宣肺化痰通絡(luò)法對(duì)AECOPD危險(xiǎn)窗的臨床研究*

王玉汶 陳 寧 趙海方 李小華

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由于氣道和（或）肺泡異常所致的以呼吸道癥狀和持續(xù)性氣流受限為特征的臨床常見病、多發(fā)病。文獻(xiàn)顯示此病死亡率高，經(jīng)濟(jì)消耗大［1］。COPD分為穩(wěn)定期和急性加重期，但由于患者高危因素未解除，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者在急性加重后一段時(shí)期內(nèi)，容易反復(fù)出現(xiàn)急性加重，臨床上將這段時(shí)期稱為AECOPD危險(xiǎn)窗［2］。然而COPD患者無(wú)論處于何種時(shí)期，都容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血液流動(dòng)改變，加重患者血檢前狀態(tài)，血液流變學(xué)異常和血栓前狀態(tài)在AECOPD的發(fā)生和發(fā)展起著重要的促進(jìn)作用［3］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD屬“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇，痰瘀阻肺為臨床上常見證候類型［4］。早在《丹溪心法·咳嗽》中就已明確記載“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血而病”?！杜R證指南醫(yī)案》云“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”。由此可見，COPD的基本病機(jī)為肺氣郁閉、痰凝瘀血、痹阻絡(luò)脈，在治療過(guò)程中應(yīng)注重化痰祛瘀。我科以宣肺化痰通絡(luò)為治法，在麻黃湯、二陳湯、小陷胸湯基礎(chǔ)上創(chuàng)制成宣肺化痰通絡(luò)方，近年來(lái)運(yùn)用此方治療AECOPD危險(xiǎn)窗患者效果顯著，本研究旨在觀察自擬宣肺化痰通絡(luò)方治療AECOPD危險(xiǎn)窗臨床療效及對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 AECOPD的診斷：參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)》（2017年更新版）［5］的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。AECOPD危險(xiǎn)窗：參照《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》（2016年版）［6］患者出院標(biāo)準(zhǔn)和《2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略》［7］中AECOPD患者出院標(biāo)準(zhǔn)，初步制定AECOPD危險(xiǎn)窗診斷標(biāo)準(zhǔn)。1）經(jīng)過(guò)積極有效治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)；2）體溫、心率、呼吸頻率恢復(fù)正常、收縮壓≥90 mmHg；3）動(dòng)脈血氧飽和度≥90%或者未吸氧狀態(tài)下PaO2≥60 mmHg；4）對(duì)短效β2受體激動(dòng)劑的吸入時(shí)間間隔＞4 h/次；5）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10×109/L或中性粒細(xì)胞百分比≤70%；6）無(wú)須使用抗菌藥物；7）患者能夠進(jìn)食，且睡眠不受呼吸困難的影響。同時(shí)滿足以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［8］“肺脹”痰瘀阻肺型的辨證標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，處于急性加重危險(xiǎn)窗；中醫(yī)辨證屬痰瘀阻肺型；年齡35～80歲；患者或家屬同意參加研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重氣胸、胸腔積液、肺結(jié)核、肺癌、肺栓塞等肺部疾病者；具有嚴(yán)重的心血管病、腎臟病、肝病者；對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。

1.2 臨床資料 選擇2018年10月至2020年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第五臨床醫(yī)學(xué)院（廣東省第二中醫(yī)院）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院部120名患者作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法，分為對(duì)照組與觀察組各60例。觀察組男性32例，女性28例；年齡55～80歲，平均（65.14±6.15）歲；平均病程（10.45±2.15）年；肺功能評(píng)估Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)28例。對(duì)照組男性37例，女性23例；年齡55～80歲，平均（65.75±5.12）歲；平均病程（9.54±3.12）年；肺功能評(píng)估Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)31例。兩組患者性別、年齡、病程、肺功能分級(jí)等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究獲得本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用《2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略》［7］中AECOPD預(yù)防建議：沙美特羅氟替卡松粉吸入劑（舒利迭，規(guī)格：50 μg/500 μg，產(chǎn)品批號(hào)：20140165）1 吸/次，每日2次，連續(xù)使用14 d。觀察組西醫(yī)治療措施同對(duì)照組，并給予宣肺化痰通絡(luò)方：炙麻黃5 g，陳皮6 g，苦杏仁、全瓜蔞、法半夏、茯苓、補(bǔ)骨脂、虎杖各10 g，鹿角膠、丹參各15 g。飲片由醫(yī)院中藥房提供，經(jīng)煎藥室統(tǒng)一煎煮2次，混合藥液至200 mL，分早晚2次服用，連續(xù)共服用14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)比治療前后主要證候積分、肺功能指標(biāo)水平、凝血功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)，記錄患者發(fā)生首次急性加重的時(shí)間、不良反應(yīng)情況。肺功能指標(biāo)采用德國(guó)肺功能儀測(cè)定患者的肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。采集清晨空腹靜脈血液5 mL，予肝素抗凝后4 h內(nèi)由專業(yè)人員采用全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測(cè)儀完成全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度檢測(cè)，采用自動(dòng)血凝儀檢測(cè)血液中纖維蛋白原，D-二聚體快速定量檢測(cè)試劑盒測(cè)D-二聚體。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］中所制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。對(duì)咳嗽、咯痰、喘息、肺部啰音給予計(jì)分，正常為0分，輕為2分，中為4分，重為6分。臨床控制：中醫(yī)證候積分降低≥95%，臨床癥狀及陽(yáng)性體征基本消失或完全消失。顯效：中醫(yī)證候積分減低≥70且＜95%，臨床癥狀及體征顯著緩解。有效：中醫(yī)證候積分降低≥30%且＜70%，臨床癥狀及體征有所緩解。無(wú)效：中醫(yī)證候積分減低＜30%，臨床癥狀及體征無(wú)顯著緩解?？傆行?（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。兩組中醫(yī)證候積分與治療前比較均降低（P＜0.05）；但觀察組治療后中醫(yī)各證候積分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時(shí)間 咳嗽 咯痰 喘息 肺部啰音觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）治療前治療后治療前治療后3.87±1.15 1.21±1.05*△3.91±1.14 1.73±1.29*3.90±1.93 0.98±1.02*△3.89±2.11 1.51±1.44*3.66±1.41 0.86±1.01*△3.60±1.36 1.26±1.29*3.47±1.15 0.76±1.03*△3.43±1.21 1.15±1.32*

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表2。治療后，兩組肺功能指標(biāo)均有所改善，但觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肺功能情況比較（±s）

表2 兩組治療前后肺功能情況比較（±s）

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）時(shí)間治療前治療后治療前治療后FEV1（L）1.02±0.51 1.61±0.25*△1.01±0.54 1.37±0.49*FVC（L）2.20±0.23 2.42±0.32*△2.19±0.51 2.31±0.44*FEV1/FVC（%）53.66±12.37 66.65±13.51*△53.10±12.36 60.06±10.66*

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 見表3。對(duì)照組治療前后凝血功能無(wú)明顯變化，觀察組治療前后凝血功能變化較大，治療后組間比較，觀察組與對(duì)照組比較顯著降低（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）時(shí)間治療前治療后治療前治療后Fg（g/L）4.52±0.58 2.41±0.72*△4.52±0.55 4.57±0.58 D-二聚體（μg/L）1.88±0.75 0.62±0.11*△1.87±0.81 1.93±0.22

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表4。對(duì)照組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯變化，觀察組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)有所改善，治療后組間比較，觀察組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度顯著降低（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（mPa·s，±s）

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（mPa·s，±s）

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）時(shí)間治療前治療后治療前治療后全血高切黏度5.51±1.37 4.68±1.21*△5.78±1.32 5.72±1.39全血低切黏度11.28±3.04 8.31±1.45*△12.37±2.95 12.74±2.85血漿黏度2.18±0.40 1.53±0.34*△2.34±0.47 2.36±0.45

2.5 兩組臨床療效比較 見表5。觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組臨床療效比較（n）

2.6 不良反應(yīng) 所有患者全程隨訪，對(duì)照組發(fā)生首次急性加重的時(shí)間平均132 d，觀察組發(fā)生首次急性加重的時(shí)間平均158 d，觀察組發(fā)生首次急性加重的時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)（P＜0.05）。對(duì)照組出現(xiàn)口干3例，惡心嘔吐2例，共5例，觀察組出現(xiàn)口干1例，惡心嘔吐1例，共2例，予以對(duì)癥支持治療后癥狀緩解，不影響研究結(jié)果，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討 論

血栓前狀態(tài)既往稱血液高凝狀態(tài)，是指血液中各種成分出現(xiàn)生物化學(xué)及血液流變學(xué)的病理性改變，包括血管內(nèi)皮損傷、血小板激活、止血、凝血與抗凝血系統(tǒng)的失調(diào)、血液黏度增加等，這些改變易導(dǎo)致機(jī)體血栓形成［10］。高齡、水電解質(zhì)紊亂、活動(dòng)量減少、低氧血癥、高碳酸血癥、紅細(xì)胞增多、反復(fù)感染等是COPD患者發(fā)生血栓前狀態(tài)的重要因素［11］。COPD診療指南［12］指出，對(duì)于有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者，需考慮抗凝藥物，但臨床上使用抗凝藥物會(huì)加大出血風(fēng)險(xiǎn)，需要密切監(jiān)測(cè)凝血功能，故實(shí)施難度較大。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血栓前狀態(tài)即機(jī)體血運(yùn)不暢，瘀血滯留于臟腑經(jīng)絡(luò)，可歸屬于“血瘀證”范疇。李建生等對(duì)AECOPD危險(xiǎn)窗有深入研究，提出“血瘀”是AECOPD危險(xiǎn)窗病性證素之一，病位證素為肺、脾、腎，化瘀通絡(luò)是治療的關(guān)鍵［13］。宣肺化痰通絡(luò)方具有宣肺化痰、通絡(luò)化瘀、止咳平喘之效，方中炙麻黃開宣肺氣，杏仁功專降氣，利肺平喘，為治咳喘要藥，與麻黃相伍，宣降相宜；鹿角膠益精補(bǔ)氣，補(bǔ)骨脂溫腎補(bǔ)陽(yáng)，二藥合用溫補(bǔ)肺腎，納氣平喘，補(bǔ)虛扶正；法半夏燥濕化痰，茯苓滲濕化痰，陳皮理氣燥濕化痰，三藥共為臣藥，祛除痰邪；丹參活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，又因肺與大腸相表里，腑氣不通，也可致肺氣上逆而咳。故在治肺的同時(shí)兼顧大腸，加用全瓜蔞寬胸散結(jié)，潤(rùn)燥滑腸，虎杖止咳化痰，化瘀通腑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹參具有擴(kuò)張小血管、改善微循環(huán)、降低膽固醇等多種藥理活性［14］；虎杖中虎杖苷的藥理作用包括調(diào)脂、降低血黏度、改善微循環(huán)防止血栓形成［15］；半夏具有抗血小板聚集、抑制血栓形成防止凝血因子耗竭的作用［16］。西醫(yī)認(rèn)為，F(xiàn)g在肝臟合成，是血小板凝集的重要遞質(zhì)，D-二聚體是反映體內(nèi)纖溶酶激活以及纖維蛋白形成的敏感性、特異性指標(biāo)。血液黏度是指血液流動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的阻力，反映血液“濃、黏、聚、凝”的狀態(tài)，三者均能反映血液流變、血液黏滯性，是臨床上評(píng)估體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的重要標(biāo)志。本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組療效顯著，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平（Fg）、D-二聚體水平低于對(duì)照組，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC水平高于對(duì)照組，提示了宣肺化痰通絡(luò)法治療AECOPD危險(xiǎn)窗，可以提高臨床治療效果，有效緩解患者臨床癥狀，改善肺功能，并能減輕患者血栓前狀態(tài)的發(fā)生，防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展，幫助患者更快地過(guò)渡到緩解期，且臨床應(yīng)用安全性高，值得進(jìn)一步研究。