Smart Dose 對(duì)萬古霉素血藥濃度的預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)

李 燕，陳禮治，王學(xué)彬，楊云云，楊小琳，王 卓 （海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線用藥，其治療窗窄，血藥濃度與療效、不良反應(yīng)及耐藥菌株的產(chǎn)生密切相關(guān)[1-3]。目前，臨床上借助治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）來監(jiān)測(cè)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度，以評(píng)估臨床療效及不良反應(yīng)。然而，TDM 具有滯后性，不能用于制訂給藥方案及預(yù)測(cè)目標(biāo)濃度；且在萬古霉素給藥后，如未達(dá)治療窗，則需反復(fù)多次監(jiān)測(cè)血藥濃度，方能找到合適的給藥方案。因此，一些醫(yī)院引入萬古霉素個(gè)體化給藥系統(tǒng)，用以輔助臨床決策萬古霉素給藥方案，目的是規(guī)避TDM 的不足。

萬古霉素個(gè)體化給藥系統(tǒng)旨在利用群體藥代動(dòng)力學(xué)模型（PPK）模擬個(gè)體化給藥，國內(nèi)外已開發(fā)的系統(tǒng)有Vancomycin-calculator、TDMS2000、ClinCalc、GlobalRPh.com 及JPKD[4-8]等。然而，因建模數(shù)據(jù)集的人口學(xué)特征各有不同，PPK 模型對(duì)不同人群的模擬性能存在差異[9-10]。由于上述系統(tǒng)主要是以西方國家人群數(shù)據(jù)計(jì)算出的PPK 參數(shù)模型，在應(yīng)用于中國人群時(shí)，常出現(xiàn)明顯誤差[11]。

2017 年焦正教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)了個(gè)體化給藥系統(tǒng)Smart Dose，該系統(tǒng)是基于中國人群的萬古霉素PPK 模型，使用貝葉斯算法，可設(shè)計(jì)及調(diào)整萬古霉素的給藥方案；適應(yīng)人群包括使用萬古霉素的普通成人以及特殊人群（新生兒、老年人、神經(jīng)外科患者）等[12]。Smart Dose 功能包括制定萬古霉素初始方案、萬古霉素調(diào)整方案及自定義用藥方案。本研究將對(duì)Smart Dose 用于中國人群萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的效能預(yù)測(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)，探討其在萬古霉素個(gè)體化給藥過程中的作用意義。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018 年12 月至2019 年4 月海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）長海醫(yī)院接受萬古霉素治療的患者，進(jìn)行常規(guī)TDM 監(jiān)測(cè)。收集資料包括：①患者基本信息及用藥指征，如姓名、年齡、性別、身高、體重、入出院時(shí)間、血常規(guī)、血清肌酐值、病原微生物檢查、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等；②萬古霉素TDM 監(jiān)測(cè)方案，如萬古霉素血藥濃度（谷）、給藥方案、給藥時(shí)間、滴注時(shí)長、采血時(shí)間等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2018 年12 月至2019 年4 月在長海醫(yī)院住院期間使用萬古霉素，且至少測(cè)定了1 次萬古霉素谷濃度的患者；②年齡≥18 歲；③萬古霉素用藥量滿4 個(gè)維持劑量；④準(zhǔn)確記錄給藥時(shí)間及采血時(shí)間；⑤用藥前后均進(jìn)行了腎功能檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲；②基本資料及腎功能檢查結(jié)果缺失的患者；③萬古霉素用藥量不足4 個(gè)維持劑量的患者；④給藥時(shí)間及血藥濃度監(jiān)測(cè)采血時(shí)間未記錄或不準(zhǔn)確的患者；⑤行腹膜透析或者血液透析治療的患者。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法

儀器：ARCHITECTi1000SR 全自動(dòng)免疫分析儀、Abbott 離心機(jī)（美國雅培公司）。

試藥：萬古霉素（規(guī)格：0.5 g，Eli Lilly Japan KK, Seishin Laboratorie）；萬古霉素（規(guī)格：0.5 g，浙江醫(yī)藥有限公司新昌制藥廠）；萬古霉素校準(zhǔn)品（0、5、10、25、50 和100 μg/ml）；LiquichekTM TDM 質(zhì)控品（批號(hào)：27 740，美國伯樂），包含Level 1[7.34（6.29-8.40）μg/ml]、Level 2 [21.8（18.2-25.3）μg/ml]和Level 3 [38.8（32.3-45.2）μg/ml]。最低定量限為2.5 μg/ml，允許誤差為±24%。

血樣采集：患者在萬古霉素給藥4～5 個(gè)半衰期，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，于下一次給藥前30 min采集外周靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA）測(cè)得的萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度；如調(diào)整劑量，則按劑量調(diào)整給藥3～4 個(gè)半衰期后，下一次給藥前30 min 采血復(fù)查。

1.3 Smart Dose 系統(tǒng)預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)

Smart Dose 萬古霉素個(gè)體化給藥系統(tǒng)是應(yīng)用R 語言中的rjags 程序包調(diào)用JAGS 軟件, 實(shí)現(xiàn)最大后驗(yàn)貝葉斯法（MAPB）估算；該系統(tǒng)根據(jù)患者基本資料（性別、年齡、體重及身高），腎功能檢查（肌酐值）及給藥方案（給藥劑量、給藥時(shí)間、滴注時(shí)間、采血時(shí)間）預(yù)測(cè)萬古霉素谷濃度。

將預(yù)測(cè)濃度分為初始預(yù)測(cè)濃度和調(diào)整預(yù)測(cè)濃度，初始預(yù)測(cè)濃度是根據(jù)患者年齡、性別、體重和肌酐、給藥方案等參數(shù)估算出的初始穩(wěn)態(tài)谷濃度；調(diào)整預(yù)測(cè)濃度是將大于等于一個(gè)萬古霉素谷濃度實(shí)測(cè)值代入系統(tǒng)后，測(cè)算出新的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而預(yù)測(cè)得出的后續(xù)穩(wěn)態(tài)谷濃度，即調(diào)整預(yù)測(cè)濃度。依據(jù)上述方法得出并比較Smart Dose 對(duì)初始預(yù)測(cè)濃度和調(diào)整預(yù)測(cè)濃度的預(yù)測(cè)效能。

Smart Dose 系統(tǒng)設(shè)置了不同人群模塊，根據(jù)模塊將患者來源分為神經(jīng)外科患者和非神經(jīng)外科患者兩組，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，比較不同來源的患者的初始濃度預(yù)測(cè)效能。

將年齡中位數(shù)分為高年齡組（≥59 歲）和低年齡組（＜59 歲）；給藥前肌酐清除率以中位數(shù)分為高清除率組（≥90.97 ml/min）和低清除率組（＜90.97 ml/min）；谷濃度以中位數(shù)分為高濃度組（≥8.16 mg/L）和低濃度組（＜8.16 mg/L）；根據(jù)單日給藥劑量不同，分為高劑量組（＞1 500 mg/d）和低劑量組（≤1 500 mg/d）；根據(jù)中華人民共和國成人體質(zhì)量判定診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，依據(jù)BMI 指數(shù)將患者分為肥胖組（≥28 kg/m2）和非肥胖組（＜28 kg/m2）；對(duì)各組分別進(jìn)行初始濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的比較，探究以上因素對(duì)初始預(yù)測(cè)效能的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，對(duì)濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值采用配對(duì)t 檢驗(yàn)及Bland-Altman 圖進(jìn)行分析評(píng)價(jià)；實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的差異，采用百分誤差（PE）、平均百分比誤差（MPE）以及平均絕對(duì)百分比誤差（MAPE）表示。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共納入71 例患者，其中男性患者48 例，占總?cè)藬?shù)的67.6%；送檢患者主要為顱內(nèi)感染20 例、肺部感染18 例、感染性心內(nèi)膜炎13 例，骨關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染7 例，腹腔感染6 例，其他感染7 例；初始給藥方案1 000 mg，q12 h 50 例；500 mg，q8 h 14 例；500 mg，q12 h 6 例；其他給藥方案1 例；萬古霉素均采取靜脈滴注方式給藥。基本資料見表1。

2.2 預(yù)測(cè)結(jié)果分析

2.2.1 初始預(yù)測(cè)濃度與調(diào)整預(yù)測(cè)濃度

初始預(yù)測(cè)濃度組納入71 例初始濃度實(shí)測(cè)值，調(diào)整預(yù)測(cè)濃度組納入22 例調(diào)整濃度實(shí)測(cè)值。結(jié)果顯示，初始濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的百分誤差平均值為35.5%，允許的最大誤差范圍F30=34.3%；調(diào)整濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的百分誤差平均值僅為11.2%，允許的最大誤差范圍F30=63.6%。初始濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值誤差（PE=35.47±74.49，MPE=35.5%，MAPE=57.9%）和調(diào)整濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值誤差（PE=?11.16±31.71，MPE=?11.2%，MAPE=25.4%）之間有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），調(diào)整濃度預(yù)測(cè)值誤差更低，即調(diào)整濃度預(yù)測(cè)值更接近于實(shí)測(cè)值。Smart Dose 預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的Bland-Altman 圖如圖1 所示；兩組預(yù)測(cè)誤差的PE、MPE 和MAPE 見表2。

2.2.2 神經(jīng)外科患者與非神經(jīng)外科患者

神經(jīng)外科組納入21 例萬古霉素初始濃度實(shí)測(cè)值；非神經(jīng)外科組納入50 例初始濃度實(shí)測(cè)值。

Smart Dose 預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，與非神經(jīng)外科組患者（PE=39.93±81.75，MPE=39.9%，MAPE=64.8%）相比，神經(jīng)外科組患者（PE=24.84±53.65，MPE=24.8%，MAPE=41.5%）的PE，MPE 及MAPE 均低于非神經(jīng)外科患者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），即神經(jīng)外科組患者的初始濃度預(yù)測(cè)值更接近于真實(shí)值。預(yù)測(cè)結(jié)果的Bland-Altman 圖如圖2 所示；兩組預(yù)測(cè)誤差的PE、MPE 及MAPE 見表3。

2.2.3 不同給藥前肌酐清除率、谷濃度、單日給藥劑量、BMI 及年齡的初始濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的比較

根據(jù)年齡中位數(shù)分為高年齡組（≥59 歲）和低年齡組（＜59 歲），高年齡組和低年齡組分別納入36 例和35 例萬古霉素血藥濃度初始實(shí)測(cè)值。將給藥前肌酐清除率以中位數(shù)分為高清除率組（≥90.97 ml/min）和低清除率組（＜90.97 ml/min），分別納入36 例和35 例萬古霉素血藥濃度初始實(shí)測(cè)值；將谷濃度以中位數(shù)分為高濃度組（≥8.16 mg/L）和低濃度組（＜8.16 mg/L），分別納入36 例和35 例萬古霉素血藥濃度初始實(shí)測(cè)值。根據(jù)單日給藥劑量不同，分為高劑量組（＞1 500 mg/d）和低劑量組（≤1 500 mg/d），分別納入51 例和20 例萬古霉素血藥濃度初始實(shí)測(cè)值。根據(jù)BMI 指數(shù)將患者分為肥胖組（≥28 kg/m2）和非肥胖組（＜28 kg/m2），肥胖組和非肥胖組分別納入14 例和57 例萬古霉素血藥濃度初始實(shí)測(cè)值。分別比較各組間的PE、MPE、MAPE（見表4）。結(jié)果表明，Smart Dose 對(duì)于高濃度組的初始濃度預(yù)測(cè)值更準(zhǔn)確（P=0.001），對(duì)于不同的年齡（P=0.589）、肌酐清除率（P=0.537）、日劑量（P=0.386）、BMI（P=0.760）初始濃度的預(yù)測(cè)效能相仿。

表1 萬古霉素抗感染患者人口學(xué)統(tǒng)計(jì)資料

圖1 萬古霉素實(shí)測(cè)值與Smart Dose 預(yù)測(cè)誤差散點(diǎn)圖

表2 Smart Dose 預(yù)測(cè)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的效能

3 討論

本研究在評(píng)價(jià)新型萬古霉素個(gè)體化給藥系統(tǒng)Smart Dose 臨床效用的方向上，針對(duì)其預(yù)測(cè)效能（PE、MPE 及MAPE）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)系統(tǒng)本身模塊設(shè)置，將所收集數(shù)據(jù)分為初始預(yù)測(cè)濃度組與調(diào)整預(yù)測(cè)濃度組，分析結(jié)果顯示Smart Dose 調(diào)整預(yù)測(cè)濃度在PE、MPE 及MAPE 方面均優(yōu)于初始濃度預(yù)測(cè)值，即調(diào)整濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的接近程度優(yōu)于初始濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值[12]，提示Smart Dose 系統(tǒng)更適合用于調(diào)整給藥方案；建議患者先進(jìn)行萬古霉素血藥濃度的TDM 監(jiān)測(cè)，獲得一個(gè)實(shí)測(cè)濃度值后，再利用Smart Dose 進(jìn)行濃度調(diào)整，其結(jié)果會(huì)更加接近真實(shí)值。這可能因?yàn)檎{(diào)整預(yù)測(cè)濃度帶入了前一次實(shí)測(cè)濃度、準(zhǔn)確的滴注時(shí)間及采血時(shí)間，經(jīng)過貝葉斯法得到新的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（表觀分布容積、表觀清除率）后，再根據(jù)給藥方案進(jìn)行預(yù)測(cè)。國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道表明，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)合貝葉斯法能夠更為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)萬古霉素血藥濃度，且準(zhǔn)確的給藥時(shí)間、采血時(shí)間、滴注時(shí)間能夠輔助預(yù)測(cè)[14-16]。

圖2 基于萬古霉素個(gè)體化給藥系統(tǒng)Smart Dose 的預(yù)測(cè)誤差與實(shí)測(cè)值散點(diǎn)圖

表3 Smart Dose 針對(duì)非神經(jīng)外科患者組和神經(jīng)外科患者組初始穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測(cè)效能

表4 Smart Dose 對(duì)不同情況患者初始穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測(cè)效能

有研究表明，神經(jīng)外科術(shù)后患者萬古霉素的清除率高于非神經(jīng)外科患者，而萬古霉素在患者發(fā)生腦膜炎時(shí)可以透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液[17-18]，可見，神經(jīng)外科患者在使用萬古霉素時(shí)自身藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有別于非神經(jīng)外科患者，Smart Dose 系統(tǒng)在研制時(shí)亦將二者區(qū)分[12]。故本研究將所收集數(shù)據(jù)分為神經(jīng)外科患者組和非神經(jīng)外科患者組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Smart Dose 對(duì)神經(jīng)外科患者組預(yù)測(cè)效能（PE、MPE及MAPE）優(yōu)于非神經(jīng)外科患者組。這可能與系統(tǒng)本身將神經(jīng)外科患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)模板單獨(dú)建立，區(qū)別于普通患者有關(guān)。

本研究濃度數(shù)據(jù)離散程度較大，這可能與樣本中存在高齡、自身的腎功能不全的患者有關(guān)，部分高齡或ICU 患者實(shí)驗(yàn)室檢查肌酐值普遍偏低[19-20]，此時(shí)不能單純以肌酐值來衡量患者的腎功能；危重患者炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)劇烈，可導(dǎo)致有效血容量不足，臨床中可能會(huì)采用液體復(fù)蘇保證有效的循環(huán)血量，因此，可能會(huì)影響萬古霉素的藥物分布和消除[20]。此外，老年重癥患者肌酐清除率往往成為影響谷濃度的主要因素，降低了年齡及體重的影響，結(jié)果出現(xiàn)了一定的偏差[21]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)高濃度組患者預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較低濃度組高，這可能因?yàn)椴糠止葷舛仍谙薅恳韵碌幕颊叱跏紳舛葘?shí)測(cè)值的準(zhǔn)確性本身存在偏差，而低濃度患者在應(yīng)用Smart Dose 等個(gè)體化給藥系統(tǒng)進(jìn)行穩(wěn)態(tài)谷濃度預(yù)測(cè)時(shí)，極有可能出現(xiàn)絕對(duì)誤差過大的情形。再者，在TDM 監(jiān)測(cè)中，Smart Dose 采用的熒光偏振免疫法與本實(shí)驗(yàn)的化學(xué)微粒發(fā)光法測(cè)量結(jié)果可能存在差異，需要矯正，否則直接使用結(jié)果可能出現(xiàn)誤差增大的現(xiàn)象[22-23]。因此，臨床藥師需結(jié)合患者本身情況和疾病特點(diǎn)，優(yōu)化個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以Smart Dose做為輔助手段來為臨床合理用藥提供依據(jù)。

本研究收集樣本例數(shù)有限，僅Smart Dose 關(guān)于萬古霉素初始給藥方案及調(diào)整給藥方案兩個(gè)模塊進(jìn)行效能評(píng)估，未對(duì)自定義給藥方案（可用于模擬停藥）進(jìn)行評(píng)估。后續(xù)將擴(kuò)大臨床研究，完善對(duì)萬古霉素個(gè)體化給藥系統(tǒng)Smart Dose 的效能評(píng)估，為合理應(yīng)用Smart Dose 用于臨床萬古霉素初始給藥方案制定及調(diào)整提供科學(xué)依據(jù)。