進境SPF 鼠傳入疫病風(fēng)險分析

王 艷，周 潔，黃忠榮，張 強，李 健

（1.上海海關(guān)動植物與食品檢驗檢疫技術(shù)中心，上海 200135；2.上海實驗動物研究中心，上海 201203；3.上海海關(guān)，上海 200135）

實驗動物是生命科學(xué)研究的重要支撐條件，為基因、疫病等方面研究做出了重大貢獻[1]。我國常用的實驗動物包括大小鼠、豚鼠、非靈長類實驗猴、小型豬等。其中，小鼠、大鼠在各種實驗研究中用量最大、用途最多。近年來，隨著我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，SPF 實驗鼠的需求量逐漸增大，因此進境SPF 實驗鼠數(shù)量逐年增加。據(jù)上?？诎哆M境數(shù)量統(tǒng)計，2003 年上海市進境SPF 實驗鼠9 批次306 只，2018 年增長到184 批次3 796只，貨值達120.23 萬美元，同時引進地由美國、法國、瑞士等3 個國家增加到12 個國家或地區(qū)。進境SPF 鼠攜帶的病原可引發(fā)不同范圍的公共安全風(fēng)險，還對隔離單位原有SPF 實驗鼠造成威脅。為識別并防范進境SPF 鼠傳入疫病的風(fēng)險，本研究從風(fēng)險識別、風(fēng)險評估和風(fēng)險管理3 方面展開評估，繼而提出相應(yīng)的管理措施，以期最大限度降低進境SPF 鼠帶來的疫病傳入風(fēng)險。

1 風(fēng)險識別

根據(jù)《一、二、三類動物疫病病種名錄》《中華人民共和國進境動物檢疫疫病名錄》（簡稱進境名錄）、原國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局公告2017 年第94 號（簡稱公告）、實驗動物國家標(biāo)準(zhǔn)（GB14922.2—2011、GB14922.1—2001，簡稱標(biāo)準(zhǔn)）、國際實驗動物科學(xué)理事會（International Council for Laboratory Animal Science，ICLAS）有關(guān)要求，根據(jù)疫病傳播特點，確定鼠痘、漢坦病、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎、小鼠肝炎、仙臺病等5 種疫病需要進一步評估（表1）。

2 風(fēng)險評估

在確定風(fēng)險因素基礎(chǔ)上，從病原學(xué)特征、疫病發(fā)生、易感動物、傳播途徑等方面進行相關(guān)疫病定性評估，對疫病隨進境SPF 鼠傳入發(fā)生以及后果進行分析評估。傳入評估，討論可能影響進境SPF 鼠傳入疫病的因素；發(fā)生評估，討論隨進境SPF 鼠進入的病原在我國傳播、定殖的可能；后果評估，討論病原侵入或繁殖后，對我國SPF 鼠養(yǎng)殖和使用的不利影響。使用“高”“中”“低”“極低”“可忽略”，來描述各風(fēng)險因素隨進境SPF鼠傳入我國及在我國發(fā)生的可能性（表2）；使用“極端嚴(yán)重”“嚴(yán)重”“中等”“溫和”“可忽略”，來描述各風(fēng)險可能引起的后果（表3）；在綜合評估基礎(chǔ)上，使用風(fēng)險評估矩陣確定風(fēng)險水平（表4）。

2.1 鼠痘

鼠痘由鼠痘病毒（ectromelia virus，ECTV）引起。該病原屬于痘病毒科正痘病毒屬，是感染實驗小鼠的一種烈性傳染病病原。

2.1.1 傳入發(fā)生評估 鼠痘在世界各國廣泛存在[2]，多呈暴發(fā)性流行，致死率較高。本病的傳染源主要是病鼠和隱性帶毒鼠，經(jīng)皮膚病灶和糞尿向外排毒，污染周圍環(huán)境[3]。不同品系小鼠的敏感性不同。C57BL/6、C57BL/10、AKR 小鼠不易感，感染后無臨床癥狀；而A、CBA、C3H、BALB/c、DBA/2 小鼠特別易感，感染后表現(xiàn)臨床癥狀，甚至死亡。本病一年四季均可發(fā)生，飼養(yǎng)管理不當(dāng)及消毒、隔離、檢疫制度不嚴(yán)均會促使該病發(fā)生。近年來，通過腫瘤的接種移植，可將ECTV 直接接種給實驗小鼠。因此，本病的傳入發(fā)生風(fēng)險為“高”。

2.1.2 后果評估 鼠痘目前沒有治療方法。鼠群一旦傳入病原，就很容易發(fā)生持續(xù)性、隱性感染，且很難清除病原，只能淘汰整個鼠群，從而造成經(jīng)濟損失。因此，一旦鼠痘被攜帶傳入，后果風(fēng)險為“中等”。

2.2 漢坦病

漢坦病由漢坦病毒（hantavirus，HV）引起。該病原屬于布尼亞病毒科（Bunyavirales）漢坦病毒屬（Hantaviridae），是一種重要的人獸共患病病原。

2.2.1 傳入發(fā)生評估 漢坦病在歐洲、亞洲、非洲和美洲均有流行[4]，主要流行于亞歐大陸，在一些區(qū)域可呈地方性流行，具有季節(jié)性和周期性流行特征。自然宿主主要為小型嚙齒動物，大鼠、小鼠、沙鼠、兔以及人類等均易感。此外，一些家養(yǎng)動物，如貓、兔、狗、豬也可以攜帶病毒。傳染源主要是小型嚙齒動物。實驗動物可通過排泄物（糞便、尿液和唾液）、螨叮咬、帶毒血尿污染傷口而傳播；人主要通過接觸帶毒動物及其排泄物，或吸入污染的氣溶膠而感染。因此，本病的傳入發(fā)生的風(fēng)險為“高”。

表1 進境SPF 鼠風(fēng)險識別

表2 傳入發(fā)生評估術(shù)語及說明

表3 后果評估術(shù)語及說明

表4 風(fēng)險評估矩陣

2.2.2 后果評估 1997 年，Wells 等[5]提出了HV 在人間傳播的可能性。HV 可引起兩種自然疫源性疾病，即腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）和漢坦病毒肺綜合征（hantavirus pulmonary syndrome，HPS）。HFRS是《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病[6]。由實驗鼠引起的流行性出血熱實驗室感染在韓國、日本和我國已有報道[7]，因此該病一旦隨實驗動物進入，后果風(fēng)險為“嚴(yán)重”。

2.3 淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎

淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎由淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic chorimeningtis virus，LCMV）引起，是一種人獸共患病。該病原能感染嚙齒類動物與人。

2.3.1 傳入發(fā)生評估 LCMV 于1933 年分離到，之后廣泛流行于歐洲、亞洲以及美國。近年來，LCMV 感染率有所下降，北美地區(qū)感染率約為0.1%，歐洲地區(qū)約為0.2%，日本近幾年未有檢出[8]。本病的易感動物為大小鼠、豚鼠、倉鼠、犬、猴、馬和兔。LCMV 既可以垂直傳播，也可以水平傳播?；疾∈蠡蛘邘Ф臼罂赏ㄟ^唾液、尿液、乳汁、鼻腔分泌物感染其他嚙齒動物或人類[9]。我國近年來也時有LCMV 陽性小鼠、大鼠和豚鼠的報道。應(yīng)賢平等[10]對近20 家單位抽查的5 319 只實驗動物進行LCMV 檢測，發(fā)現(xiàn)抗體陽性率為0.3%。因此，本病傳入發(fā)生的風(fēng)險等級為“中”。

2.3.2 后果評估 我國SPF 鼠飼養(yǎng)和使用量巨大，許多品種和品系的SPF 鼠非常珍貴，且該病目前尚無疫苗可防，也無治療辦法。我國衛(wèi)生部制定的《人間傳染的病原微生物名錄》（2006 年）將嗜神經(jīng)性的LCMV 根據(jù)危害程度劃為第二類，其他親內(nèi)臟性的LCMV 劃為第三類，因此該病后果風(fēng)險為“嚴(yán)重”。

2.4 小鼠肝炎

小鼠肝炎由小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus，MHV）引起。該病原屬于冠狀病毒科、冠狀病毒屬。

2.4.1 傳入發(fā)生評估 小鼠肝炎呈世界性分布，其流行無明顯的季節(jié)性，對鼠群危害極大，嚴(yán)重影響實驗和生產(chǎn)[11-12]。MHV 的自然感染途徑是經(jīng)口和呼吸道感染，也可以通過母嬰傳播。傳染源主要是感染小鼠的糞便或者墊料[13]。因此，本病的傳入發(fā)生風(fēng)險為“高”。

2.4.2 后果評估 MHV 不僅是GB14922.2—2011、GB14922.1—2001 中要求的清潔級小鼠和SPF 小鼠必須排除的項目，也是《中國藥典》和WHO 乙型腦炎減毒活疫苗制檢規(guī)程中要求的應(yīng)用于疫苗生產(chǎn)的倉鼠必須排除的項目[14]。一旦引入的SPF 鼠感染MHV，同群的實驗小鼠通常會無臨床癥狀感染。我國1979 年在裸鼠中分離到MHV；1982 年經(jīng)血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國普通小鼠群中MHV 感染率為20%～80%[15]。因此，本病的后果風(fēng)險為“中等”。

2.5 仙臺病

由仙臺病毒（Sendai virus，SeV）引起的仙臺病是嚙齒類動物的呼吸道疾病，臨床表現(xiàn)被毛粗亂、弓背、呼吸困難、發(fā)育不良、消瘦等癥狀。

2.5.1 傳入發(fā)生評估 嚙齒類實驗動物是SeV 的自然宿主。自然條件下SeV 可感染小鼠、大鼠、倉鼠和豚鼠[16]。不同品系小鼠對SeV 的易感性不同。1952 年，SeV 首次在日本分離到，繼而世界各地都有發(fā)現(xiàn)該病原的報道。本病一年四季都可發(fā)生，但春季多發(fā)。環(huán)境因素的突然變化會加重該病的發(fā)生和流行。該病的主要傳播途徑為空氣傳播和直接接觸傳播。SeV 對人類有一定的致病性，特別是幼兒易感，日本和我國都曾有人類感染的報道。因此，本病的傳入發(fā)生的風(fēng)險為“高”。

2.5.2 后果評估 SeV 傳染性極強且容易擴散，是實驗用鼠最難控制的病原之一[17]。因SeV 常呈隱性感染，所以實驗動物一旦感染就難以清除。因此，本病傳入的后果風(fēng)險為“中等”。

2.6 綜合評估

綜合傳入發(fā)生評估和后果評估結(jié)果，依據(jù)表4的評估矩陣，確定進境SPF 鼠需管理的風(fēng)險因子為鼠痘、漢坦病、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎、小鼠肝炎和仙臺病（表5）。如果檢出其中任何一種疫病，均不能接受該批SPF 鼠進口。

表5 綜合評估結(jié)果

3 風(fēng)險管理

依據(jù)綜合評估結(jié)果，對進境SPF 實驗室鼠應(yīng)采取相應(yīng)的風(fēng)險管理措施：（1）重點監(jiān)測鼠痘、漢坦病、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎、小鼠肝炎和仙臺病；（2）每批均需有出口國官方出具的相關(guān)動物衛(wèi)生證書，以證明該批SPF 實驗鼠符合衛(wèi)生要求；（3）持續(xù)運輸時間不宜過長，以減少SPF 實驗鼠的應(yīng)激反應(yīng)；（4）提高進境SPF 實驗鼠隔離場的管理水平、應(yīng)急反應(yīng)水平、飼養(yǎng)管理水平；（5）增強SPF 實驗鼠衛(wèi)生與健康管理意識。