標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛不耐受的PCI術(shù)后患者減半劑量治療的有效性及安全性

王云云，烏云其達(dá)木改，周強(qiáng)

PLATO研究奠定了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）在急性冠脈綜合征（ACS）中的地位，該研究證實(shí)替格瑞洛在ACS患者發(fā)病1年內(nèi)的療效優(yōu)于氯吡格雷，可顯著減少心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生，且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前臨床中，ACS患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后予以替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療為優(yōu)選推薦，且90 mg，2/d為標(biāo)準(zhǔn)用藥方案[2]。

但替格瑞洛可引起出血、呼吸困難等不良反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者早期停藥，一項(xiàng)薈萃分析顯示其早期停藥率約25%[3]，增加了心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為了保證患者獲益，臨床上常應(yīng)用轉(zhuǎn)換為氯吡格雷治療的方案，薈萃分析顯示其平均發(fā)生率為19%[4]。專(zhuān)家共識(shí)指出東亞人PCI后缺血事件的發(fā)生率與白人相似甚至更低，但出血風(fēng)險(xiǎn)更高，可較白人應(yīng)用較低劑量的抗血小板藥物[5]。但在ACS患者PCI后，一致推薦予標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療，低劑量替格瑞洛能否提供足夠的抗血小板作用以防止心腦血管缺血事件的發(fā)生存在疑問(wèn)。本研究旨在探討在標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療不耐受的PCI后ACS患者減半劑量治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象ACS患者行PCI后予標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療，因出現(xiàn)非嚴(yán)重出血（非危機(jī)生命、導(dǎo)致臨床上嚴(yán)重殘疾或需要輸血的出血）[1]或呼吸困難不能耐受，就診于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科門(mén)診，進(jìn)行藥物調(diào)整，將標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛減量為45 mg，2/d，阿司匹林100 mg/d維持不變。納入標(biāo)準(zhǔn)：因出現(xiàn)出血或呼吸困難不能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療的PCI后ACS患者；二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率＜50%；經(jīng)醫(yī)生解釋能詳細(xì)理解藥物調(diào)整相關(guān)事項(xiàng)并同意藥物調(diào)整。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用達(dá)比加群、華法林等抗凝藥物的患者；明確為顱內(nèi)出血、消化性潰瘍出血的患者；有明確哮喘病史的患者。共納入70例患者。

1.2 治療方法將標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛（90 mg，2/d）調(diào)整為半量替格瑞洛（倍林達(dá)，阿斯利康制藥有限公司 45 mg，2/d維持至少1年），繼續(xù)聯(lián)合阿司匹林腸溶片（拜耳制藥有限公司100 mg/d，維持至少1年）治療，其余治療不變。

1.3 觀察指標(biāo)檢測(cè)應(yīng)用半量替格瑞洛治療前后的血小板聚集率，通過(guò)門(mén)診、電話等方式進(jìn)行隨訪記錄呼吸困難及出血事件的發(fā)生情況。記錄PCI后12個(gè)月再發(fā)的心肌梗死、非計(jì)劃的再次血運(yùn)重建、腦卒中和死亡等主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率。

1.4 血小板聚集率檢測(cè)方法采集靜脈血3 ml，采用光學(xué)比濁法測(cè)定血小板聚集率，以二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率和花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率表示。本研究共檢測(cè)兩次血小板聚集率，分別為減半替格瑞洛劑量前及減半劑量1月后。

1.5 呼吸困難評(píng)分及分級(jí)方法采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)提出的Brog分級(jí)中最常用的CR-10分級(jí)[6]。得分從0分到10分，1～2分為輕度呼吸困難，3～4分為中度呼吸困難，5～6分為重度呼吸困難，7～9分為非常重呼吸困難，≥10分為非常非常重呼吸困難。臨床治療效果分為：顯效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效。顯效為呼吸困難等級(jí)降2級(jí)及以上；好轉(zhuǎn)為呼吸困難等級(jí)降1級(jí)；無(wú)效為呼吸困難等級(jí)較前無(wú)改變或較前上升?？偩徑饴?[（顯效例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）／總例數(shù)]×100%。

1.6 出血分級(jí)方法采用Roy出血分級(jí)，分為警覺(jué)性出血，內(nèi)出血和滋擾性出血。警覺(jué)性出血指顱內(nèi)出血、危及生命或需要輸血的出血。內(nèi)出血包括血腫、鼻出血、口出血、陰道出血、黑便、眼出血、血尿和嘔血。滋擾性出血包括容易擦傷、小傷口出血、瘀點(diǎn)和瘀斑[7]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本臨床資料共納入70例ACS行PCI后因標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛不耐受予減半劑量治療患者，其平均年齡59歲，男性57例，ST段抬高性心肌梗死（STEMI）28例，52例為多支病變，其平均支架植入數(shù)目2枚，70例患者均合用他汀類(lèi)藥物，合用β受體阻滯劑68例，合用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）有65例（表1）。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛對(duì)比半量治療血小板聚集率比較標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為（10.0±9.5）%，應(yīng)用半量替格瑞洛治療后為（16.6±10.0）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療時(shí)AA誘導(dǎo)的血小板聚集率為（7.3±6.4）%，應(yīng)用半量替格瑞洛治療后為（8.8±8.6）%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛致呼吸困難減半劑量后呼吸困難緩解情況標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療不耐受的70例患者表現(xiàn)為呼吸困難共23例（32.9%），減半劑量治療后呼吸困難明顯改善，顯效10例、好轉(zhuǎn)10例、無(wú)效3例，總緩解率為87.0%（表3）。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛對(duì)比半量治療出血事件比較標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療不耐受的患者表現(xiàn)為出血事件共58例（82.9%）（警覺(jué)性出血0例、內(nèi)出血22例、滋擾性出血27例、內(nèi)出血+滋擾性出血9例），應(yīng)用半量替格瑞洛治療后發(fā)生出血事件共17例（24.3%）（警覺(jué)性出血0例、內(nèi)出血7例、滋擾性出血9例、內(nèi)出血+滋擾性出血1例）。減半劑量治療后出血事件明顯減少，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表1 患者的基本臨床資料

表2 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛對(duì)比半量治療血小板聚集率比較

表2 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛對(duì)比半量治療血小板聚集率比較

注：ADP：二磷酸腺苷；AA：花生四烯酸

血小板聚集率 標(biāo)準(zhǔn)劑量 半量 t值 P值A(chǔ)DP 誘導(dǎo)的 10.0±9.5 16.6±10.0 -4.032 ＜0.001 AA 誘導(dǎo)的 7.3±6.4 8.8±8.6 -1.237 0.222

表3 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛致呼吸困難減半劑量后呼吸困難緩解情況（n，%）

表4 標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛對(duì)比半量治療出血事件比較（n，%）

2.5 應(yīng)用半量替格瑞洛治療后MACE發(fā)生率全部患者均維持半量替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT治療至PCI后1年，無(wú)1例發(fā)生停藥。未記錄到再發(fā)心肌梗死、非計(jì)劃的再次血運(yùn)重建、腦卒中和死亡等主要不良心血管事件（MACE）。

3 討論

本研究是第一個(gè)探討在ACS患者PCI后予以標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療出現(xiàn)出血或呼吸困難不良反應(yīng)時(shí)，減半替格瑞洛劑量治療的有效性及安全性研究。隨訪1年顯示，應(yīng)用半量替格瑞洛治療后，出血事件明顯減少（P＜0.05），呼吸困難明顯緩解（總緩解率達(dá)87.0%），可有效預(yù)防MACE發(fā)生。

氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用是PLATO研究之前最常用的DAPT方案，但由于氯吡格雷藥物代謝多樣性的存在，治療效果受到一定限制，更可靠、強(qiáng)效的替格瑞洛目前成為ACS患者DAPT治療的首選。雖然替格瑞洛抗缺血療效優(yōu)于氯吡格雷，但應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多數(shù)據(jù)表明，東亞人與白人血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)不同[8]。主要針對(duì)東亞人群的PHILO研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛雖降低了MACE的發(fā)生率，但總體出血事件的發(fā)生率顯著增加[9]。確實(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療雖然沒(méi)有增加嚴(yán)重出血發(fā)生率，但是各種非嚴(yán)重，中、小出血事件在臨床較常見(jiàn)，是替格瑞洛早期停藥的重要原因。即使是小出血，可能也暗示抗血小板治療過(guò)度，調(diào)低抗栓治療強(qiáng)度是有理由的。減半替格瑞洛劑量后，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率雖有所升高，但穩(wěn)定在（16.6±10.0）%，全部均低于50%。說(shuō)明以半量替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT治療，血小板聚集功能抑制是可靠的、一致的。這可以解釋患者PCI后的低MACE事件。

再者替格瑞洛有一些特殊的不良反應(yīng)，如呼吸困難。在真實(shí)世界中，替格瑞洛早期停藥常有發(fā)生，多項(xiàng)研究證實(shí)呼吸困難、輕/中度出血等藥物不良反應(yīng)是其主要原因[10]。替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制尚不十分明確，目前多認(rèn)為與腺苷水平升高有關(guān)[11]。替格瑞洛通過(guò)促進(jìn)ATP的釋放和抑制ENT1通道中紅細(xì)胞攝取腺苷，引起血液中腺苷蓄積而導(dǎo)致呼吸困難[12,13]。諸多研究顯示，呼吸困難的發(fā)生可能與替格瑞洛劑量有關(guān)。PEGASUS-TIMI54研究納入了既往1～3年前患心肌梗死的高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量替格瑞洛（60 mg）同樣能顯著降低缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且呼吸困難和TIMI大出血發(fā)生率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組[14]。STEEL-PCI研究納入了180例PCI后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛60 mg和90 mg抑制血小板聚集作用相當(dāng)，且替格瑞洛60 mg劑量組呼吸困難發(fā)生率較低[15]。與標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛相比，低劑量替格瑞洛不良反應(yīng)較低，而其抗血小板作用不減，具有良好的效益-風(fēng)險(xiǎn)比。有研究顯示，在中國(guó)健康人中，半量替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛療效相當(dāng)，其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度比白人高約40%，提示替格瑞洛在東亞人群利用率更高[16]。

目前臨床上對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療不耐受的患者，多應(yīng)用轉(zhuǎn)換為氯吡格雷治療的方案。但是，PLATO研究已經(jīng)證實(shí)了在ACS患者DAPT中替格瑞洛的優(yōu)勢(shì)，轉(zhuǎn)換為氯吡格雷可能帶來(lái)臨床獲益的降低。而本研究為此提供了一個(gè)簡(jiǎn)單、有效的解決方案。我們發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛不耐受的PCI后患者給予減半劑量替格瑞洛治療的有效性及安全性好，不但明顯減少各種非嚴(yán)重出血事件，而且也明顯緩解了患者的呼吸困難癥狀。全部患者均維持此方案無(wú)停藥。由于本研究是單中心觀察性研究，納入例數(shù)較少，存在研究偏倚，期待國(guó)內(nèi)開(kāi)展更大規(guī)模的、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，為PCI術(shù)后ACS患者抗血小板治療方案優(yōu)化提供更可靠的臨床證據(jù)。