中醫(yī)古籍哮喘用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究*

任園園 湯玉梅 吳振起

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032）

哮喘為臨床常見疾病，屬中醫(yī)“哮證”“喘證”范疇，古代醫(yī)家對(duì)此病研究歷史久遠(yuǎn)且經(jīng)驗(yàn)豐富，其中哮證指發(fā)病時(shí)喉中出現(xiàn)哮鳴音，喘證指氣息急促，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)鼻翼煽動(dòng)，張口抬肩，難以平臥的特征［1］。有關(guān)哮喘的記載最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，雖然并未明確提及病名，但對(duì)其癥狀及病因進(jìn)行了描述，為后世醫(yī)家研究奠定了基礎(chǔ)。宋代《針灸資生經(jīng)》中最早有了哮喘之名，且首次將哮與喘分別稱呼，到金元時(shí)期初次將哮喘作為單獨(dú)的疾病名稱［2］。古代醫(yī)家創(chuàng)制出各類治療哮喘的中藥方劑，但由于中藥種類繁多，信息量大，不利于從中擇優(yōu)選擇更為合適的中藥組合進(jìn)行治療，因此本次研究通過對(duì)哮喘病古方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探究其用藥規(guī)律，以期為現(xiàn)代臨床用藥提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過檢索古今醫(yī)案云平臺(tái)及中醫(yī)藥數(shù)據(jù)智能分析平臺(tái)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)哮喘的中醫(yī)古典方劑，檢索關(guān)鍵詞包 括 ：“ 喘 咳 ”“ 喘 逆 ”“ 喘 促 ”“ 喘 息 ”“ 喘 呼 ”“ 喘 鳴 ”“ 齁喘 ”“水 雞 聲 ”“哮 ”“ 哮 病 ”“ 哮 吼 ”“呷 嗽 ”“ 咳 而 上 氣 ”“哽氣”“氣喘病”“吼病”，并按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐個(gè)篩選。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：納入數(shù)據(jù)庫中含有上述關(guān)鍵詞的相關(guān)古典方劑條文；各種劑型如湯劑、丸劑、膏劑及散劑均納入；方劑同方但不同名時(shí)只納入1次；方劑同名但組成相差3味及以上者均納入；方劑同名且組成相差不足3味者，選藥物組成較多者納入。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：方劑為單味中藥者；方劑組成不完善者；藥物組成相同及相差甚小的方劑；符合上述檢索關(guān)鍵詞要求但疾病描述不符合者（如肺脹、驚風(fēng)等）；方劑主治病癥過于復(fù)雜繁多，對(duì)哮喘病的針對(duì)性不強(qiáng)者。

1.3 數(shù)據(jù)處理

通過上述篩選條件進(jìn)行古方錄入，錄入過程中參照《中華人民共和國藥典》［3］《中藥別名大辭典》［4］《中藥大辭典》［5］將錄入的中藥名進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范整理，完成后由另1名研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

通過采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的古今醫(yī)案云平臺(tái)數(shù)據(jù)挖掘功能，將所收集方劑以Excel形式導(dǎo)入，對(duì)其進(jìn)行分布統(tǒng)計(jì)、屬性分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及其卡方檢驗(yàn)、聚類分析、方劑樹及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析［6］。其中分布統(tǒng)計(jì)依據(jù)納入研究藥物的使用頻次進(jìn)行排序；屬性分析包括研究中藥的四氣、五味、歸經(jīng)及功效的出現(xiàn)頻次；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析指從所研究的數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間的關(guān)聯(lián)性，形成A→B的表達(dá)式，其中A表示此關(guān)聯(lián)規(guī)則的前件，B表示后件；卡方檢驗(yàn)用以推斷兩個(gè)構(gòu)成比之間有無差別，從而比較理論頻數(shù)與實(shí)際頻數(shù)的吻合程度；聚類分析則從研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)一些自然的分組（簇）使得簇內(nèi)的相似度大，簇間的相似度小；方劑樹分析則通過眾多方劑繁雜無章的變化，找出方與方之間的共性，從而建立一種從基本方到派生方的樹形關(guān)系；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析通過對(duì)中藥網(wǎng)絡(luò)圖中的邊權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，從而得到關(guān)鍵的核心藥物組。

2 結(jié) 果

2.1 藥用頻次

所納入的574首古方中共使用藥物410味，在對(duì)藥用頻次統(tǒng)計(jì)時(shí)，將對(duì)結(jié)果影響較大且無特殊意義的中藥“甘草”予以剔除，其總頻數(shù)共計(jì)4 567次，其中，杏仁、麻黃、半夏使用頻率最高，其排名前15的中藥使用頻次情況見表1。

表1 藥物使用頻次

2.2 藥用功效

通過統(tǒng)計(jì)分析，其出現(xiàn)頻次最高的藥用功效為止咳平喘，其次為燥濕化痰。其排名在前13的藥物功效見圖1。

2.3 藥用屬性

2.3.1 四氣分析 見圖2。古方治療哮喘的中藥以溫性最多，使用1 615次；其次為寒性，使用673次，微寒529次，平526次，大寒、大熱藥物使用較少。

圖2 藥用四氣雷達(dá)圖

2.3.2 五味分析 見圖3。古方治療哮喘的中藥以辛味最多，使用2 232次；其次為苦味，使用1 586次，甘味1 573次，酸味、咸味藥物使用較少。

圖3 藥用五味雷達(dá)圖

2.3.3 歸經(jīng)分析 見圖4。古方治療哮喘的中藥歸經(jīng)以肺經(jīng)最多，使用2 912次；其次為脾經(jīng)，使用1 570次，胃經(jīng)1 171次，腎經(jīng)994次，心包、三焦經(jīng)使用較少。

圖4 藥用歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 藥用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及χ2檢驗(yàn)

見表2。通過平臺(tái)進(jìn)行中藥與中藥之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對(duì)置信度、支持度進(jìn)行調(diào)節(jié)，得到置信度大于60%，支持度大于5%的配伍藥對(duì)，并對(duì)得出的結(jié)果進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，用以判斷所得藥對(duì)組兩者之間的吻合程度，其中P值小于0.05表示兩者關(guān)系密切，上述配對(duì)結(jié)果P值均小于0.05。

表2 中藥配對(duì)信息

2.5 藥用聚類分析

通過平臺(tái)對(duì)出現(xiàn)頻次最高的前15味中藥進(jìn)行聚類分析，其中頂端橫坐標(biāo)為距離，右邊縱坐標(biāo)為變量，從左向右每一條橫線的右側(cè)為1類，以分組距離大于13作為中藥聚類分類條件，可將其分為5類常用中藥，其中第1類：杏仁、麻黃；第2類：半夏；第3類：人參、五味子、桂枝；第4類：陳皮、茯苓；第5類：桑白皮、紫蘇子、桔梗、款冬花、紫菀、川貝母、麥冬。結(jié)果如圖5所示。

圖5 藥用聚類分析

2.6 方劑樹及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

依據(jù)方劑樹樹形分析的基本原理，從方劑樹的分叉處進(jìn)行截取作為其治療哮喘的“基本方”，通過分析可知其“基本方”為：麻黃、杏仁、半夏、款冬花、紫蘇子、桑白皮、黃芩、白果、甘草。通過平臺(tái)對(duì)方藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，將邊權(quán)重調(diào)整為110，以提取古方中治療哮喘的核心藥物組合，結(jié)果顯示：麻黃、杏仁、桑白皮、紫蘇子、桔梗、陳皮、茯苓、半夏為核心藥物組合，在治療哮喘方面具有顯著作用，如圖6所示。

圖6 藥用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

哮喘病因復(fù)雜，中醫(yī)認(rèn)為其責(zé)之于外因、內(nèi)因兩部分，外因?yàn)闅夂?、飲食、活?dòng)、情緒等多個(gè)方面，內(nèi)因?yàn)榉纹⒛I臟器功能不足，以致氣機(jī)失調(diào)、痰飲留伏［7］。上述研究結(jié)果顯示，治療哮喘的中藥其歸經(jīng)以肺脾胃腎居多，與古代醫(yī)家對(duì)其內(nèi)因分析結(jié)果一致，具體表現(xiàn)為肺氣虛弱，衛(wèi)外不固，外邪襲肺，氣機(jī)不暢，發(fā)為喘咳氣逆，脾氣不足，氣血乏源，津失輸布，因母病及子，則肺亦病，進(jìn)而腎氣不固，腎不納氣，開闔失司，痰濁上泛，發(fā)為哮喘［8］。從上述中藥使用頻次及中藥功效頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，古代哮喘以痰熱型居多，治以化痰止咳平喘。從中藥性味分析來看，溫性、辛味最多，以半夏為主，治以燥濕化痰平喘，符合張仲景“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治法原則，且藥物的性味可由其作用于人體時(shí)所出現(xiàn)的反應(yīng)來分析總結(jié)［9］。李竺［10］認(rèn)為哮喘的發(fā)生為宿痰伏于肺中，加以情志、飲食、外感等多種因素而致喘咳氣逆。張新菊等［11］認(rèn)為痰濁為哮喘的主要病理因素，正如朱震亨所說的“哮病專主于痰”及明代秦景明所說的“哮病之因，痰飲留伏”，加之哮喘以反復(fù)發(fā)作性的喘息、咳嗽、氣促等癥狀為主，故功效治以化痰止咳平喘為主。研究發(fā)現(xiàn)，化痰止咳平喘藥能夠拮抗組胺，從而達(dá)到治療哮喘的作用［12］，該功效中藥頻次以杏仁、半夏、桑白皮、紫蘇子居多；此外利水滲濕功效頻次較高，正如清代李用粹所說的“積飲不散，亦能變痰”，通過利水以防止痰變引發(fā)哮喘，該功效藥物以茯苓居多，其既具利水滲濕功效，同時(shí)還有健脾作用。

從中藥配對(duì)來看，麻黃-杏仁、桂枝-麻黃重在解表宣肺平喘，川貝母-杏仁、款冬花-杏仁、紫菀-杏仁重在化痰止咳平喘，石膏-麻黃、石膏-杏仁重在清瀉肺熱平喘。從聚類分析來看，第1類：杏仁、麻黃針對(duì)表證，且解表藥能抑制變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生［13］；第2類：半夏辛溫以燥濕化痰；第3類：人參、五味子、桂枝重在補(bǔ)虛，第4類：陳皮、茯苓治以利水滲濕健脾，第5類：桑白皮、紫蘇子、桔梗、款冬花、紫菀、川貝母、麥冬從肺論治以止喘咳。從方劑樹“基本方”及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的核心藥物可知，其由古方定喘湯、麻杏石甘湯及二陳湯化裁而來，其中定喘湯源于《攝生眾妙方》，方中麻黃宣肺平喘，兼具發(fā)汗解表，白果斂肺定喘，兼具化痰之功，與麻黃相配，使得斂肺而不留邪，宣肺而不耗氣；杏仁、半夏、紫蘇子、款冬花止咳化痰，以增強(qiáng)平喘之功；桑白皮既瀉肺火又瀉肺中水氣以達(dá)平喘之功；甘草調(diào)和諸藥［14］。麻杏石甘湯中麻黃溫通宣暢以治咳喘，石膏可清瀉肺熱，與杏仁合用可達(dá)清肅之效，與麻黃合用可達(dá)宣降之功，甘草和中益氣［15］。二陳湯源自宋代《太平惠民和劑局方》，方中半夏與陳皮合用以增強(qiáng)理氣燥濕化痰之效，茯苓利水滲濕健脾，加甘草以益氣健脾，止咳化痰，方中諸藥合用以達(dá)理氣燥濕化痰之效［16］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯治療哮喘可明顯提高免疫及改善癥狀，其有效率達(dá)95.3%［17］。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)［18-20］，麻黃能抑制過敏介質(zhì)及其遞質(zhì)的釋放，白果對(duì)呼吸道多種感染均具有抑制效果，紫蘇子不僅能擴(kuò)張血管，刺激汗腺的分泌以促進(jìn)發(fā)汗，而且對(duì)支氣管痙攣也有療效，半夏具有鎮(zhèn)咳及抑制腺體分泌的效果，款冬花中的甾醇類等具有化痰止咳平喘作用，桑白皮中的黃酮類等具有抗炎、抗菌效果，杏仁對(duì)炎性反應(yīng)具有抑制作用，石膏起到抑制過敏及炎癥反應(yīng)的功效，茯苓多糖可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，陳皮中的檸檬烯具有祛痰作用，鮮陳皮煎劑能夠擴(kuò)張氣管。

綜上所述，古代哮喘以痰熱證居多，痰為主要病理因素，涉及病位與肺脾腎關(guān)系密切，臨床應(yīng)從寒熱、虛實(shí)及所屬臟腑進(jìn)行辨證治療。本研究借助數(shù)據(jù)分析平臺(tái)對(duì)古典方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，從多方面對(duì)其古方用藥規(guī)律及核心組成作出推理，符合相關(guān)中醫(yī)理論，為臨床治療哮喘及臨床基礎(chǔ)研究提供一定的參考價(jià)值。