臨床藥師參與1例多發(fā)性骨髓瘤患者治療方案選擇和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王春暉 吳薇 呂遷洲

摘 要 目的：通過案例實踐探討臨床藥師在抗腫瘤治療多學(xué)科團隊的作用。方法：臨床藥師運用藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)專業(yè)知識參與對1例合并基礎(chǔ)疾病的多發(fā)性骨髓瘤患者抗腫瘤治療方案的調(diào)整、靜脈血栓栓塞預(yù)防方案的選擇并提出建議及對患者治療全程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：醫(yī)師接受來那度胺拆分劑量以混懸液形式給藥和選擇達(dá)肝素鈉抗凝的建議，通過臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者療效穩(wěn)定，無血栓形成或出血以及其他藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。結(jié)論：臨床藥師參與抗腫瘤治療多學(xué)科團隊，對抗腫瘤治療和輔助治療的臨床決策具有積極作用，尤其憑借對藥學(xué)知識的熟練掌握，能進(jìn)一步確?；颊咚幬镏委煹陌踩⒂行?、經(jīng)濟，將抗腫瘤綜合治療體系構(gòu)建得更全面、更完善。

關(guān)鍵詞 多發(fā)性骨髓瘤 抗腫瘤治療 來那度胺 抗凝治療 靜脈血栓栓塞 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號：R979.19； R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）05-0049-04

Clinical pharmacists participate in the selection of therapy regimen and pharmaceutical care for a patient with multiple myeloma

WANG Chunhui*， WU Wei， LYU Qianzhou**

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in multidisciplinary team of antineoplastic therapy by case practice. Methods： Clinical pharmacists participated in the adjustment of antineoplastic therapy regimen and the selection of venous thromboembolism prevention， provided suggestions and implemented pharmaceutical care for a patient with multiple myeloma complicated with underlying diseases using specialized pharmaceutical knowledge such as pharmaceutics， pharmacology， and pharmaceutical analysis. Results： The physician accepted our suggestions to administer lenalidomide by suspension and to choose dalteparin as an anticoagulant. The patient had a stable outcome and no clinical manifestations of thrombosis or bleeding and other adverse drug reactions by our pharmaceutical care. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in the multidisciplinary team of antineoplastic therapy can play an active role in the clinical decision-making of antineoplastic treatment and adjuvant therapy， especially with their proficiency in pharmaceutical knowledge， which can further ensure the safety， effectiveness and economy of medication and build a more comprehensive and better antineoplastic treatment system.

KEY WORDS multiple myeloma； antineoplastic therapy； lenalidomide； anticoagulation therapy； venous thromboembolism； pharmaceutical care

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一種起源于骨髓中漿細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，典型的臨床表現(xiàn)包括腎功能不全、貧血、高鈣血癥和骨骼疾病。隨著蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物研發(fā)進(jìn)展，MM的療效顯著改善。本文通過分析臨床藥師參與1例MM合并淀粉樣變，伴心功能不全、腎功能不全患者抗腫瘤治療方案的可行性研究、預(yù)防性抗凝方案制定和藥學(xué)監(jiān)護(hù)的實踐，來探討臨床藥師在抗腫瘤治療多學(xué)科團隊的作用和價值。

1 病史摘要

患者，男，67歲，身高172 cm，體質(zhì)量56 kg。2018年3月因胃潴留外院治療效果不佳就診于我院，血液檢查：RBC 2.82×1012/L，HB 93 g/L，WBC 2.98×109/L，N 1.80×109/L，κ輕鏈 0.43 g/L，λ輕鏈 5.86 g/L，IgG 23.52 g/L，β2-MG 7.65 mg/L，免疫固定電泳陽性。經(jīng)PET-CT檢查、腹壁脂肪活檢、骨髓穿刺病理及免疫組化確診為多發(fā)性骨髓瘤IgG-λ型（Durie-Salmon分期Ⅱ期，國際分期體系Ⅰ期）合并淀粉樣變。經(jīng)胸超聲心動圖提示：雙房增大、左室壁增厚。BUN 18.2 mmol/L，Cr 190μmol/L，GFR 30 ml/（min·1.73 m2），BNP 5 138 pg/ml，cTnT 0.12 ng/ml。

4月12日起予硼替佐米（2.15 mg d1、d8、d15、d22皮下注射，35 d為1個周期）化療。4月26日第1周期第3次使用硼替佐米后，患者平臥時未訴頭暈、頭痛等不適，立位時可出現(xiàn)頭暈癥狀，無發(fā)熱，血壓波動在（70～90）/（60～70） mmHg，考慮為體位性低血壓，予多巴胺靜推微泵維持血壓穩(wěn)定?？紤]患者合并心功能不全、腎功能不全，改予RD方案（來那度胺10 mg qd d1～d21口服，地塞米松40 mg d1、d8、d15、d22口服，28 d為1個周期）繼續(xù)治療。因無法購買到10 mg規(guī)格來那度胺膠囊，醫(yī)師咨詢臨床藥師是否可以將25 mg規(guī)格來那度胺膠囊拆分成10 mg劑量供患者服用。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后，建議使用無菌注射器抽取熱水20 ml溶解25 mg規(guī)格來那度胺膠囊保持10 min來制備混懸液，抽取8 ml混懸液供患者直接口服。5月18日、6月18日起患者分別口服來那度胺混懸液、地塞米松片治療，同時予達(dá)肝素鈉5 000 IU qd 皮下注射預(yù)防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）。化療后患者血常規(guī)指標(biāo)最低至RBC 2.66×1012/L，HB 84 g/L，PLT 85×109/L，WBC 2.45×109/L，N 1.60×109/L，為2度骨髓抑制；肝功能、腎功能、心肌損傷標(biāo)志物等指標(biāo)與前無顯著變化；未觀察到患者有血栓形成（如下肢水腫、靜脈曲張、皮炎、色素沉著）或出血（如鼻血、牙齦出血、大便隱血、咯血、皮膚瘀斑）的臨床表現(xiàn)。2個周期后血液檢查：κ輕鏈 1.69 g/L，λ輕鏈 1.91 g/L，κ/λ 0.885，IgG 9.17 g/L，β2-MG 3.72 mg/L。7月17日、8月15日起繼續(xù)第3、第4周期治療，4個周期后血液檢查：κ輕鏈1.72 g/L，λ輕鏈 1.88 g/L，κ/λ 0.915，IgG 8.64 g/L，β2-MG 2.58 mg/L，療效評估為部分緩解。

2 分析與討論

2.1 來那度胺拆分劑量給藥的可行性

《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年版）》[1]、《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）臨床實踐指南（多發(fā)性骨髓瘤2018.V2版）》[2]均推薦活動型（癥狀性）骨髓瘤考慮采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)治療、鞏固治療和維持治療。誘導(dǎo)治療首選方案包括（硼替佐米/地塞米松、來那度胺/地塞米松、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/多柔比星/地塞米松）。因患者存在基礎(chǔ)疾病，無法耐受多藥治療方案，使用硼替佐米后又出現(xiàn)體位性低血壓，故醫(yī)師考慮予來那度胺治療。患者為中度腎功能不全，確定起始劑量為10 mg，由于供貨原因，患者只能購買到25 mg規(guī)格來那度胺，醫(yī)師咨詢臨床藥師拆分25 mg規(guī)格來那度胺膠囊服用的可能性。

來那度胺為膠囊劑型，而且10 mg與25 mg并非整數(shù)倍關(guān)系，故無法像片劑采用直接將藥物切分或碾碎成單劑量的辦法。將膠囊打開，取出內(nèi)容粉末稱取定額劑量口服的方法可操作性較差，無法保證患者的依從性；同時也難以保證劑量的準(zhǔn)確性，可能會導(dǎo)致療效增強或減弱，不良反應(yīng)風(fēng)險驟增。盡管通常藥品說明書不推薦將膠囊打開、碾碎或咀嚼來分劑量服用，但也并非絕對禁忌，如吞咽困難的患者使用沒有口腔崩解劑型的藥物時，往往會考慮將藥物以粉末或混懸液形式使用管飼的給藥途徑來給藥。一種簡單的懸浮液制備法已被廣泛用于片劑或膠囊的管飼給藥，即將片劑或膠囊直接溶于熱水（55 ℃）中崩解，而無需研磨片劑或打開膠囊[3]。與傳統(tǒng)的粉碎法相比，可以降低藥物劑量變異，維持藥物藥代動力學(xué)特性，并避免醫(yī)務(wù)人員或患者直接暴露于藥物。有研究將25 mg來那度胺膠囊直接溶于20 ml熱水（55 ℃）水中保持10 min，并使來那度胺混懸液在室溫下靜置24 h后測得藥物回收率>99%，說明來那度胺混懸液的穩(wěn)定性較好[4]。

因此臨床藥師建議可以使用無菌注射器抽取熱水20 ml溶解25 mg規(guī)格來那度胺膠囊保持10 min來制備混懸液，抽取8 ml混懸液供患者直接口服。給藥期間予多巴胺靜推微泵維持血壓穩(wěn)定并加強患者的心電監(jiān)護(hù)，密切留意患者是否有其他不良反應(yīng)發(fā)生。來那度胺常見不良反應(yīng)包括疲乏、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、便秘、腹瀉、皮疹等。本例患者除輕度疲乏、貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少外并未監(jiān)測到其他不良反應(yīng)，經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落細(xì)胞刺激因子、重組人促紅細(xì)胞生成素對癥治療后可控，無需調(diào)整來那度胺給藥劑量或給藥方案。4個周期后對療效進(jìn)行評估為部分緩解，說明通過混懸液形式給予來那度胺不影響其療效。

2.2 VTE預(yù)防方案的制定

腫瘤患者是發(fā)生VTE的高風(fēng)險人群，尤其是住院和接受積極治療的患者[5]。腫瘤患者發(fā)生VTE的危險因素主要包括①腫瘤因素：腫瘤分期（晚期），腫瘤類型（胰腺癌、肺癌、婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤等）；②治療相關(guān)因素：化療和靶向治療藥物（抗血管生成抑制劑如貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素），免疫調(diào)節(jié)治療藥物（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺），激素治療藥物（糖皮質(zhì)激素、雌激素），輔助治療藥物（促紅細(xì)胞生成素），輸血，深靜脈置管；③患者因素：高齡，臥床，吸煙，肥胖，化療前PLT計數(shù)>300×109/L，化療前WBC計數(shù)>10×109/L，血紅蛋白<100 g/L，M蛋白>16 g/L，既往VTE史[6-7]。本例患者的危險因素包括年齡67歲、確診為多發(fā)性骨髓瘤、RD方案（來那度胺/地塞米松）治療、使用促紅細(xì)胞生成素、血紅蛋白<100 g/L等。入院基線超聲評估未見靜脈血栓，硼替佐米發(fā)生導(dǎo)致VTE的風(fēng)險較低[8]，通常無須預(yù)防性抗凝，但誘導(dǎo)治療予沙利度胺或來那度胺聯(lián)用糖皮質(zhì)激素時，特別是治療新診斷患者時，建議預(yù)防性使用抗凝藥物。醫(yī)師咨詢臨床藥師該患者是否可以使用新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants， NOAC），希望為其抗凝治療方案的制定提供建議。

目前主要VTE風(fēng)險評估量表并非特別針對腫瘤患者所設(shè)計，《NCCN臨床實踐指南（癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病2018.V1版）》[7]推薦的Khorana模型可用于預(yù)測腫瘤患者VTE栓塞風(fēng)險高低，但包含的危險因素也并不全面。有學(xué)者為接受沙利度胺或來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者建立VTE風(fēng)險評估分級模型[9]。該模型指出①治療相關(guān)因素：只要包括大劑量地塞米松（≥480 mg/月）、多柔比星、多藥聯(lián)合化療方案就應(yīng)予低分子量肝素（low molecular weight heparin， LMWH）或華法林治療；②患者因素：在肥胖、既往VTE史、中心靜脈導(dǎo)管或起搏器植入、伴發(fā)疾?。ㄐ呐K疾病、慢性腎病、糖尿病、急性感染）、手術(shù)（普外科手術(shù)、麻醉、創(chuàng)傷、制動）、凝血功能障礙、使用促紅細(xì)胞生成素等7項危險因素中伴有1項或以下的推薦予阿司匹林81～325 mg預(yù)防，危險因素≥2項則推薦予LMWH或華法林。本例患者有伴發(fā)心功能不全和腎功能不全，以及使用促紅細(xì)胞生成素2項危險因素，應(yīng)預(yù)防性予抗凝藥物。

預(yù)防性抗凝藥物包括口服抗凝藥（Ⅹa因子抑制劑如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和維生素K拮抗劑華法林）和非口服抗凝藥（LMWH如那屈肝素、依諾肝素、達(dá)肝素和Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝癸）。口服是預(yù)防性抗凝的首選給藥途徑，盡管NOAC服用方便，無需頻繁監(jiān)測和調(diào)整劑量，患者依從性顯著優(yōu)于LMWH或華法林，但在腫瘤患者中的有效性和安全性目前仍存在爭議，并未被相關(guān)指南收錄或推薦。最近一項meta分析[10]顯示NOAC與LMWH或華法林相比，患者VTE復(fù)發(fā)率無顯著差異，但LMWH較 NOAC 出血風(fēng)險低，安全性更佳。同時考慮到藥物經(jīng)濟性因素，暫不考慮對該患者予NOAC進(jìn)行預(yù)防性抗凝。腫瘤患者往往存在食欲不佳、低白蛋白血癥、治療引起惡心嘔吐和血小板減少等不良反應(yīng)以及廣泛的藥物-藥物或藥物-食物相互作用等特點，難以維持穩(wěn)定的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR），且治療窗較窄需要密切監(jiān)測，容易引起腫瘤患者的抗拒，而頻繁的劑量調(diào)整使患者規(guī)律用藥的難度較大，華法林的依從性可能較差?；沁_(dá)肝癸半衰期較長（15～17 h），停用后抗凝活性可持續(xù)2～4 d，且大部分經(jīng)腎臟清除，肌酐清除率<30 ml/min的患者應(yīng)避免使用。LMWH半衰期相對較短（3～4 h），劑量更易調(diào)整且繼發(fā)性出血的風(fēng)險更低。綜合考慮，臨床藥師建議首選LMWH，如果患者依從性良好，華法林也可備選。醫(yī)師與患者溝通后，患者認(rèn)為服用華法林后注意事項過多，故選擇皮下注射LMWH預(yù)防性抗凝。

LMWH亦由腎臟排泄，因此腎功能不全患者中的生物半衰期可能延長，所以應(yīng)根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整（表1）。本例患者GFR 30 ml/（min·1.73 m2），為避免劑量減低可能對抗凝效果帶來的影響，藥師推薦該患者選用達(dá)肝素鈉，5 000 IU每日1次皮下注射，在持續(xù)使用來那度胺積極治療期間，長期予預(yù)防性抗凝[11]，醫(yī)師接受建議。由于LMWH引起血小板減少的風(fēng)險較低，因此按照來那度胺定期檢查血常規(guī)頻率進(jìn)行監(jiān)測，同時隨訪其他凝血功能指標(biāo)。但仍應(yīng)密切監(jiān)測患者是否有血栓形成或出血臨床表現(xiàn)。應(yīng)定期隨訪腎功能，根據(jù)患者肌酐清除率變化情況及時調(diào)整劑量（表1）。該患者在達(dá)肝素鈉治療期間，凝血功能正常，盡管因來那度胺治療導(dǎo)致血小板計數(shù)下降，但無血栓形成或出血的臨床表現(xiàn)，證明其預(yù)防性抗凝治療安全、有效。

3 結(jié)語

臨床藥師參與抗腫瘤治療多學(xué)科團隊，對抗腫瘤治療和輔助治療的臨床決策具有積極作用。在制定治療方案時，除了考慮藥物本身的安全性和有效性之外，藥物的可及性和便利性，患者的經(jīng)濟水平、價值觀和意愿同樣重要。本例患者由于10 mg規(guī)格來那度胺膠囊不可及，險些和最適宜抗腫瘤治療方案失之交臂；盡管LMWH費用比華法林更高，皮下注射也不如口服方便，但考慮到華法林的相互作用繁多，且需頻繁監(jiān)測INR，患者更傾向于選擇LMWH。尤其憑借對藥物制劑、藥物穩(wěn)定性、藥物經(jīng)濟性、藥物代謝動力學(xué)、特殊人群（如老年人、孕產(chǎn)婦、肝腎功能不全患者）代謝特點等藥學(xué)知識的熟練掌握，臨床藥師的加入可以臨床彌補醫(yī)師、護(hù)師在這方面的相對欠缺，進(jìn)一步確?；颊咚幬镏委煹陌踩?、有效、經(jīng)濟，將抗腫瘤綜合治療體系構(gòu)建得更全面、更完善。

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