芪紅顆粒輔助西醫(yī)干預(yù)急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后（氣虛血瘀證）的療效研究*

李超 劉芳 韓軼

（新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

冠心病是威脅人類健康的重大疾病，其發(fā)病涉及多種病因?qū)W因素。急性冠脈綜合征（ACS）是在冠狀動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生斑塊破損或糜爛，形成冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞的綜合征［1］，是冠心病中最嚴(yán)重的一種，也是內(nèi)科常見危急重癥。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是ACS首選治療方法，具有創(chuàng)效小、可重復(fù)性高、快速高效等優(yōu)點(diǎn)［2］，相比傳統(tǒng)藥物治療和冠脈搭橋術(shù)具有明顯的優(yōu)勢(shì)。雖然PCI技術(shù)不斷發(fā)展，患者也因此受益良多，但是PCI術(shù)后存在血管內(nèi)再狹窄、無復(fù)流等不良預(yù)后，仍有將近5%的患者發(fā)生再梗死和住院死亡［3］。研究顯示，內(nèi)皮損傷和功能失調(diào)是導(dǎo)致PCI術(shù)后不良事件的重要因素［4］。因此，恢復(fù)血管內(nèi)皮功能是防止該類事件發(fā)生的有效手段。ACS屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”的范疇。近年來中醫(yī)藥在ACS治療方面進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究，具備了豐富的理論和基礎(chǔ)，也顯露出巨大的潛力。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ACS以臟腑氣血虧虛為本，血瘀則是重要致病因素。芪紅顆粒補(bǔ)氣健脾、活血化瘀之功效正契合氣虛血瘀證候。本課題擬在探討芪紅顆粒對(duì)ACS術(shù)后患者療效及對(duì)炎癥反應(yīng)的影響，為芪紅顆粒臨床應(yīng)用提供更多的參考依據(jù)，探索ACS中西醫(yī)結(jié)合治療新思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］中胸痹心痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛血瘀證。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［6］《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［7］，結(jié)合冠狀動(dòng)脈造影、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖等檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～75歲，簽署知情同意書；符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛血瘀；均于醫(yī)院行PCI和支架植入治療；治療依從性良好，復(fù)診、隨訪及各項(xiàng)指標(biāo)檢查配合度高；本實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理審查通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克者；嚴(yán)重心力衰竭（心功能Ⅳ級(jí)，或左室射血分?jǐn)?shù)≤30%）；重度心肺功能不全者；合并肝腎功能障礙者；合并惡性心律失常近期反復(fù)發(fā)作者；妊娠、哺乳期婦女，其他藥物過敏者；近1周內(nèi)服用非甾體抗炎藥物、抗生素及糖皮質(zhì)激素患者；近3個(gè)月參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 臨床資料 前期以最大失訪量不超過20%計(jì)算樣本量，擬定將醫(yī)院2019年3月至2019年12月收治的90例ACS行PCI治療患者納入研究。采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)分為觀察組與對(duì)照組各45例。觀察組男性 39例，女性 6例；年齡 38～70歲，平均（58.32±9.267）歲；類型：不穩(wěn)定型心絞痛（UA）35例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）8例，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）2例；NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)12例。對(duì)照組男性35例，女性10例；年齡35～75歲，平均（59.22±8.49）歲；類型：UA 39例，NSTEMI 5例，STEMI 1例；NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)11例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組入院后根據(jù)臨床癥狀、冠脈造影等確診為ACS后進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，低危者擇期行PCI治療，高危者盡快行PCI治療。接受PCI及冠脈支架植入治療后予口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078）100 mg，每日1次；氯吡格雷（賽諾菲安萬特，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090）75 mg，每日1次；阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg，每晚1次。依據(jù)患者病情予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及硝酸酯類等藥物。并根據(jù)患者血糖予相關(guān)降糖藥物口服和（或）胰島素皮下注射降糖治療，根據(jù)監(jiān)測(cè)血糖結(jié)果調(diào)整降糖方案。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予中藥方劑芪紅顆粒（黃芪30 g，紅景天9 g，丹參15 g，葶藶子9 g，桂枝6 g，澤瀉12 g），每日2次，每次6 g沖服。療程均為1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］胸痹癥狀分級(jí)量化表評(píng)定。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。分別于術(shù)后1 d及術(shù)后1個(gè)月，采集空腹靜脈血待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)超敏C蛋白（hs-CRP）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、B型腦鈉肽（BNP），免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）和CK-MB水平，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，儀器為CLARIO?star Plus全功能多功能酶標(biāo)儀（德國(guó)BMG LABTECH公司）和Beckman DXC800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Beck?man公司）。3）不良心血管事件（MACE）。記錄術(shù)后1個(gè)月心源性死亡、心力衰竭、心絞痛再次住院、支架內(nèi)血栓事件等MACE發(fā)生率。4）出血事件。根據(jù)GUSTO出血事件定義［8］將記錄的出血事件分為輕度、中度和嚴(yán)重出血事件。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心絞痛等典型癥狀基本消失，正常范圍心電圖，氣虛血瘀癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減分率≥70%。有效：心絞痛等典型癥狀減輕，心電圖改善，氣虛血瘀癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分減分率≥30%，＜70%。無效：未發(fā)生改變，中醫(yī)證候積分減分率＜30%。加重：癥狀加重，中醫(yī)證候積分減分率＜0?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，計(jì)量資料以（±s）表示，服從正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，否則采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料%采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。術(shù)后1個(gè)月兩組胸痛胸悶、心悸氣短、神疲乏力、面色紫暗、舌脈和總分均低于本組術(shù)后1 d，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組術(shù)后1 d比較，*P＜0.05；與對(duì)照組術(shù)后1個(gè)月比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間術(shù)后1 d術(shù)后1個(gè)月術(shù)后1 d術(shù)后1個(gè)月胸痛胸悶4.25±0.83 1.98±0.52*△4.32±0.75 2.23±0.56*心悸氣短4.51±0.75 2.16±0.56*△4.45±0.81 2.38±0.60*神疲乏力2.13±0.62 1.25±0.35*△2.20±0.57 1.51±0.42*面色紫暗2.25±0.50 1.12±0.37*△2.18±0.55 1.35±0.35*舌脈1.89±0.53 1.03±0.29*△1.95±0.56 1.28±0.32*總分15.03±3.81 7.54±2.28*△15.10±3.75 8.75±2.43*

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表2。術(shù)后1個(gè)月兩組 hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1、BNP、cTnⅠ和CK-MB均低于本組術(shù)后1 d，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

組別 時(shí)間觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）術(shù)后1 d術(shù)后1個(gè)月術(shù)后1 d術(shù)后1個(gè)月hs-CRP（mg/L）28.75±3.41 10.26±1.85*△29.34±3.56 11.86±1.78*ICAM-1（ng/L）1.25±0.38 0.78±0.25*△1.24±0.40 0.90±0.27*VCAM-1（ng/L）2.15±0.25 1.73±0.24*△2.11±0.26 1.85±0.25*BNP（ng/L）326.16±56.21 150.37±32.85*△331.28±51.95 174.65±35.61*cTnⅠ（ng/mL）0.33±0.10 0.15±0.06*△0.35±0.31 0.20±0.08*CK-MB（U/L）20.16±4.51 8.64±2.46*△19.78±5.03 10.38±2.71*

2.3 兩組臨床療效比較 見表3。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

2.4 兩組MACE發(fā)生率比較 術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，觀察組發(fā)生1例心絞痛再次住院，MACE發(fā)生率為2.22%；對(duì)照組發(fā)生3例心絞痛再次住院，2例心力衰竭，MCAE發(fā)生率為11.11%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組MACE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組出血事件發(fā)生情況比較 兩組所有患者均未在治療期間發(fā)生中度及嚴(yán)重出血事件。在所有輕度出血事件中，觀察組6例皮下出血，發(fā)生率為13.33%；對(duì)照組8例皮下出血，發(fā)生率為17.78%；經(jīng)臨床干預(yù)后恢復(fù)正常。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

ACS屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，其以氣虛為本，標(biāo)實(shí)以血瘀和痰濁最為多見［9］。歷代醫(yī)家關(guān)于ACS的病因和病機(jī)的認(rèn)識(shí)基本一致，認(rèn)為其與氣虛、血瘀、痰阻關(guān)系最為密切［10］。手術(shù)損耗正氣，ACS患者PCI術(shù)后心之陽氣大傷，致使陽氣虧虛，本虛之證表現(xiàn)更為突出；而血液的運(yùn)行需要?dú)獾耐苿?dòng)，所謂“氣行則血行，氣滯則血瘀”，一旦陽氣虧虛，無力行血，血行緩慢，停而生瘀，從而導(dǎo)致氣虛血瘀之證。PCI及術(shù)后西醫(yī)干預(yù)屬于治標(biāo)，雖然能很好地改善胸痛等癥狀，但無法改變“本虛”的事實(shí)，由于臟腑氣血衰敗，部分癥狀仍會(huì)持續(xù)存在，因此無法阻斷“瘀”的生成。筆者根據(jù)氣虛血瘀證ACS患者的病機(jī)特點(diǎn)，輔以益氣活血類中藥治之。本次研究所用芪紅顆粒乃本院院內(nèi)制劑，該方以黃芪為君藥，補(bǔ)氣固表，大補(bǔ)脾胃之元?dú)舛傺?；以紅景天為臣藥，益氣活血、扶正固本、調(diào)和陰陽。佐以紅花和丹參活血通經(jīng)、散瘀止痛，澤瀉化濁降脂；使以甘草補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥。諸藥配伍，共奏益氣活血，化瘀通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪、紅景天等益氣活血類中藥不僅能改善心功能和心肌微循環(huán)，還能改善血管內(nèi)皮功能，且具備抗血小板聚集的功效，能有效降低MACE發(fā)生率［11］。

從本次研究結(jié)果可以看出，觀察組臨床治療效果優(yōu)于對(duì)照組，胸痛胸悶、心悸氣短、神疲乏力、面色紫暗等中醫(yī)癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)芪紅顆粒輔助西醫(yī)干預(yù)氣虛血瘀證型ACS術(shù)后患者取得良好的臨床治療效果。通過MACE發(fā)生率的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組具有顯著差異，證實(shí)芪紅顆粒輔助治療有助于降低不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善預(yù)后，提高生存率具有重要意義。在本次研究中，兩組在治療期間均未發(fā)生中度及嚴(yán)重出血事件，但均出現(xiàn)皮下出血等輕度出血事件。ACS患者閉塞的血管在PCI治療后得以疏通，改善了心肌供血的情況。但在中醫(yī)認(rèn)識(shí)中，雖然血管閉塞得到疏通，但是其功能尚未完全恢復(fù)。長(zhǎng)期瘀血不去，新血難生，故而皮下可見氣血瘀滯［12］。本次研究中，兩組皮下出血發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與盛志偉［13］研究結(jié)果存在差異，筆者分析可能是臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的差異導(dǎo)致納入的病例有差異造成的，也可能與觀察時(shí)間不足有關(guān)。

目前認(rèn)為，內(nèi)皮功能失調(diào)和炎癥因子的相互作用在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用［14］，其中炎癥因子被認(rèn)為發(fā)揮了始動(dòng)作用。炎癥因子引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，形成易損斑塊，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致破裂，引發(fā)本病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后仍舊存在明顯的炎癥反應(yīng)。hs-CRP是肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，能夠反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，也是急性心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。ICAM-1、VCAM-1是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要黏附分子，與ACS的發(fā)生有著密切的關(guān)系。內(nèi)皮細(xì)胞活化后內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ICAM-1、VCAM-1表達(dá)增多，促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮下移動(dòng)，引起動(dòng)脈粥樣硬化，其水平能夠反映血管內(nèi)皮功能，與內(nèi)皮功能狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)［16］。本次研究顯示，術(shù)后1個(gè)月觀察組hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1低于對(duì)照組，提示芪紅顆粒可以有效抑制PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞黏附分子水平，改善血管內(nèi)皮功能，防止形成新的血栓。

BUN、cTnⅠ、CK-MB在ACS并發(fā)心血管事件中具有重要的診斷價(jià)值，是臨床常用的心肌損傷標(biāo)志物。BNP能夠反映心室功能變化，患者發(fā)生ACS后心臟局部缺血會(huì)導(dǎo)致心肌收縮力下降，室壁張力提高，血液中BNP水平異常升高，可以對(duì)ACS的診斷和預(yù)后提供獨(dú)立而重要的信息［17］。cTnⅠ存在于心肌纖維蛋白中，正常情況下在血液中表達(dá)較低，一旦發(fā)生心肌損傷，心肌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，cTnⅠ會(huì)進(jìn)入到血液中，使其在血液中的表達(dá)異常升高［18］。CK-MB存在于心肌細(xì)胞中，研究顯示，其水平與冠心病冠狀動(dòng)脈狹窄支數(shù)和程度呈正相關(guān)［19］，能夠較好地預(yù)測(cè)PCI術(shù)后再狹窄等不良預(yù)后的發(fā)生情況。本次研究顯示，術(shù)后1個(gè)月觀察組BNP、cTnⅠ和CK-MB均低于對(duì)照組，提示觀察組并發(fā)心血管時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組，可能與芪紅顆?？刂蒲装Y反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮功能恢復(fù)，保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)。

綜上所述，芪紅顆粒輔助西醫(yī)干預(yù)能夠良好地改善氣虛血瘀證型ACS術(shù)后患者中醫(yī)臨床癥狀，降低不良心血管事件發(fā)生率，且具有良好的安全性，不會(huì)增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮功能恢復(fù)，保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)。本次研究納入樣本數(shù)量較少，實(shí)驗(yàn)性指標(biāo)觀察時(shí)點(diǎn)比較單一，一定程度上影響了時(shí)效性和準(zhǔn)確性。同時(shí)隨訪時(shí)間較短，無法對(duì)遠(yuǎn)期療效作出判斷，有待進(jìn)一步研究和探討。