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    不良事件通用術(shù)語兒童自我報告版本的研究進展

    2021-04-06 04:24:40成磊王穎雯黃青梅袁長蓉
    上海醫(yī)藥 2021年5期
    關(guān)鍵詞:青少年兒童

    成磊 王穎雯 黃青梅 袁長蓉

    摘 要 不良事件通用術(shù)語兒童自我報告版本(Pediatric Patient-Reported Outcomes version of Common Terminology Criteria for Adverse Events, Pediatric PRO-CTCAE)已成為通過兒童和青少年患者的自我報告來評估不良反應(yīng)事件的工具。本文對其研制過程、研究內(nèi)容及臨床應(yīng)用加以綜述,以期對我國患者報告結(jié)局的相關(guān)研究提供借鑒。

    關(guān)鍵詞 不良事件通用術(shù)語 兒童 青少年 患者報告結(jié)局

    中圖分類號:R951 文獻標志碼:C 文章編號:1006-1533(2021)05-0045-04

    *基金項目:國家自然科學(xué)基金青年基金(71904030);上海市科學(xué)技術(shù)委員會國際科技合作項目(18410711700);上海市浦江人才項目(2019PJC006)

    Pediatric Patient-Reported Outcome versions of Common Terminology Criteria for Adverse Events: research progress*

    CHENG Lei1, WANG Yingwen2, HUANG Qingmei1, YUAN Changrong1**(1. School of Nursing, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Hematology and Oncology, Childrens Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

    ABSTRACT The Pediatric Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events(Pediatric PRO-CTCAE) is being developed to assess symptomatic adverse events via child/adolescent self-report. The research process, content and clinical application of Pediatric PRO-CTCAE were summarized in this review in order to provide references for domestic related research of patient-reported outcomes.

    KEY WORDS Common Terminology Criteria for Adverse Events; child; adolescent; patient-reported outcomes

    近年來,兒童癌癥的發(fā)病率正逐年上升。在全球范圍內(nèi),每年有近38萬兒童被診斷為癌癥[1]。在新發(fā)患者診斷初期即將其納入臨床試驗已成為美國兒科癌癥照護常規(guī),超過60%的兒童和青少年癌癥患者參與臨床試驗[2]。在臨床試驗中必須收集和報告不良事件(adverse event, AE),即治療相關(guān)的任何不利或者非預(yù)期的體征、癥狀、疾病,無論其是否被認為與醫(yī)學(xué)治療或者處理相關(guān)[3]。不良事件通用術(shù)語(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)由美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)發(fā)布,旨在通過標準化報告對癌癥治療相關(guān)毒性進行測量和分類,記錄癌癥治療所帶來的影響及其安全性,細致了解劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系。目前臨床使用的是第5版 CTCAE[3],由790個AE術(shù)語組成,包括5個類別,按嚴重程度分為5級。其中:A類(實驗室/生物標志物)和B類(需專業(yè)性觀察測量)因需要技術(shù)設(shè)備和臨床專業(yè)知識,被認為不適合患者自我報告;C類(需主觀報告,外界難以觀察)和D類(主觀報告為主,外界可以觀察)被認為適合患者自我報告;E類適合由患者識別其是否存在,但是需要臨床專業(yè)人員來評定等級[4]。

    研究顯示,來自患者的自我報告更能反映其真實的健康狀況,即便是處于疾病終末期和受癥狀嚴重困擾的患者,也愿意并且能夠自我報告所感知的AE[5]。與患者的直接報告相比,臨床人員低估了癥狀的發(fā)生率和嚴重程度[6]。為此,美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2006年發(fā)布《患者報告結(jié)局在健康醫(yī)療結(jié)局中的發(fā)展與應(yīng)用草案》,規(guī)定在臨床療效評價及藥物試驗報告中必須包括患者自我報告的健康結(jié)局指標(patient-reported outcomes, PROs)[7],即直接來自患者、未經(jīng)臨床專業(yè)人員或家庭成員解釋的任何有關(guān)患者健康狀況和治療效果的報告。在此背景下,NCI從2008年開始對不良事件通用術(shù)語患者自我報告版本(PRO-CTCAE)[3]的研制進行專項資助。

    一項納入33篇兒童癌癥癥狀報告的系統(tǒng)評價顯示,臨床醫(yī)師和父母的報告并不能完全反映兒童的真實體驗,代言人與患兒的自我報告結(jié)果往往并不一致,更容易高估顯性癥狀而低估隱性的AE[8],表明專業(yè)人士對含有主觀成分的AE報告的可靠性較低[9]。而傾聽患兒聲音,獲得患兒對AE的直接報告已成為臨床熱點,日益為臨床所關(guān)注。為此,本文以不良事件通用術(shù)語兒童自我報告版本(Pediatric Patient-Reported Outcomes version of Common Terminology Criteria for Adverse Events, Pediatric PRO-CTCAE)為例進行介紹,對其研制過程、內(nèi)容及臨床應(yīng)用加以總結(jié),以期對我國腫瘤患者治療報告結(jié)局的相關(guān)研究提供借鑒。

    1 兒童PRO-CTCAE的研制過程

    1.1 條目池構(gòu)建

    首先,由4名兒科和兒童癌癥學(xué)專家組成專家小組,分別對790個成人AE術(shù)語是否屬于患者可報告“主觀藥物毒性體現(xiàn)”進行判斷,經(jīng)反復(fù)討論就262個可主觀報告的AE達成共識。隨后,采用德爾菲法向來自7家隸屬北美兒童癌癥學(xué)組(Childrens Oncology Group, COG)的135名符合納入標準的兒童癌癥專業(yè)人員(醫(yī)生、護理專家、臨床護士)進行意見征詢,請他們判斷這262個AE條目是否適合患兒自我報告,是否能夠獲得7歲及以上患兒的有效報告。結(jié)果顯示,這些專業(yè)人員在其中90個AE條目上存在分歧,即內(nèi)容效度比率(content validity ratio, CVR)低于可接受范圍。研究小組成員進一步討論這90個條目在臨床上是否可在不詢問患兒的情形下被醫(yī)護人員觀察到,如果該AE可被觀察,則可以不由患兒報告。經(jīng)專家小組的進一步討論之后,第二輪德爾菲共納入262個AE條目,再次發(fā)給參與過上一輪研究的121名兒童癌癥專業(yè)人員進行判斷,最終確定了62個可供兒童自我報告的AE條目,初步形成兒童PRO-CTCAE條目池[10]。

    1.2 認知性訪談

    研究團隊將最終確定的62個AE條目表達形式從醫(yī)學(xué)術(shù)語轉(zhuǎn)換為兒童易于理解的表達方式,開展2輪認知性訪談以了解患兒及其父母對條目清晰度和可理解性的評價。共有來自上述7家醫(yī)院的81例7 ~ 15歲癌癥患兒及42位患兒父母參與訪談。認知性訪談顯示,對7 ~ 15歲的患兒而言,“過去7 d內(nèi)”這一AE回憶時間長度并不困難。大多數(shù)患兒(略有年齡差異)表示,這些AE術(shù)語“非常容易”或“容易”理解。而所有的父母均認為這些條目池“非常容易”或“較容易”回答[11]。兩輪認知性訪談后,研究團隊分別對部分AE條目的表達方式進行了修改,使其易為患兒所理解。

    對16 ~ 20歲青少年癌癥患者人群,研究團隊采用類似的認知性訪談法了解他們對成人PRO-CTCAE條目清晰度和可理解性的評價。結(jié)果顯示,該年齡段人群可以理解成人PRO-CTCAE的相關(guān)條目,因此可直接采用成人版本進行數(shù)據(jù)收集[12]。

    2 條目池完整性調(diào)研

    在進行上述認知性訪談的同時,研究團隊使用開放性提問的方式調(diào)查96例正在接受治療的7 ~ 20歲兒童及青少年癌癥患者在過去7 d內(nèi)的感受,尤其關(guān)注研究對象主觀感受到的“身體變化”。結(jié)果顯示,每位參與對象所報告的“身體變化”內(nèi)容最高可達7個。其中,最常見的是疲乏、惡心、疼痛和虛弱,報告較少的有睡眠困難、聽力改變、牙齦腫脹和心跳加快。有近31%的患兒認為自己身體發(fā)生了“讓人吃驚的變化”,最常見的是皮膚變化。值得注意的是,除非特意詢問,患兒不會自主地覺察情緒的改變,這再次顯示了開發(fā)適合患兒的治療相關(guān)毒性自我報告工具的必要性[13]。這項研究的結(jié)果顯示,兒童及青少年癌癥患者愿意并能夠報告治療相關(guān)的身體變化,如癥狀、功能的改變。對研究對象的回答分析顯示,兒童PRO-CTCAE條目池已趨完善。

    2.1 測量學(xué)檢驗

    在兒童PRO-CTCAE條目池確定之后,研究者進一步對其進行了測量學(xué)檢驗,包括效標效度、已知組別效度和反應(yīng)度。該部分研究納入來自北美482例年齡在7 ~ 18歲的初發(fā)癌癥患兒,采用縱向研究,收集患兒在單次治療開始前72 h和本次治療結(jié)束后(化療7 ~ 17 d和放療4周后)完成調(diào)查。結(jié)果顯示,兒童PROCTCAE與經(jīng)典的記憶癥狀評估量表(Memorial Symptom Assessment Scale, MSAS)和兒童患者自我報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)(PROMIS)關(guān)聯(lián)度高,各年齡段的相關(guān)系數(shù)r值顯示其具有良好的效標效度(7 ~ 12歲為0.62 ~ 0.80,13 ~ 15歲為0.44 ~ 0.94,16 ~ 18歲為0.65 ~ 0.98)。同時,不同毒性反應(yīng)水平患兒的PRO-CTCAE報告能有效區(qū)別其在游戲表現(xiàn)和藥物使用上的不同,顯示其具有良好的已知組別效應(yīng)。對其中46例患兒的重測信度為54.3% ~ 93.5%[14]。

    2.2 患兒自我報告與醫(yī)師臨床評估一致性檢驗

    2019年,McFatrich等[15]的研究團隊對美國9家兒童醫(yī)院的癌癥臨床專家進行兩輪調(diào)研(分別為89人和139人),對各種兒童PRO-CTCAE報告的可能應(yīng)答結(jié)果組合(頻率、嚴重程度、對日常生活的干擾)進行模擬,請臨床專業(yè)人員將最終評定的毒性等級輸入現(xiàn)有的專業(yè)人員CTCAE報告系統(tǒng),并評價專業(yè)人員間的一致性。結(jié)果顯示,這些專業(yè)人員之間的一致性較高(kappa= 0.73;95% CI 0.66 ~ 0.81),提供更多的臨床信息可提升毒性等級評價的一致性。該研究提示,未來可將兒童PRO-CTCAE數(shù)據(jù)直接整合到臨床試驗強制性CTCAE報告系統(tǒng),將兒童PRO-CTCAE報告結(jié)局轉(zhuǎn)化為對癌癥治療和毒性分級更有臨床意義的指標。

    3 兒童PRO-CTCAE的主要內(nèi)容

    兒童PRO-CTCAE包含62個適合7 ~ 15歲癌癥患兒自我報告的AE術(shù)語。每個AE根據(jù)其實際特點可包括1 ~ 3個具體問題,即存在與否、頻率如何、嚴重程度及其對日常生活的干擾(表1)。例如:腹痛可詢問患兒頻率、嚴重度和干擾程度;外周感覺神經(jīng)病變需評估嚴重度和干擾程度;而厭食僅需評估發(fā)生評率。整個兒童PRO-CTCAE共包含16個AE核心條目,即那些在患有不同癌癥(和治療)類型的兒童中普遍存在且與癌癥患兒捕捉到的臨床重要癥狀相關(guān)的AE,包括腹痛、發(fā)熱、厭食、頭痛、焦慮、失眠、便秘、口腔黏膜炎、咳嗽、惡心、抑郁、疼痛、腹瀉、外周感覺神經(jīng)病變、疲勞和嘔吐。每個AE必須獨立評估,旨在呈現(xiàn)癌癥患兒治療期間在治療毒性、耐受性和安全性方面的反應(yīng)[10-11, 13]。

    4 臨床應(yīng)用

    4.1 以患者為中心的治療毒性反應(yīng)報告流程改變

    當(dāng)前癌癥患兒臨床藥物毒性反應(yīng)報告主要的流程:患兒經(jīng)歷某個癥狀后,專業(yè)人員評估患者、解釋癥狀,在數(shù)據(jù)庫中記錄、匯總癥狀。這種多人之間的級聯(lián)數(shù)據(jù)傳輸可能導(dǎo)致不必要的信息丟失或誤解。因此,國外研究者建議,可通過開發(fā)以PRO-CTCAE為載體的信息平臺,如互聯(lián)網(wǎng)或電話交互式語音響應(yīng)系統(tǒng)[5],增加新的數(shù)據(jù)收集鏈,使患者可主動發(fā)起針對毒性反應(yīng)的報告。通過系統(tǒng)集成患者和專業(yè)人員的報告,增加了信息的真實度,提高了對毒性反應(yīng)的預(yù)警和處理效率。與此同時,兒童PRO-CTCAE也幫助患兒和家庭主動關(guān)注疾病、治療及其所產(chǎn)生的身體和精神變化,呼應(yīng)“以家庭為中心”的兒科治療護理理念,促進醫(yī)患溝通和交流,進一步提升了臨床質(zhì)量和患者滿意度。

    4.2 與其他自我報告工具的結(jié)合應(yīng)用

    目前已有一定數(shù)量的可用于癌癥患兒自我報告癥狀和生活質(zhì)量的工具,如PROMIS[16]、兒童生活質(zhì)量(PedsQL)系列工具[17]。與這些工具不同,兒童PROCTCAE旨在用于評估癌癥患兒在治療期間可能經(jīng)歷的廣泛主觀毒性反應(yīng)。每個AE之間相互獨立,回答較為簡潔,醫(yī)護人員可以從兒科PRO-CTCAE庫中選擇他們所關(guān)注的AE進行評估,從而減少了患者和父母的負擔(dān)。兒童PRO-CTCAE關(guān)注的是在給定報告間隔期間內(nèi)患兒主觀感知的AE,需要嚴格按照指定時間頻繁地收集。相比之下,許多癥狀和生活質(zhì)量測量工具并不需要常規(guī)頻繁收集資料,但可通過這些工具的多個條目深入探究AE所包含的癥狀及其對生活質(zhì)量的影響。因此,在臨床實際應(yīng)用中,可結(jié)合兩者特點,通過兒童PRO-CTCAE捕捉患兒在治療期間的毒性反應(yīng),通過癥狀和生活質(zhì)量的評定工具深入探究治療功效和確定總體臨床益處,從而實現(xiàn)兩者功能的互補。

    5 結(jié)語

    隨著兒童PRO-CTCAE的不斷發(fā)展和完善,其測量的簡便性將得到越來越多的研究者和臨床實踐者的認可。但其目前尚未在我國癌癥患兒人群中得以使用。兒童PRO-CTCAE正在全球化地推動成熟量表的信效度檢驗和多語言版本的翻譯。我國迫切需要借鑒國外的研究成果,在獲得美國兒童PRO-CTCAE數(shù)據(jù)管理中心授權(quán)后,開展中文版工具的研制,從而為提高癌癥患兒參與治療決策制訂和自我健康管理過程,提升癌癥照護水準提供科學(xué)、可比、有效、簡便的測量工具。

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