]。高齡、水電解質(zhì)紊亂、活動量減少、低氧血癥、高碳酸血癥、紅細(xì)胞增多、反復(fù)感染等是COPD患者發(fā)生血栓前狀態(tài)的重要因素[11]。COPD診療指南[12]指出,對于有血栓栓塞風(fēng)險的COPD患者,需考慮抗凝藥物,但臨床上使用抗凝藥物會加大出血風(fēng)險,需要密切監(jiān)測凝血功能,故實施難度較大。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血栓前狀態(tài)即機體血運不暢,瘀血滯留于臟腑經(jīng)絡(luò),可歸屬于“血瘀證”范疇。李建生等對AECOPD危險窗有深入研究,提出“血瘀”是AECOPD危險窗病性證素之一,病位證素為肺、脾、腎,化瘀通絡(luò)是治療的關(guān)鍵[13]。宣肺化痰通絡(luò)方具有宣肺化痰、通絡(luò)化瘀、止咳平喘之效,方中炙麻黃開宣肺氣,杏仁功專降氣,利肺平喘,為治咳喘要藥,與麻黃相伍,宣降相宜;鹿角膠益精補氣,補骨脂溫腎補陽,二藥合用溫補肺腎,納氣平喘,補虛扶正;法半夏燥濕化痰,茯苓滲濕化痰,陳皮理氣燥濕化痰,三藥共為臣藥,祛除痰邪;丹參活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò),又因肺與大腸相表里,腑氣不通,也可致肺氣上逆而咳。故在治肺的同時兼顧大腸,加用全瓜蔞寬胸散結(jié),潤燥滑腸,虎杖止咳化痰,化瘀通腑。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,丹參具有擴張小血管、改善微循環(huán)、降低膽固醇等多種藥理活性[14];虎杖中虎杖苷的藥理作用包括調(diào)脂、降低血黏度、改善微循環(huán)防止血栓形成[15];半夏具有抗血小板聚集、抑制血栓形成防止凝血因子耗竭的作用[16]。西醫(yī)認(rèn)為,F(xiàn)g在肝臟合成,是血小板凝集的重要遞質(zhì),D-二聚體是反映體內(nèi)纖溶酶激活以及纖維蛋白形成的敏感性、特異性指標(biāo)。血液黏度是指血液流動時產(chǎn)生的阻力,反映血液“濃、黏、聚、凝”的狀態(tài),三者均能反映血液流變、血液黏滯性,是臨床上評估體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的重要標(biāo)志。本次研究結(jié)果顯示,治療后觀察組療效顯著,全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平(Fg)、D-二聚體水平低于對照組,F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC水平高于對照組,提示了宣肺化痰通絡(luò)法治療AECOPD危險窗,可以提高臨床治療效果,有效緩解患者臨床癥狀,改善肺功能,并能減輕患者血栓前狀態(tài)的發(fā)生,防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展,幫助患者更快地過渡到緩解期,且臨床應(yīng)用安全性高,值得進(jìn)一步研究。