不良事件通用術(shù)語(yǔ)兒童自我報(bào)告版本的研究進(jìn)展

成磊 王穎雯 黃青梅 袁長(zhǎng)蓉

摘 要 不良事件通用術(shù)語(yǔ)兒童自我報(bào)告版本（Pediatric Patient-Reported Outcomes version of Common Terminology Criteria for Adverse Events， Pediatric PRO-CTCAE）已成為通過(guò)兒童和青少年患者的自我報(bào)告來(lái)評(píng)估不良反應(yīng)事件的工具。本文對(duì)其研制過(guò)程、研究?jī)?nèi)容及臨床應(yīng)用加以綜述，以期對(duì)我國(guó)患者報(bào)告結(jié)局的相關(guān)研究提供借鑒。

關(guān)鍵詞 不良事件通用術(shù)語(yǔ) 兒童 青少年 患者報(bào)告結(jié)局

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）05-0045-04

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（71904030）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)國(guó)際科技合作項(xiàng)目（18410711700）；上海市浦江人才項(xiàng)目（2019PJC006）

Pediatric Patient-Reported Outcome versions of Common Terminology Criteria for Adverse Events： research progress*

CHENG Lei1， WANG Yingwen2， HUANG Qingmei1， YUAN Changrong1**（1. School of Nursing， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Hematology and Oncology， Childrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT The Pediatric Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events（Pediatric PRO-CTCAE） is being developed to assess symptomatic adverse events via child/adolescent self-report. The research process， content and clinical application of Pediatric PRO-CTCAE were summarized in this review in order to provide references for domestic related research of patient-reported outcomes.

KEY WORDS Common Terminology Criteria for Adverse Events； child； adolescent； patient-reported outcomes

近年來(lái)，兒童癌癥的發(fā)病率正逐年上升。在全球范圍內(nèi)，每年有近38萬(wàn)兒童被診斷為癌癥[1]。在新發(fā)患者診斷初期即將其納入臨床試驗(yàn)已成為美國(guó)兒科癌癥照護(hù)常規(guī)，超過(guò)60%的兒童和青少年癌癥患者參與臨床試驗(yàn)[2]。在臨床試驗(yàn)中必須收集和報(bào)告不良事件（adverse event， AE），即治療相關(guān)的任何不利或者非預(yù)期的體征、癥狀、疾病，無(wú)論其是否被認(rèn)為與醫(yī)學(xué)治療或者處理相關(guān)[3]。不良事件通用術(shù)語(yǔ)（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute， NCI）發(fā)布，旨在通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告對(duì)癌癥治療相關(guān)毒性進(jìn)行測(cè)量和分類，記錄癌癥治療所帶來(lái)的影響及其安全性，細(xì)致了解劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系。目前臨床使用的是第5版 CTCAE[3]，由790個(gè)AE術(shù)語(yǔ)組成，包括5個(gè)類別，按嚴(yán)重程度分為5級(jí)。其中：A類（實(shí)驗(yàn)室/生物標(biāo)志物）和B類（需專業(yè)性觀察測(cè)量）因需要技術(shù)設(shè)備和臨床專業(yè)知識(shí)，被認(rèn)為不適合患者自我報(bào)告；C類（需主觀報(bào)告，外界難以觀察）和D類（主觀報(bào)告為主，外界可以觀察）被認(rèn)為適合患者自我報(bào)告；E類適合由患者識(shí)別其是否存在，但是需要臨床專業(yè)人員來(lái)評(píng)定等級(jí)[4]。

研究顯示，來(lái)自患者的自我報(bào)告更能反映其真實(shí)的健康狀況，即便是處于疾病終末期和受癥狀嚴(yán)重困擾的患者，也愿意并且能夠自我報(bào)告所感知的AE[5]。與患者的直接報(bào)告相比，臨床人員低估了癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[6]。為此，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA）于2006年發(fā)布《患者報(bào)告結(jié)局在健康醫(yī)療結(jié)局中的發(fā)展與應(yīng)用草案》，規(guī)定在臨床療效評(píng)價(jià)及藥物試驗(yàn)報(bào)告中必須包括患者自我報(bào)告的健康結(jié)局指標(biāo)（patient-reported outcomes， PROs）[7]，即直接來(lái)自患者、未經(jīng)臨床專業(yè)人員或家庭成員解釋的任何有關(guān)患者健康狀況和治療效果的報(bào)告。在此背景下，NCI從2008年開始對(duì)不良事件通用術(shù)語(yǔ)患者自我報(bào)告版本（PRO-CTCAE）[3]的研制進(jìn)行專項(xiàng)資助。

一項(xiàng)納入33篇兒童癌癥癥狀報(bào)告的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，臨床醫(yī)師和父母的報(bào)告并不能完全反映兒童的真實(shí)體驗(yàn)，代言人與患兒的自我報(bào)告結(jié)果往往并不一致，更容易高估顯性癥狀而低估隱性的AE[8]，表明專業(yè)人士對(duì)含有主觀成分的AE報(bào)告的可靠性較低[9]。而傾聽患兒聲音，獲得患兒對(duì)AE的直接報(bào)告已成為臨床熱點(diǎn)，日益為臨床所關(guān)注。為此，本文以不良事件通用術(shù)語(yǔ)兒童自我報(bào)告版本（Pediatric Patient-Reported Outcomes version of Common Terminology Criteria for Adverse Events， Pediatric PRO-CTCAE）為例進(jìn)行介紹，對(duì)其研制過(guò)程、內(nèi)容及臨床應(yīng)用加以總結(jié)，以期對(duì)我國(guó)腫瘤患者治療報(bào)告結(jié)局的相關(guān)研究提供借鑒。

1 兒童PRO-CTCAE的研制過(guò)程

1.1 條目池構(gòu)建

首先，由4名兒科和兒童癌癥學(xué)專家組成專家小組，分別對(duì)790個(gè)成人AE術(shù)語(yǔ)是否屬于患者可報(bào)告“主觀藥物毒性體現(xiàn)”進(jìn)行判斷，經(jīng)反復(fù)討論就262個(gè)可主觀報(bào)告的AE達(dá)成共識(shí)。隨后，采用德爾菲法向來(lái)自7家隸屬北美兒童癌癥學(xué)組（Childrens Oncology Group， COG）的135名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的兒童癌癥專業(yè)人員（醫(yī)生、護(hù)理專家、臨床護(hù)士）進(jìn)行意見征詢，請(qǐng)他們判斷這262個(gè)AE條目是否適合患兒自我報(bào)告，是否能夠獲得7歲及以上患兒的有效報(bào)告。結(jié)果顯示，這些專業(yè)人員在其中90個(gè)AE條目上存在分歧，即內(nèi)容效度比率（content validity ratio， CVR）低于可接受范圍。研究小組成員進(jìn)一步討論這90個(gè)條目在臨床上是否可在不詢問(wèn)患兒的情形下被醫(yī)護(hù)人員觀察到，如果該AE可被觀察，則可以不由患兒報(bào)告。經(jīng)專家小組的進(jìn)一步討論之后，第二輪德爾菲共納入262個(gè)AE條目，再次發(fā)給參與過(guò)上一輪研究的121名兒童癌癥專業(yè)人員進(jìn)行判斷，最終確定了62個(gè)可供兒童自我報(bào)告的AE條目，初步形成兒童PRO-CTCAE條目池[10]。

1.2 認(rèn)知性訪談

研究團(tuán)隊(duì)將最終確定的62個(gè)AE條目表達(dá)形式從醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)轉(zhuǎn)換為兒童易于理解的表達(dá)方式，開展2輪認(rèn)知性訪談以了解患兒及其父母對(duì)條目清晰度和可理解性的評(píng)價(jià)。共有來(lái)自上述7家醫(yī)院的81例7 ～ 15歲癌癥患兒及42位患兒父母參與訪談。認(rèn)知性訪談顯示，對(duì)7 ～ 15歲的患兒而言，“過(guò)去7 d內(nèi)”這一AE回憶時(shí)間長(zhǎng)度并不困難。大多數(shù)患兒（略有年齡差異）表示，這些AE術(shù)語(yǔ)“非常容易”或“容易”理解。而所有的父母均認(rèn)為這些條目池“非常容易”或“較容易”回答[11]。兩輪認(rèn)知性訪談后，研究團(tuán)隊(duì)分別對(duì)部分AE條目的表達(dá)方式進(jìn)行了修改，使其易為患兒所理解。

對(duì)16 ～ 20歲青少年癌癥患者人群，研究團(tuán)隊(duì)采用類似的認(rèn)知性訪談法了解他們對(duì)成人PRO-CTCAE條目清晰度和可理解性的評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，該年齡段人群可以理解成人PRO-CTCAE的相關(guān)條目，因此可直接采用成人版本進(jìn)行數(shù)據(jù)收集[12]。

2 條目池完整性調(diào)研

在進(jìn)行上述認(rèn)知性訪談的同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)使用開放性提問(wèn)的方式調(diào)查96例正在接受治療的7 ～ 20歲兒童及青少年癌癥患者在過(guò)去7 d內(nèi)的感受，尤其關(guān)注研究對(duì)象主觀感受到的“身體變化”。結(jié)果顯示，每位參與對(duì)象所報(bào)告的“身體變化”內(nèi)容最高可達(dá)7個(gè)。其中，最常見的是疲乏、惡心、疼痛和虛弱，報(bào)告較少的有睡眠困難、聽力改變、牙齦腫脹和心跳加快。有近31%的患兒認(rèn)為自己身體發(fā)生了“讓人吃驚的變化”，最常見的是皮膚變化。值得注意的是，除非特意詢問(wèn)，患兒不會(huì)自主地覺(jué)察情緒的改變，這再次顯示了開發(fā)適合患兒的治療相關(guān)毒性自我報(bào)告工具的必要性[13]。這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，兒童及青少年癌癥患者愿意并能夠報(bào)告治療相關(guān)的身體變化，如癥狀、功能的改變。對(duì)研究對(duì)象的回答分析顯示，兒童PRO-CTCAE條目池已趨完善。

2.1 測(cè)量學(xué)檢驗(yàn)

在兒童PRO-CTCAE條目池確定之后，研究者進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行了測(cè)量學(xué)檢驗(yàn)，包括效標(biāo)效度、已知組別效度和反應(yīng)度。該部分研究納入來(lái)自北美482例年齡在7 ～ 18歲的初發(fā)癌癥患兒，采用縱向研究，收集患兒在單次治療開始前72 h和本次治療結(jié)束后（化療7 ～ 17 d和放療4周后）完成調(diào)查。結(jié)果顯示，兒童PROCTCAE與經(jīng)典的記憶癥狀評(píng)估量表（Memorial Symptom Assessment Scale， MSAS）和兒童患者自我報(bào)告結(jié)局測(cè)量信息系統(tǒng)（PROMIS）關(guān)聯(lián)度高，各年齡段的相關(guān)系數(shù)r值顯示其具有良好的效標(biāo)效度（7 ～ 12歲為0.62 ～ 0.80，13 ～ 15歲為0.44 ～ 0.94，16 ～ 18歲為0.65 ～ 0.98）。同時(shí)，不同毒性反應(yīng)水平患兒的PRO-CTCAE報(bào)告能有效區(qū)別其在游戲表現(xiàn)和藥物使用上的不同，顯示其具有良好的已知組別效應(yīng)。對(duì)其中46例患兒的重測(cè)信度為54.3% ～ 93.5%[14]。

2.2 患兒自我報(bào)告與醫(yī)師臨床評(píng)估一致性檢驗(yàn)

2019年，McFatrich等[15]的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)美國(guó)9家兒童醫(yī)院的癌癥臨床專家進(jìn)行兩輪調(diào)研（分別為89人和139人），對(duì)各種兒童PRO-CTCAE報(bào)告的可能應(yīng)答結(jié)果組合（頻率、嚴(yán)重程度、對(duì)日常生活的干擾）進(jìn)行模擬，請(qǐng)臨床專業(yè)人員將最終評(píng)定的毒性等級(jí)輸入現(xiàn)有的專業(yè)人員CTCAE報(bào)告系統(tǒng)，并評(píng)價(jià)專業(yè)人員間的一致性。結(jié)果顯示，這些專業(yè)人員之間的一致性較高（kappa= 0.73；95% CI 0.66 ～ 0.81），提供更多的臨床信息可提升毒性等級(jí)評(píng)價(jià)的一致性。該研究提示，未來(lái)可將兒童PRO-CTCAE數(shù)據(jù)直接整合到臨床試驗(yàn)強(qiáng)制性CTCAE報(bào)告系統(tǒng)，將兒童PRO-CTCAE報(bào)告結(jié)局轉(zhuǎn)化為對(duì)癌癥治療和毒性分級(jí)更有臨床意義的指標(biāo)。

3 兒童PRO-CTCAE的主要內(nèi)容

兒童PRO-CTCAE包含62個(gè)適合7 ～ 15歲癌癥患兒自我報(bào)告的AE術(shù)語(yǔ)。每個(gè)AE根據(jù)其實(shí)際特點(diǎn)可包括1 ～ 3個(gè)具體問(wèn)題，即存在與否、頻率如何、嚴(yán)重程度及其對(duì)日常生活的干擾（表1）。例如：腹痛可詢問(wèn)患兒頻率、嚴(yán)重度和干擾程度；外周感覺(jué)神經(jīng)病變需評(píng)估嚴(yán)重度和干擾程度；而厭食僅需評(píng)估發(fā)生評(píng)率。整個(gè)兒童PRO-CTCAE共包含16個(gè)AE核心條目，即那些在患有不同癌癥（和治療）類型的兒童中普遍存在且與癌癥患兒捕捉到的臨床重要癥狀相關(guān)的AE，包括腹痛、發(fā)熱、厭食、頭痛、焦慮、失眠、便秘、口腔黏膜炎、咳嗽、惡心、抑郁、疼痛、腹瀉、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、疲勞和嘔吐。每個(gè)AE必須獨(dú)立評(píng)估，旨在呈現(xiàn)癌癥患兒治療期間在治療毒性、耐受性和安全性方面的反應(yīng)[10-11， 13]。

4 臨床應(yīng)用

4.1 以患者為中心的治療毒性反應(yīng)報(bào)告流程改變

當(dāng)前癌癥患兒臨床藥物毒性反應(yīng)報(bào)告主要的流程：患兒經(jīng)歷某個(gè)癥狀后，專業(yè)人員評(píng)估患者、解釋癥狀，在數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄、匯總癥狀。這種多人之間的級(jí)聯(lián)數(shù)據(jù)傳輸可能導(dǎo)致不必要的信息丟失或誤解。因此，國(guó)外研究者建議，可通過(guò)開發(fā)以PRO-CTCAE為載體的信息平臺(tái)，如互聯(lián)網(wǎng)或電話交互式語(yǔ)音響應(yīng)系統(tǒng)[5]，增加新的數(shù)據(jù)收集鏈，使患者可主動(dòng)發(fā)起針對(duì)毒性反應(yīng)的報(bào)告。通過(guò)系統(tǒng)集成患者和專業(yè)人員的報(bào)告，增加了信息的真實(shí)度，提高了對(duì)毒性反應(yīng)的預(yù)警和處理效率。與此同時(shí)，兒童PRO-CTCAE也幫助患兒和家庭主動(dòng)關(guān)注疾病、治療及其所產(chǎn)生的身體和精神變化，呼應(yīng)“以家庭為中心”的兒科治療護(hù)理理念，促進(jìn)醫(yī)患溝通和交流，進(jìn)一步提升了臨床質(zhì)量和患者滿意度。

4.2 與其他自我報(bào)告工具的結(jié)合應(yīng)用

目前已有一定數(shù)量的可用于癌癥患兒自我報(bào)告癥狀和生活質(zhì)量的工具，如PROMIS[16]、兒童生活質(zhì)量（PedsQL）系列工具[17]。與這些工具不同，兒童PROCTCAE旨在用于評(píng)估癌癥患兒在治療期間可能經(jīng)歷的廣泛主觀毒性反應(yīng)。每個(gè)AE之間相互獨(dú)立，回答較為簡(jiǎn)潔，醫(yī)護(hù)人員可以從兒科PRO-CTCAE庫(kù)中選擇他們所關(guān)注的AE進(jìn)行評(píng)估，從而減少了患者和父母的負(fù)擔(dān)。兒童PRO-CTCAE關(guān)注的是在給定報(bào)告間隔期間內(nèi)患兒主觀感知的AE，需要嚴(yán)格按照指定時(shí)間頻繁地收集。相比之下，許多癥狀和生活質(zhì)量測(cè)量工具并不需要常規(guī)頻繁收集資料，但可通過(guò)這些工具的多個(gè)條目深入探究AE所包含的癥狀及其對(duì)生活質(zhì)量的影響。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，可結(jié)合兩者特點(diǎn)，通過(guò)兒童PRO-CTCAE捕捉患兒在治療期間的毒性反應(yīng)，通過(guò)癥狀和生活質(zhì)量的評(píng)定工具深入探究治療功效和確定總體臨床益處，從而實(shí)現(xiàn)兩者功能的互補(bǔ)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著兒童PRO-CTCAE的不斷發(fā)展和完善，其測(cè)量的簡(jiǎn)便性將得到越來(lái)越多的研究者和臨床實(shí)踐者的認(rèn)可。但其目前尚未在我國(guó)癌癥患兒人群中得以使用。兒童PRO-CTCAE正在全球化地推動(dòng)成熟量表的信效度檢驗(yàn)和多語(yǔ)言版本的翻譯。我國(guó)迫切需要借鑒國(guó)外的研究成果，在獲得美國(guó)兒童PRO-CTCAE數(shù)據(jù)管理中心授權(quán)后，開展中文版工具的研制，從而為提高癌癥患兒參與治療決策制訂和自我健康管理過(guò)程，提升癌癥照護(hù)水準(zhǔn)提供科學(xué)、可比、有效、簡(jiǎn)便的測(cè)量工具。

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