1 例雌二醇/雌二醇地屈孕酮致下肢靜脈血栓及危險(xiǎn)因素分析

藍(lán)曉紅，徐建新，周永剛 （. 解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 000；. 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)心血管內(nèi)科，江蘇 南京 000）

1 病例介紹

患者，女性，23 歲，身高162 cm，體重75 kg，BMI 28.6 Kg/m2，肥胖，因“下肢疼痛，抬腿有沉重、酸脹感，腫痛2 d 余”，于2017 年3 月20 日來我院心內(nèi)科就診?；颊咦允觯?016 年11 月因月經(jīng)功能紊亂，服用屈螺酮/炔雌醇片，1 片po qd；復(fù)方玄駒膠囊，1.26 g po tid；以及維生素C 片和維生素E 膠囊。服用近4 個(gè)月后，月經(jīng)基本正常，性激素六項(xiàng)指標(biāo)：睪酮、雌二醇、孕酮、促卵泡成熟素、促黃體生成素、垂體泌乳素均在正常范圍內(nèi)。否認(rèn)吸煙、飲酒史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。查體：T 36.7 ℃、P 65 次/min、R16 次/min、BP 120/68 mmHg；雙側(cè)頸靜脈充盈，雙側(cè)甲狀腺未及腫大；雙肺聽診呼吸音粗，右側(cè)肺可聞及哮鳴音，左下肺可聞及濕羅音；雙下肢中度凹陷性水腫。下肢靜脈B 超顯示：下肢深靜脈血栓。凝血功能顯示：凝血酶原時(shí)間（PT）10.8 s、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度101.3%、凝血酶原時(shí)間比值（PTR）0.92、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 0.96、纖維蛋白原1.98 g/L、纖維蛋白降解產(chǎn)物2.2 μg/ml。診斷：①下肢靜脈血栓；②月經(jīng)功能紊亂。

2 主要治療經(jīng)過

2016 年11 月27 日，由于“月經(jīng)周期和出血量異常，伴月經(jīng)周期前后出現(xiàn)腹痛”，診斷為月經(jīng)功能紊亂。給予屈螺酮/炔雌醇×21 片，1 片po qd；復(fù)方玄駒膠囊0.42 g×180 粒，1.68 g po tid；維生素C 片，0.1 g po tid；維生素E 軟膠囊×30 丸，0.1 g po qd。12 月4 日至2017 年3 月18 日，給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮×28 片（前14 d 服用雌二醇2 mg，后14 d口服雌二醇地屈孕酮片），1 片po qd；復(fù)方玄駒膠囊0.42 g×180 粒，1.68 g po tid。3 月18 日，患者出現(xiàn)下肢腫脹伴有輕度疼痛癥狀，3 月20 日至我院心內(nèi)科門診就診，診斷為下肢靜脈血栓。給予華法林鈉片5 mg po qd；比索洛爾片5 mg po qd。3 月27 日，門診復(fù)查凝血功能：凝血酶原時(shí)間11.7 s，PT 活動(dòng)度101.3%，PTR 值0.98，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR 1.01，纖維蛋白原2.02 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物1.8 μg/ml。繼續(xù)給予華法林鈉2.5 mg po qd；比索洛爾片5 mg po qd。4 月24 日，復(fù)查凝血功能：凝血酶原時(shí)間19 s，PT 活動(dòng)度37.3%，PTR 值1.58，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR 1.61，纖維蛋白原2.26 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物1.3 μg/ml。繼續(xù)給予華法林鈉2.5 mg po qd，隨訪患者3 個(gè)月，下肢靜脈血栓好轉(zhuǎn)。

3 討論

根據(jù)caprini 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該患者為靜脈血栓(VTE)高危人群。患者此次因下肢疼痛合并水腫來我院就診，確診為下肢深靜脈血栓，深靜脈血栓(DVT)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與多種因素關(guān)，包括高齡、高血壓、肥胖、妊娠或產(chǎn)后、凝血因子基因變、靜脈血栓家族和個(gè)人史、使用雌激素和孕激素等[1]?；颊呔哂猩铎o脈血栓的高危因素：口服屈螺酮/炔雌醇21 d、雌二醇/雌二醇地屈孕酮治療近4 個(gè)月余、肥胖（BMI 28.6）、父親有肺栓病史、口服激素治療病史。Caprini 評(píng)估量表將患者分為極低危（0 分）、低危（1～2 分）、中危（3～4 分）、高危（5～8 分）、極高危（9 分）5 個(gè)等級(jí)，該患者Caprini 評(píng)分為5 分，屬于VTE 的高危人群。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：靜脈血栓在20 歲左右非孕期女性及20～40 歲女性的發(fā)生率分別為0.01%和0.05%，在口服避孕藥女性的發(fā)生率為0.04%～0.12%[2]。臨床藥師考慮雌二醇/雌二醇地屈孕酮導(dǎo)致該患者下肢靜脈血栓的可能性較大。目前全球約有10 億女性患者口服復(fù)方口服避孕藥（COC）。COC的主要藥物是乙烯基雌二醇，由于它能減緩肝臟代謝，促進(jìn)其在體內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致抑制纖維蛋白溶解和血栓行程，因此，COC 的使用增加了VTE 的風(fēng)險(xiǎn)。2019 年美國伊立諾伊州芝加哥拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的學(xué)者，發(fā)表了口服避孕藥是否為深靜脈血栓和肺栓形成的危險(xiǎn)因素的隊(duì)列研究[2]。研究對(duì)象為2007—2016 年國家醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中577 727 例關(guān)節(jié)鏡肩部手術(shù)患者，分別對(duì)26 365 例關(guān)節(jié)鏡手術(shù)服用、不服用COC 女性患者的VTE 發(fā)生率分析，結(jié)果顯示：男性和女性患者行關(guān)節(jié)鏡肩部手術(shù)，女性患者服用和不服用COC 的VTE 發(fā)生率無顯著差別，高血壓和肥胖是VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ibrahim對(duì)蘇丹136 名女性下肢深靜脈血栓形成的遺傳和獲得性危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18～45 歲女性發(fā)生DVT 的危險(xiǎn)因素主要為懷孕與口服避孕藥的使用[3]。66～90 歲的女性患者發(fā)生DVT 的危險(xiǎn)因素主要為制動(dòng)、心臟病和既往DVT 病史。該患者肥胖，口服COC、家族有肺栓病史，顯然具有發(fā)生深靜脈血栓的高危因素。

該患者是VTE 高危人群，在2016 年口服雌二醇/雌二醇地屈孕酮時(shí)，也許應(yīng)對(duì)其進(jìn)行門診篩查、評(píng)估危險(xiǎn)因素并進(jìn)行必要的防治。下肢靜脈血栓的發(fā)生與雌激素含量、孕激素種類相關(guān)。目前，常用的COC 由雌激素與孕激素配伍而成。靜脈血栓一般發(fā)生在COC 開始使用1～2 年內(nèi)。停藥后VTE 風(fēng)險(xiǎn)約為未服用者的4 倍。COC 中雌激素＜50 μg 時(shí)VTE 風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。第三代COC 致VTE風(fēng)險(xiǎn)通常高于第二代。導(dǎo)致VTE 的機(jī)制可能是與其雌激素促進(jìn)纖維蛋白原活化/增高凝血酶原水平和增強(qiáng)凝血功能有關(guān)[4]。1961 年至今COC 和VTE風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究了近60 年。研究發(fā)現(xiàn)口服避孕藥與靜脈血栓存在關(guān)聯(lián)，并與雌激素含量、孕激素種類有關(guān)。雌二醇/雌二醇地屈孕酮為雌孕激素組成的復(fù)方制劑，含雌二醇4 mg，地屈孕酮片10 mg；屈螺酮/炔雌醇片為復(fù)方口服避孕藥，含屈螺酮3 mg、炔雌醇0.03 mg。眾所周知，雌激素避孕藥會(huì)增加VTE 風(fēng)險(xiǎn)。COC 不同配方與VTE 風(fēng)險(xiǎn)不同：與不口服COC 患者相比，血栓風(fēng)險(xiǎn)不同，全球首個(gè)COC-Enovid 被美國FDA 批準(zhǔn)上市已有50 多年，現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代孕激素有較強(qiáng)的雄激素現(xiàn)臨床應(yīng)用較少；第二代避孕抑制排卵作用較強(qiáng)；第三代與第二代相比其抑制排卵的作用更強(qiáng)，且?guī)缀鯚o雄激素作用。新型孕激素有類似于天然孕酮的生理活性，并具有抗雄激素的作用，有些還具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用。

雌二醇/雌二醇地屈孕酮導(dǎo)致的下肢靜脈血栓的作用機(jī)制主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液成分改變和血流動(dòng)力學(xué)異常。該患者系VTE 的高危人群，因在門診問診時(shí)間有限，患者未曾提及血栓家族史，應(yīng)首選不易引起血栓事件的藥物，如烏雞白鳳丸、逍遙丸、當(dāng)歸丸、七制香附丸等。特殊情況如無替代治療藥物應(yīng)盡量縮短療程、減少聯(lián)合用藥，并定期監(jiān)測D-二聚體水平。一旦發(fā)生藥源性血栓栓塞事件，應(yīng)立即停用藥物。對(duì)于深靜脈血栓形成可采用普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉、華法林鈉。研究表明選用低分子肝素抗凝治療3～6 個(gè)月效果優(yōu)于華法林[5]。應(yīng)用肝素后一旦出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HITT）須立即停藥，腎功能正常患者可使用阿加曲班、重組水蛭素或達(dá)那肝素鈉治療；伴有腎功能不全的可用阿加曲班治療。根據(jù)該案例，臨床藥師建議：在對(duì)女性患者服用雌二醇/雌二醇地屈孕酮前，行DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；必要時(shí)對(duì)VTE 家族史、曾經(jīng)患有VTE 和(或)有不良孕產(chǎn)史、肥胖等患者，在服用COC 前，進(jìn)行凝血系統(tǒng)遺傳易感性檢測，以確定是否攜帶VTE 易患因素，在用藥過程定期檢測評(píng)估，做到事前、事中動(dòng)態(tài)干預(yù)避免不良事件的發(fā)生；對(duì)于門診患者而言，可持續(xù)的藥師門診服務(wù)的作用不可或缺。