能力六合圖在醫(yī)院制劑硫酸鎂口服溶液質(zhì)量分析中的應(yīng)用

柯月嬌，張 勇，陳 旭，蔡 斌，宋洪濤，張 晶 （中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院，福建 福州350025）

對各種藥品生產(chǎn)相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以有效地對藥品質(zhì)量進(jìn)行宏觀控制。能力六合圖是質(zhì)量控制圖中的一種，“六合圖”包含單值控制圖、極差控制圖、最后25 個(gè)觀測值、能力直方圖、正態(tài)概率圖及能力圖。Minitab 軟件能力分析的“六合圖”，能對數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)分析、對過程穩(wěn)定性和過程能力進(jìn)行綜合評估[1]，通過判定一個(gè)過程的過程能力績效，起到對生產(chǎn)過程的改進(jìn)與提高作用。此方法快速準(zhǔn)確，是制藥行業(yè)實(shí)施新版GMP時(shí)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧的有效工具，也是提升質(zhì)量管理水平的較好途徑。

硫酸鎂口服溶液為我院院內(nèi)制劑，臨床上主要用于利膽、導(dǎo)瀉。硫酸鎂口服溶液生產(chǎn)工藝流程圖見圖1。通過能力六合圖分析27 批次硫酸鎂口服溶液中硫酸鎂含量的質(zhì)量數(shù)據(jù)，判斷在生產(chǎn)過程中對硫酸鎂含量是否達(dá)到控制狀態(tài)、硫酸鎂口服溶液的生產(chǎn)工藝是否處于穩(wěn)定狀態(tài)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

圖1 硫酸鎂口服溶液生產(chǎn)工藝流程圖

查閱我院2015 年2 月至2020 年1 月生產(chǎn)的硫酸鎂口服溶液的工藝規(guī)程、主要生產(chǎn)設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄等文件，確定藥品是在同一生產(chǎn)工藝及同一檢驗(yàn)環(huán)境下完成，生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠。統(tǒng)計(jì)2015 年2 月至2020 年1 月我院生產(chǎn)的連續(xù)27 批次硫酸鎂口服溶液的檢驗(yàn)結(jié)果，分析項(xiàng)目包括：性狀、鑒別、裝量、微生物限度、硫酸鎂含量[2-3]。

1.2 方法

根據(jù)《中國人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》（2015 年版）中硫酸鎂口服溶液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對27 批次的硫酸鎂口服溶液進(jìn)行質(zhì)量考察。硫酸鎂口服溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見表1。其中，性狀、鑒別、裝量和微生物限度等檢查項(xiàng)目依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)直接進(jìn)行判定，硫酸鎂含量使用Minitab 軟件的六合圖功能進(jìn)行分析[4]。

表1 硫酸鎂口服溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2 制圖

2015 年2 月至2020 年1 月生產(chǎn)的27 批次硫酸鎂口服溶液的性狀、鑒別、裝量、微生物限度均合格，各批次硫酸鎂含量結(jié)果匯總見表2。打開Minitab 軟件，輸入數(shù)據(jù)，硫酸鎂口服溶液中硫酸鎂含量的能力六合圖見圖2。

表2 27 批次硫酸鎂口服溶液含量的檢驗(yàn)結(jié)果（2015 年2 月至2020 年1 月）

3 能力六合圖分析

3.1 控制圖分析

Minitab 軟件依據(jù)統(tǒng)計(jì)理論的小概率事件原理，對控制圖有8 項(xiàng)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：①超出上下控制界限；②連續(xù)9 點(diǎn)落在中心線同一側(cè)；③連續(xù)6 點(diǎn)遞增或遞減；④連續(xù)14 點(diǎn)上下交錯(cuò)；⑤連續(xù)3 點(diǎn)中有2 個(gè)點(diǎn)距離中心線（同側(cè)）大于2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑥連續(xù)5 點(diǎn)中有4 個(gè)點(diǎn)距離中心線（同側(cè)）大于1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑦連續(xù)15 點(diǎn)在距離中心線（任意一側(cè)）1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)；⑧連續(xù)8 點(diǎn)距離中心線（任一側(cè)）大于1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。以上8 項(xiàng)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的意義在于：①是公認(rèn)的、用于檢測失控情況的必要檢驗(yàn)；②可以標(biāo)識(shí)過程居中或變異中的偏移，可創(chuàng)建一個(gè)敏感度更高的控制圖；③用于檢測趨勢；④可檢測系統(tǒng)變異；⑤和⑥用于檢測過程中的較小偏移；⑦可檢測是否存在控制限過寬的現(xiàn)象；⑧檢測混合模式。在混合模式中，這些點(diǎn)趨于避開中心線，而落在控制限附近。

為了使硫酸鎂含量的控制圖敏感度更高，我們選擇對其進(jìn)行8 項(xiàng)檢驗(yàn)。由圖2 知，硫酸鎂含量的移動(dòng)極差控制圖、單值控制圖上所有的點(diǎn)在控制限內(nèi)隨機(jī)分布，進(jìn)行8 項(xiàng)檢驗(yàn)亦無異常值，說明該組數(shù)據(jù)處于控制狀態(tài)，即硫酸鎂口服溶液中硫酸鎂含量處于受控狀態(tài)。

圖2 硫酸鎂含量的能力六合圖

3.2 最后25 個(gè)觀測值、能力直方圖、正態(tài)概率圖分析

由圖2 知，硫酸鎂含量的最后25 個(gè)觀測值顯示數(shù)據(jù)波動(dòng)在正常范圍內(nèi)，能力直方圖顯示工藝過程受控，正態(tài)概率圖顯示數(shù)據(jù)分布密集且呈正態(tài)分布（P＞0.05）。

3.3 能力圖分析

能力圖用于計(jì)算工序能力指數(shù)（Cpk）。傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)控制理論將工序能力分為5 級(jí)[6]：①Cpk≥1.67，工序能力過剩；②1.33＜Cpk＜1.67，一般加工工序能力富裕，可維持現(xiàn)狀；③1＜Cpk≤1.33，工序能力尚可，但有缺陷發(fā)生；④0.67＜Cpk≤1，工序能力不足；⑤Cpk≤0.67，工序能力嚴(yán)重不足，需采取緊急措施。

硫酸鎂含量的能力六合圖顯示Cpk為1.06，工序能力尚可，但提示有缺陷發(fā)生。在該能力指數(shù)下，單值圖的上下控制線分別為95.34 和104.74，幾乎和規(guī)格線95、105 重疊，因此，該控制限起不到控制的作用，只能用于分析用。

4 結(jié)果與分析

4.1 結(jié)果

應(yīng)用Minitab 軟件制作的硫酸鎂含量的能力六合圖顯示，在硫酸鎂口服溶液生產(chǎn)過程中對硫酸鎂成分達(dá)到控制狀態(tài)，硫酸鎂口服溶液的生產(chǎn)工藝處于受控狀態(tài)，但能力圖同時(shí)也提示了該品種的工藝過程有潛在缺陷發(fā)生。

4.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)前瞻性管理

由于該產(chǎn)品的數(shù)據(jù)收集時(shí)間跨度長，潛在異常原因分析難度大，如果僅依靠經(jīng)驗(yàn)判斷，難以提出有針對性的預(yù)防措施。基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念，我們需要系統(tǒng)地識(shí)別、查找潛在風(fēng)險(xiǎn)來源，做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性管理。在本制劑室現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)管理程序下，我們采用失敗模式和效應(yīng)分析（FMEA）為本次風(fēng)險(xiǎn)管理工具[7]，對風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度（S）、發(fā)生概率（O）以及風(fēng)險(xiǎn)被檢測的可能性（D）評分，評分實(shí)行5 分制[8-10]，建立的風(fēng)險(xiǎn)評估表見表3。風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(RPN)=嚴(yán)重程度（S）×發(fā)生概率（O）×風(fēng)險(xiǎn)被檢測的可能性（D），風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)下的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別見表4。采用頭腦風(fēng)暴法列出可能發(fā)生硫酸鎂含量偏差的因素，最后確定潛在的失效模式與潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，并對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析分級(jí)，結(jié)果見表5。

根據(jù)硫酸鎂含量偏差風(fēng)險(xiǎn)因素分級(jí)結(jié)果，人員是硫酸鎂口服溶液中硫酸鎂含量偏差風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵。對此，我們進(jìn)行如下改進(jìn)措施：重新審核崗位職責(zé)、管理規(guī)程及操作規(guī)程等文件，由崗位人員、管理人員共同參與修訂，增強(qiáng)文件的可操作性；人員培訓(xùn)時(shí)：理論培訓(xùn)需結(jié)合實(shí)際案例進(jìn)行，同時(shí)注重現(xiàn)場操作的講解且講解結(jié)束后需進(jìn)行全員實(shí)際技能操作，培訓(xùn)考核以筆試和實(shí)際操作相結(jié)合，并不定期進(jìn)行考核，隨時(shí)保證崗位人員的操作水平和理論知識(shí)水平。

表3 風(fēng)險(xiǎn)評估表

表4 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別表

5 討論

醫(yī)院制劑的很多品種為小批量、經(jīng)常性生產(chǎn)品種，結(jié)合醫(yī)院制劑的國家政策、制劑本身、醫(yī)藥市場等因素影響，原有的經(jīng)常性生產(chǎn)品種也可能因?yàn)檎咦兓瘜?dǎo)致大幅減產(chǎn)[11]。在對醫(yī)院制劑進(jìn)行質(zhì)量分析時(shí)，存在醫(yī)院制劑年生產(chǎn)批次少，難以進(jìn)行趨勢分析的問題。因此，我們采用在年度產(chǎn)品批次少于10 批時(shí)，對這些批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行羅列，避免因人員更替等原因?qū)е聰?shù)據(jù)丟失，同時(shí)可確保產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧工作的開展。但該階段只確認(rèn)年度該產(chǎn)品所有質(zhì)量數(shù)據(jù)未超出標(biāo)準(zhǔn)范圍，不進(jìn)行趨勢分析。當(dāng)10≤批次＜25 時(shí)，采用單值-移動(dòng)極差控制圖（I-MR 控制圖）對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[12-13]，此時(shí)，對比第一階段單純的羅列數(shù)據(jù)，控制圖可以直接反映單值、控制限、規(guī)格限、移動(dòng)極差的分布，以及數(shù)據(jù)是否存在異常波動(dòng)，可反映生產(chǎn)過程的大概趨勢及穩(wěn)定程度，判斷過程是否受控。當(dāng)數(shù)據(jù)足夠多，即能收集25 批次以上數(shù)據(jù)時(shí)，用Minitab 軟件中六合圖對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，除了可以有效觀測到第二階段情況外，還可考察樣本正態(tài)分布情況，觀察數(shù)據(jù)波動(dòng)情況，以及從能力圖中獲得Cpk和工序性能指數(shù)（Ppk）等相關(guān)數(shù)據(jù)，為科學(xué)的評價(jià)工藝、流程的穩(wěn)定性和可靠性提供數(shù)據(jù)支持。

常規(guī)控制圖按用途可分為分析用控制圖和控制用控制圖。前者用來控制生產(chǎn)過程中有關(guān)質(zhì)量特性值的變化情況，判斷工序是否處于受控狀態(tài)，后者主要用于發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程是否有異常情況出現(xiàn)，以防不合格品產(chǎn)生。實(shí)際工作中，當(dāng)數(shù)據(jù)積累足夠多時(shí)，若與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的各項(xiàng)因素沒有發(fā)生變更，且控制圖性能良好，繪制出的控制圖就可用于生產(chǎn)過程的控制。在本文中，我們所繪制的控制圖因控制限與規(guī)格線幾乎重疊，且過程能力指數(shù)較低，只能用于分析用而不能轉(zhuǎn)化成控制用控制圖。

我們通過將能力六合圖應(yīng)用于醫(yī)院制劑硫酸鎂口服溶液的質(zhì)量分析，發(fā)現(xiàn)雖然硫酸鎂口服溶液的生產(chǎn)工藝處于受控狀態(tài)，但存在潛在缺陷?；陲L(fēng)險(xiǎn)管理理念，采用FMEA 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性管理，并針對風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)提出改進(jìn)措施。但風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)、動(dòng)態(tài)的過程，該改進(jìn)措施能否有效控制風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)行一段時(shí)間的驗(yàn)證。只有風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，風(fēng)險(xiǎn)管理能力不斷提高，才能使硫酸鎂口服溶液的生產(chǎn)工藝更穩(wěn)定，質(zhì)量更優(yōu)異。

表5 硫酸鎂含量偏差風(fēng)險(xiǎn)因素分級(jí)結(jié)果