三維適形放療同步吉非替尼化療治療局部晚期肺腺癌的療效

宋麗麗

[摘要] 目的 探討局部晚期肺腺癌應(yīng)用三維適形放療同步吉非替尼化療治療的效果。 方法 選擇2019年1月至2020年1月我院收治的晚期肺腺癌患者76例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各38例。對(duì)照組實(shí)施三維適形放療，觀察組在此基礎(chǔ)上同步吉非替尼化療，比較兩組的治療效果、細(xì)胞因子水平[白細(xì)胞介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、集落刺激因子（CSF）]及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組疾病控制率（DCR）、總有效率（RR）分別為97.37%、81.58%，均高于對(duì)照組的78.95%、52.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組相比，觀察組治療2個(gè)月后IL-2、CSF水平較高，TNF-α水平較低，且兩組治療后均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為21.05%，低于對(duì)照組的34.21%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 局部晚期肺腺癌應(yīng)用三維適形放療同步吉非替尼化療治療的效果較好，安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 肺腺癌;吉非替尼化療;三維適形放療;細(xì)胞因子水平;不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2021）04-0072-03

The efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy combined with gefitinib chemotherapy for locally advanced lung adenocarcinoma

SONG Lili

Department Ⅴ of Oncology， Jiamusi Tumor Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi ? 154002， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy combined with gefitinib chemotherapy for locally advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 76 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2019 to January 2020 were selected and divided into the observation group（n=38） and the control group （n=38） according to the random number table method. The control group was treated with three-dimensional conformal radiotherapy， while the observation group was treated with gefitinib chemotherapy on the above basis simultaneously. The therapeutic efficacy， cytokine levels （interleukin-2[IL-2]， tumor necrosis factor-α [TNF-α]， colony stimulating factor [CSF]） and adverse reactions （ADRs） were compared between the two groups. Results The disease control rate （DCR） and overall response rate （RR） in the observation group were 97.37% and 81.58%， which were higher than 78.95% and 52.63% in the control group respectively， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared with the control group， the levels of IL-2 and CSF in the observation group were higher and the level of TNF-α was lower at 2 months after treatment， and both groups were better than those before treatment， with statistically significant differences（P<0.05）. The total incidence of ADRs in the observation group was 21.05%， which was slightly lower than 34.21% in the control group， but the differences were not statistically significant（P>0.05）. Conclusion Three-dimensional conformal radiotherapy combined with gefitinib chemotherapy is safe and effective for locally advanced lung adenocarcinoma.

[Key words] Lung adenocarcinoma; Gefitinib chemotherapy; Three-dimensional conformal radiotherapy; Cytokine level; Adverse reactions

肺腺癌是嚴(yán)重影響人體健康的疾病，是臨床較為常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，患者早期主要表現(xiàn)為刺激性咳嗽、發(fā)熱、喘息等癥狀，臨床診斷難度較高，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)為中晚期，錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[1-2]。目前，臨床主要采用化療、放療等方法治療晚期肺腺癌，其中作為高精度放射治療的三維適形放療，可有效緩解局部病變、降低亞臨床轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，在肝腫瘤、肺癌、腦腫瘤等多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域中應(yīng)用較為廣泛[3]。吉非替尼作為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）抑制劑，可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，阻礙腫瘤血管形成[4]。而隨著近年來(lái)放療同步化療的研究進(jìn)展，二者協(xié)同作用，可作為綜合治療方式為晚期肺癌的治療提供新的方向。鑒于此，本研究探討局部晚期肺腺癌應(yīng)用三維適形放療同步吉非替尼化療治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2019年1月至2020年1月我院收治的晚期肺腺癌患者76例，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各38例。觀察組中，男22例，女16例;年齡45～69歲，平均（58.51±6.24）歲;臨床分期Ⅲa期18例，Ⅲb期20例。對(duì)照組中，男23例，女15例;年齡45～70歲，平均（58.93±6.54）歲;臨床分期Ⅲa期17例，Ⅲb期21例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為晚期;②預(yù)生存期≥3個(gè)月;③有可測(cè)量的病灶;④無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑤患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意;⑥有正常認(rèn)知、書(shū)寫(xiě)、溝通能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦血管疾病[6]，心臟、腎臟等臟器功能不全;②合并其他惡性腫瘤;③合并嚴(yán)重并發(fā)癥及基礎(chǔ)疾病;④不能配合治療或中途退出;⑤不能耐受放、化療;⑥存在發(fā)熱;⑦合并不受控制的腦轉(zhuǎn)移;⑧惡液質(zhì)狀態(tài);⑨合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病;⑩拒絕化療、不適應(yīng)化療或化療無(wú)法控制。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 ?實(shí)施三維適形放療，采用螺旋CT機(jī)（德國(guó)西門(mén)子公司，型號(hào)：Emotion 6）掃描患者胸部，探頭頻率3～12 MHz，設(shè)置5 mm層厚，通過(guò)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)收集圖像并進(jìn)行重建，肺窗片上靶區(qū)及附近重要器官均由3位以上醫(yī)師共同勾畫(huà)，大體腫瘤體積（Gross tumor volume，GTV）為原發(fā)灶、縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)、同側(cè)肺門(mén)，GTV外放0.6～0.8 cm，計(jì)劃靶區(qū)（Planning target volum，PTV）為GTV外放0.5～1.0 cm;劑量體積直方圖優(yōu)化治療計(jì)劃，PTV用95%的等劑量曲線覆蓋;三維適形放療采用4～6個(gè)6 MV的X線，劑量為2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，DT為66 Gy/33 f。共治療2個(gè)月。

1.2.2 觀察組 ?在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行同步吉非替尼化療，采用吉非替尼片[齊魯制藥（海南）有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20190908，規(guī)格：0.25 g/片]，于放射治療第1天開(kāi)始口服，在餐前1 h或餐后2 h溫水送服，1次/d，持續(xù)治療2個(gè)月。若患者不良反應(yīng)嚴(yán)重而不能耐受或腫瘤進(jìn)展（Progressive disease，PD），則停止服用。為避免藥物吸收受影響，治療期間需停止使用胃酸抑制藥物。治療期間患者均接受血?dú)夥治?、血生化、肝功能、血常?guī)、胸部X線檢查。共治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療2個(gè)月后，比較兩組治療效果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解（Complete response，CR）：腫瘤全部消失;部分緩解（Partial response，PR）：無(wú)新病灶，腫瘤減少≥50%;無(wú)變化（Stable disease，SD）：腫瘤擴(kuò)大≤25%，或腫瘤減少<50%，或無(wú)變化;PD：有新病灶，或腫瘤擴(kuò)大>25%。CR、PR、SD之和為疾病控制率（Disease control rate，DCR），CR、PR之和為總有效率（Response rate，RR）。②分別于治療前及治療2個(gè)月后，采集患者空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，取血清，用雙抗體夾心法檢測(cè)白細(xì)胞介素2（Interleukine-2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)集落刺激因子（Colony-stimulating factor，CSF）。③記錄兩組治療期間腹瀉、皮疹、血小板減少、骨髓抑制、貧血、白細(xì)胞減少、放射性肺炎等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組DCR、RR分別為97.37%、81.58%，均高于對(duì)照組的78.95%、52.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組細(xì)胞因子水平比較

兩組治療前細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2個(gè)月后，觀察組IL-2、CSF水平高于對(duì)照組，TNF-α水平低于對(duì)照組，且兩組治療后均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為21.05%，低于對(duì)照組的34.21%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3討論

近年來(lái)肺癌發(fā)病率不斷增長(zhǎng)，肺腺癌作為其常見(jiàn)的類(lèi)型，多見(jiàn)于女性群體，慢性肺部疾病、遺傳因素、電離輻射、吸煙、大氣污染等均可誘發(fā)該病，因發(fā)病較為隱匿，患者無(wú)特異性癥狀，僅部分患者可早期確診治療，而70%～80%的患者在中晚期確診，不符合相關(guān)手術(shù)指征。臨床對(duì)于晚期肺腺癌主要實(shí)施化療、放療方案，但單一治療效果不佳，患者5年生存率較低，且易因原發(fā)灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或控制較差導(dǎo)致治療失敗。臨床研究結(jié)果顯示，在晚期肺癌治療中應(yīng)用放療同步化療的治療效果較好，可有效改善臨床癥狀，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，安全性及有效性較高[8]。故如何實(shí)施有效的放療同步化療以提高肺癌治療效果成為近年來(lái)研究的重點(diǎn)。

目前，臨床對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)的晚期肺癌患者常采用三維適形放療，其技術(shù)較為先進(jìn)且應(yīng)用較為廣泛，通過(guò)精確設(shè)計(jì)劑量、三維計(jì)劃、精確定位腫瘤、三維重建影像等，并采用不同照射野，有助于腫瘤靶區(qū)的高度與高劑量分布區(qū)在三維方向上一致，進(jìn)而在降低腫瘤附近正常器官組織受量的基礎(chǔ)上，有效施加高劑量照射腫瘤靶區(qū)，有利于病情的緩解，同時(shí)加強(qiáng)控制腫瘤局部，改善患者生存質(zhì)量[9]。且相較于常規(guī)放療，三維適形放療優(yōu)勢(shì)顯著，可通過(guò)降低照射量以緩解病灶周?chē)＝M織的損傷，并對(duì)高劑量區(qū)進(jìn)行集中照射，有利于減少殘余腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，有效控制腫瘤局部情況，加強(qiáng)治療效果，幫助患者提高生存率[10]。因此，該方法作為放療的首選方式，適用于無(wú)法實(shí)施手術(shù)的晚期肺癌患者，或不能耐受手術(shù)的心肺功能較差、年齡較大的患者。而化療是肺癌晚期臨床常用的治療手段，尤其以EGFR-TKI抑制劑為靶點(diǎn)的治療可有效促進(jìn)局部血供、加速縮小腫瘤體積、提高放射敏感性。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組治療2個(gè)月后DCR、RR均較高，不良反應(yīng)發(fā)生率略低，提示局部晚期肺腺癌應(yīng)用三維適形放療同步吉非替尼化療治療的效果較好。本研究在三維適形放療的基礎(chǔ)上應(yīng)用吉非替尼化療，可有效阻礙腫瘤新血管產(chǎn)生，并抑制其侵襲能力，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)可降低EGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的多環(huán)節(jié)磷酸化，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞的迅速增殖，加強(qiáng)放射效應(yīng);另一方面，可維持AKT通路，阻礙Ras介導(dǎo)磷脂酰肌醇-3激酶，以有效滅殺放療后的腫瘤細(xì)胞，抗腫瘤效果顯著[11]。此外，G2期作為放射線的檢查點(diǎn)，而吉非替尼為G1期，二者共同使用，可有效提高敏感放射的G0/G1期、G2/M期細(xì)胞，并減少對(duì)放射不敏感的S期腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)放射敏感性;同時(shí)該藥物可阻礙腫瘤細(xì)胞修復(fù)因放療造成的損傷，對(duì)放射損傷具有固化作用，可提高放療效果[12]。因此，三維適形放療同步吉非替尼化療可發(fā)揮協(xié)同作用、顯著提高治療效果、加強(qiáng)局部控制，且不增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性及可靠性。

IL-2由激活的T細(xì)胞形成，可作用于單核巨噬細(xì)肥，使其細(xì)胞毒性、殺菌力、抗原呈遞能力增加，并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，具有抗腫瘤作用[13]。TNF-α由巨噬細(xì)胞、活化的T細(xì)胞形成，其生物學(xué)活性廣泛，可有效滅殺腫瘤細(xì)胞，并協(xié)同多個(gè)生物因子，提高機(jī)體免疫功能[14]。CSF可對(duì)不同造血干細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，并促使其增殖分化，可反映機(jī)體造血調(diào)控效果[15]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組治療2個(gè)月后IL-2、CSF水平較高，TNF-α水平較低。提示局部晚期肺腺癌應(yīng)用三維適形放療同步吉非替尼化療治療，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，緩解腫瘤負(fù)荷，同時(shí)可保護(hù)造血干細(xì)胞，緩解骨髓抑制，提高治療安全性。

綜上所述，局部晚期肺腺癌應(yīng)用三維適形放療同步吉非替尼化療治療的效果較好，安全性較高。

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（收稿日期：2020-07-06）