運(yùn)動抗衰老：端粒機(jī)制的研究進(jìn)展

董云峰，邱俊強(qiáng)

隨著人類壽命的延長，與年齡相關(guān)疾病的患病率呈上升趨勢，因此，迫切需要找到適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施來延緩衰老，同時(shí)減少與衰老有關(guān)疾病的發(fā)病率。近年，研究揭示了端粒長度及其完整性在衰老過程中的重要性，以及延緩衰老的潛在干預(yù)措施，如體育鍛煉和健康飲食（Mercken et al.，2012）。由于端粒長度在細(xì)胞衰老中具有關(guān)鍵作用，同時(shí)端粒縮短與預(yù)期壽命下降和慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此，端粒磨損已被描述為衰老重要的生物學(xué)特征之一（Lópezotín et al.，2013）。

1 衰老與端粒

1.1 衰老

研究表明，世界上60歲及以上人口的比例正在迅速增加，預(yù)計(jì)到2050年將上升20%，超過世界兒童的數(shù)量，說明大多數(shù)國家的人口結(jié)構(gòu)正在趨于老齡化（Stambler，2017）。因此，開發(fā)能夠延緩衰老速度或減少與衰老相關(guān)疾病發(fā)生的干預(yù)措施，已成為當(dāng)務(wù)之急，同時(shí)這對于提高生活質(zhì)量和降低醫(yī)療成本具有巨大的應(yīng)用價(jià)值（Chakrabarti et al.，2016；Konar et al.，2016）。針對人和動物模型的研究表明，多種遺傳、飲食、運(yùn)動和藥物干預(yù)可以延長壽命，同時(shí)這些延長壽命的方法也有助于延緩與年齡有關(guān)疾病的發(fā)生（Kenyon，2010；Robi et al.，2013）。

1.2 端粒

端粒是線性染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，即染色體（DNA分子）末端重復(fù)核苷酸序列區(qū)域，哺乳動物端粒由重復(fù)的富含G和C的DNA序列（5’-TTAGGG-3’/3’-CCCTAA-5’）組成，染色體末端沿著 5’到 3’方向的鏈富含GT（De Lange，2005）。雙鏈端粒DNA與6個亞單元端粒蛋白復(fù)合物（shelterin）結(jié)合，6個亞單位包括：端粒重復(fù)序列結(jié)合因子 1（telomeric repeat binding factor 1，TRF1）、端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2（telomeric repeat binding factor 2，TRF2）、端粒保護(hù)蛋白1（protection of telomeres 1 protein，POT1）、TRF1和TRF2相互作用的核蛋白2（TRF1-and TRF2-interacting nuclear protein 2，TIN2）、TIN2和POT1相互作用蛋白 1（TIN2 and POT1 interacting protein 1，TPP1)和阻遏物激活蛋白1（repressor activator protein 1，RAP1），它們之間相互連接（圖1），其中TRF1、TRF2和POT1可直接識別TTAGGG重復(fù)序列（Blackburn et al.，2015）。同時(shí)，Shelterin復(fù)合物也有助于形成帶有T環(huán)和D環(huán)的套索狀結(jié)構(gòu)，從而可以隱藏端粒末端（Balan et al.，2018）（圖1）。這種構(gòu)象可抑制端粒處的DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR），從而阻止共濟(jì)失調(diào)的毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ataxia-telangiectasiamutation，ATM）和 RAD3相 關(guān)（RAD3-related,ATR）激酶的激活，這些激酶可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，以應(yīng)對DNA雙鏈斷裂和其他類型的DNA損傷。

圖1 端粒DNA與Shelterin復(fù)合物促進(jìn)D和T環(huán)的形成（Balan et al.，2018）Figure 1. Telomeric DNAwith the Shelterin Complex Facilitating the Formation of D-and T-loop

1.3 端粒酶

端粒酶是一種負(fù)責(zé)在染色體末端合成DNA的酶，通過在RNA模板上添加重復(fù)序列來延長端粒DNA的末端區(qū)域，是一種依賴RNA的DNA聚合酶（核糖核酸蛋白），能夠合成端粒DNA序列，為無限的增殖潛能提供分子基礎(chǔ)（Blackburn，2001；Cong et al.，2002）。由于“末端復(fù)制問題”，DNA聚合酶在細(xì)胞分裂過程中無法維持端粒長度，體細(xì)胞端粒會隨著年齡的增長而逐漸縮短，此時(shí)端粒酶會起到延緩端?？s短的作用（Harley et al.，1990；Odile et al.，2005；Starkweather et al.，2014）。端粒酶由兩個核心組成：催化亞基端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）和 RNA 模板（telomerase RNA template,TERC），其中TERT中的核苷酸多態(tài)性與降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（Helbig et al.，2017）。許多類型的人類細(xì)胞缺乏端粒酶，它可通過在染色體末端添加核苷酸來負(fù)責(zé)端粒的合成（Zhang et al.，2016）。此外，端粒酶可以抵消端粒侵蝕，在某些情況下還可以延長端粒長度，而且端粒酶活性的調(diào)節(jié)在抗衰老以及治療癌癥方面有著重要作用（Aviv，2002；Cong et al.，2002）。

1.4 端粒長度與衰老

端粒有重要的生物學(xué)功能，可穩(wěn)定染色體，防止染色體DNA降解、末端融合，保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因DNA，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長，同時(shí)也起著有絲分裂時(shí)鐘的作用，因?yàn)槠湓诿恳淮误w細(xì)胞分裂時(shí)都會發(fā)生磨損，所以端粒的長度可以作為這些細(xì)胞復(fù)制潛能的一個指標(biāo)（Arnoult et al.，2015；Blackburn，2010）。細(xì)胞分裂越多，端粒越短，隨著年齡的增長，端粒DNA在體細(xì)胞分裂過程中自然縮短，當(dāng)端粒長度變得非常短時(shí)，端粒功能受損，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞衰老和凋亡（Blackburn et al.，2015）。

生物老化指的是獨(dú)立于時(shí)間老化的過程，其降低了機(jī)體的生存能力，增加了機(jī)體的脆弱性，而端粒長度被認(rèn)為是生物衰老的標(biāo)記物，因?yàn)槠溆涗浟藭r(shí)間和生物年齡（Brown et al.，2017）。當(dāng)端粒長度縮短到閾值以下時(shí)，會導(dǎo)致端粒長度極度變短，易于染色體端粒融合，融合的染色體在有絲分裂過程中分裂不均勻，導(dǎo)致細(xì)胞分裂過程中基因組的不穩(wěn)定和染色體重排，對DNA造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生非功能蛋白，這些蛋白可能會以兩種不同的方式產(chǎn)生作用（Cleal et al.，2018；Hemann et al.，2001；Maciejowski et al.，2017）：1）非功能性細(xì)胞導(dǎo)致凋亡，凋亡是人類衰老的大致過程；2）非功能細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生非功能蛋白，這些蛋白可能成為非功能細(xì)胞，最終成為癌癥。雖然端?？s短被認(rèn)為是一種防止腫瘤發(fā)展的措施，但端粒功能的喪失會導(dǎo)致細(xì)胞衰老，破壞組織的更替，導(dǎo)致整個機(jī)體衰老（Vakonaki et al.，2018）。因此，維持端粒長度，延緩端粒磨損，對于防止機(jī)體衰老具有重要意義。

2 運(yùn)動與端粒長度

隨著生活方式的改變，老年人的壽命和生活質(zhì)量有所提高，尤其是規(guī)律的體育鍛煉，但這其中的相關(guān)機(jī)制還不清楚，這也在一定程度上促使了對運(yùn)動與端粒生物學(xué)關(guān)系的研究，如運(yùn)動是否能夠延緩衰老和改善疾病等問題。從目前的研究表明（表1），運(yùn)動對維持端粒長度的確有一定保護(hù)作用，但同時(shí)又存在兩種關(guān)系：正相關(guān)關(guān)系和倒U型關(guān)系，這可能與具體的運(yùn)動處方有關(guān)，包括運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動類型、運(yùn)動持續(xù)時(shí)間等（Chilton et al.，2017；Ludlow et al.，2013）。

表1 運(yùn)動與端粒長度顯著相關(guān)的研究Table 1 ASummary of Studies Showing PositiveAssociations between PhysicalActivity and Telomere Length

續(xù)表1

2.1 運(yùn)動強(qiáng)度對端粒的影響

有研究顯示，久坐行為會增加端粒的損耗，而進(jìn)行一定程度的體育鍛煉能夠更好地延緩端粒磨損，這提示運(yùn)動強(qiáng)度在運(yùn)動與端粒長度的關(guān)系中有一定作用（Puterman et al.，2010；Sj?gren et al.，2014）。Kim 等（2012）在研究定期的體育鍛煉對絕經(jīng)后婦女端粒長度的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女在平均19個月內(nèi)每周進(jìn)行3次以上的60 min器械抗阻練習(xí)和有氧運(yùn)動后，其外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear Cell，PBMC）端粒長度明顯長于久坐的同齡人。處于I—III期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女參加中等強(qiáng)度到高強(qiáng)度的體力活動時(shí)，PBMC端粒長度也明顯長于不運(yùn)動的婦女（Garland et al.，2014）。Denham等（2013）的研究也表明，高強(qiáng)度的運(yùn)動（75%O2max）比相同時(shí)間的中等強(qiáng)度運(yùn)動（50%O2max）更能促進(jìn)骨骼肌端粒的轉(zhuǎn)錄。以上研究表明，運(yùn)動強(qiáng)度可能是運(yùn)動影響端粒長度的一個重要決定因素，同時(shí)推測對于端粒長度的維持，是否存在一個理想的運(yùn)動強(qiáng)度閾值，而且只有到達(dá)閾值后，運(yùn)動才會對端粒長度起作用，但此閾值是否與年齡、性別、自身健康情況等有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。

2.2 運(yùn)動類型對端粒的影響

目前在運(yùn)動與端粒長度關(guān)系的研究中，大部分的運(yùn)動類型以耐力運(yùn)動為主，少數(shù)為抗阻運(yùn)動。耐力運(yùn)動員由于大量的有氧運(yùn)動訓(xùn)練而具有較高的心肺功能，其心血管疾病和癌癥死亡率也比久坐的人低，同時(shí)壽命比久坐的人長（Garatachea et al.，2014）。研究發(fā)現(xiàn)，在平均每周跑80 km的中年（51歲）田徑運(yùn)動員中，端粒長度磨損減弱，且PBMC端粒長度與年輕（21歲）運(yùn)動員相似（Werner et al.，2009），Larocca等（2010）的研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。也有數(shù)據(jù)表明，平均每周跑40～100 km的超耐力運(yùn)動員的白細(xì)胞端粒比正常人長11%，在另一組耐力（鐵人三項(xiàng)、長跑和騎自行車）受試者中，耐力運(yùn)動員的白細(xì)胞端粒更長，生物老化減弱（Denham et al.，2013）?；谝陨?，耐力運(yùn)動訓(xùn)練可以保護(hù)端粒長度、延緩端粒磨損，同時(shí)，為了取得顯著效果，建議堅(jiān)持定期運(yùn)動訓(xùn)練（Laine et al.，2015）。盡管目前還不清楚端粒長度在耐力運(yùn)動員中有所保持的原因，但有證據(jù)顯示，這可能是因?yàn)槎肆ｉL度對心肺功能的適應(yīng)有一定作用。此外，抗阻訓(xùn)練對端粒長度的影響相對未知，值得進(jìn)一步關(guān)注。

2.3 運(yùn)動持續(xù)時(shí)間對端粒的影響

有研究顯示，運(yùn)動時(shí)間控制在每周至少4 h及以上的情況下，端粒長度變化與身體活動有關(guān)，同時(shí)久坐在屏幕前（看電視、玩電子游戲、使用電腦）每增加1 h，端?？s短的概率就會增加7%，提示，運(yùn)動持續(xù)時(shí)間在運(yùn)動對端粒長度的影響中有著重要作用（Loprinzi et al.，2015b；Weischer et al.，2014）。Ornish等（2008）研究也發(fā)現(xiàn)，30名經(jīng)活檢診斷為低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的男性進(jìn)行每次30 min，每周6天，共3個月的步行活動后，端粒酶活性有顯著增加。此外，一項(xiàng)667名青少年參與者的研究顯示，通過佩戴7天的加速計(jì)來客觀評估體力活動與白細(xì)胞端粒長度關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者并無關(guān)聯(lián)，經(jīng)過相關(guān)變量模型調(diào)整后顯示，端粒長度與運(yùn)動強(qiáng)度呈正相關(guān)，這提示對于年輕人而言，運(yùn)動強(qiáng)度可能比運(yùn)動持續(xù)時(shí)間更重要（Zhu et al.，2011）。綜上所述，目前鮮見關(guān)于單獨(dú)運(yùn)動持續(xù)時(shí)間對端粒影響的研究，但結(jié)合已有的研究可看出，大部分的運(yùn)動為長時(shí)間的有氧運(yùn)動，而且通過對實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)一步的總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動持續(xù)時(shí)間多為每次30 min或以上，每周3～6天，總持續(xù)時(shí)間3～12個月，甚至更長，這說明了運(yùn)動持續(xù)時(shí)間的重要性（Denham et al.，2016）。結(jié)合相關(guān)研究（表1），推測運(yùn)動持續(xù)時(shí)間所起的作用是否與年齡有關(guān)，目前還不確定，尚待進(jìn)一步關(guān)注。

影響運(yùn)動與端粒長度關(guān)系的因素除了上述幾點(diǎn)，可能還與一些可控制因素（如受試者的年齡、體力活動的范圍、端粒長度的測量）和不可控制的因素（如飲食和心理壓力）有關(guān)（Mason et al.，2013；Mathur et al.，2013）。

3 運(yùn)動延緩端粒長度磨損的可能機(jī)制

雖然目前的研究表明，運(yùn)動可以延緩端粒磨損（Chilton et al.，2017；Denham et al.，2013），但運(yùn)動對端粒發(fā)揮作用的機(jī)制尚未可知，目前關(guān)于運(yùn)動影響端粒長度的作用機(jī)制存在如下解釋。

3.1 端粒酶活性

端粒長度主要由端粒酶調(diào)節(jié)，端粒酶是一種催化端粒重復(fù)添加到染色體末端并促進(jìn)基因組完整性和穩(wěn)定性的酶，目前端粒酶已被證明可以增加端粒長度，促進(jìn)細(xì)胞生長和壽命。作為端粒酶復(fù)合物的催化亞基TERT，它被認(rèn)為是限制人體體細(xì)胞端粒酶活性的重要因素，運(yùn)動后端粒酶活性的增加可以減少端粒長度的耗損（Aviv，2002）。Cluckey等（2017）對11名年輕人（男性5人、女性6人）和8名老年人（男性4人、女性4人）進(jìn)行了高強(qiáng)度間歇騎車鍛煉研究，測試他們對端粒酶活性的不同反應(yīng)，以及這種反應(yīng)是否具有性別特異性，結(jié)果表明，年輕人比老年人在運(yùn)動后端粒酶活性有更大的增加；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性對急性耐力訓(xùn)練的TERT反應(yīng)更高，而女性的這種反應(yīng)與年齡無關(guān)。Zietzer等（2017）的研究表明，30 min的跑步時(shí)間足以增加22名年輕健康受試者外周血單核細(xì)胞端粒酶活性。因此推測，運(yùn)動后端粒酶活性的增加可能是運(yùn)動防止衰老的機(jī)制之一。

但有部分研究表明，端粒酶活性的增加在急性運(yùn)動后似乎是短暫的。Puterman等（2018）對68名女性和男性護(hù)理人員的端粒酶活性和端粒長度進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在有氧訓(xùn)練組中，訓(xùn)練后白細(xì)胞端粒長度增加，而非運(yùn)動組的端粒長度則略有縮短，同時(shí)干預(yù)后兩組PBMC端粒酶活性均無變化。因此可以推測，運(yùn)動誘導(dǎo)的PBMC端粒酶活性升高可能是一種短暫的機(jī)制，并且在運(yùn)動幾小時(shí)后恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，但確切的動力學(xué)機(jī)制仍然需要確定（Puterman et al.，2018）。

3.2 炎癥

炎癥是機(jī)體對內(nèi)源性和外源性損傷因子所作出的一種防御反應(yīng)。Nimmo等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，體力活動水平與炎癥標(biāo)志物之間成反比關(guān)系。Khan等（2012）研究表明，白細(xì)胞端粒長度縮短與促炎細(xì)胞因子白介素-6（Interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度升高有關(guān)，同時(shí)慢性炎癥也可提高白細(xì)胞的周轉(zhuǎn)率，從而增加端粒消耗率。因此推測，體育鍛煉可能通過減輕炎癥來保護(hù)端粒長度磨損。Parish等（2009）在研究中指出，運(yùn)動訓(xùn)練可引起炎癥標(biāo)志物的下降，同時(shí)慢性炎癥也可引起衰老、氧化應(yīng)激和端粒酶活性的下調(diào)，如促炎細(xì)胞因子TNF-α可能通過下調(diào)端粒酶活性從而使端粒長度縮短（Khan et al.，2012）。因此，炎癥的減弱可能是體育鍛煉對端粒長度起保護(hù)作用的一種潛在作用機(jī)制。

3.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷是細(xì)胞功能障礙、機(jī)體衰老、動脈粥樣硬化、糖尿病和癌變的關(guān)鍵因素，尤其端粒DNA更容易受到氧化損傷（Hewitt et al.，2012），而大部分研究已證實(shí)，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以改善機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)（Sallam et al.，2016），因此從氧化應(yīng)激角度探討運(yùn)動對端粒長度的影響，顯得尤為必要。Rosado-Perez等（2018）在研究有氧能力和血液中氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激會降低端粒酶活性，加速端粒磨損。Sallam等（2016）研究表明，適度、有規(guī)律的體育鍛煉可以通過減輕氧化應(yīng)激水平來延緩衰老。從機(jī)制上講，這種抗氧化反應(yīng)會導(dǎo)致氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子的活化，如NF-kB、活化蛋白1和過氧化物酶體增殖物激活受體 γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）（Meyer et al.，1994）。其具體過程為運(yùn)動激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）并通過核易位激活PGC-1α的轉(zhuǎn)錄和活化（Sallam et al.，2016；Wu et al.，1999），進(jìn)入細(xì)胞核后PGC-1再誘導(dǎo)核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF1）的轉(zhuǎn)錄。因此推測，運(yùn)動可通過激活PGC-1α氧化還原信號通路，刺激線粒體發(fā)生，進(jìn)而改善線粒體隨年齡增長而下降的抗氧化能力（Wu et al.，1999）。Chilton等（2017）研究證實(shí)，通過有規(guī)律的運(yùn)動可以有效調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)源性抗氧化能力，維持端粒長度進(jìn)而降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且氧化應(yīng)激似乎在端粒長度增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的過程中發(fā)揮了重要作用，因此推測，運(yùn)動可以通過減弱機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)來維持端粒長度，但具體作用機(jī)制還有待深入研究。

3.4 TERRA調(diào)節(jié)

目前在研究運(yùn)動對端粒長度影響的機(jī)制中，含有RNA的端粒重復(fù)序列（telomeric repeat-containing RNA，TERRA）。Azzalin等（2007）實(shí)驗(yàn)表明，端?？梢员晦D(zhuǎn)錄成TERRA分子，一旦轉(zhuǎn)錄完成，TERRA仍與部分端粒相關(guān)，并發(fā)揮著保護(hù)端粒等重要功能（Rippe et al.，2015）。Denham等（2013）在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，NFR1是人類端粒轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)控因子，而PGC-1和AMPK是端粒轉(zhuǎn)錄的重要分子中間體。由于AMPK可以通過高強(qiáng)度或長期耐力運(yùn)動被激活，因此有研究者進(jìn)行了急性耐力訓(xùn)練能否上調(diào)人類骨骼肌端粒轉(zhuǎn)錄的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AMPK活化的標(biāo)志物乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）在運(yùn)動后被誘導(dǎo)磷酸化，尤其是在高強(qiáng)度組更明顯。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在PGC-1易位到細(xì)胞核和TERRA誘導(dǎo)的過程中也存在同樣的活化模式，而且由于NRF1能夠激活端粒轉(zhuǎn)錄，因此推測，在運(yùn)動誘導(dǎo)生成活性氧（reactive oxygen species，ROS）使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激時(shí)，TERRA的上調(diào)則可能成為骨骼肌抗氧化反應(yīng)的一部分（Denhamet al.，2013）。此外，由于TERRA在容易氧化的鳥嘌呤殘基中含量較高，這也可能為TTAGGG端粒重復(fù)序列免受ROS的侵害起到一定保護(hù)作用。綜上所述，運(yùn)動可以誘導(dǎo)端粒轉(zhuǎn)錄，而且從長期來看，這可能為TERRA更新和保護(hù)骨骼肌端粒提供一種解釋機(jī)制。

3.5 microRNAs調(diào)節(jié)機(jī)制

端粒長度受一系列表觀遺傳因素的影響，包括亞端粒DNA的甲基化、組蛋白修飾、端粒蛋白復(fù)合體的翻譯修 飾 和 小 RNA（microRNAs，miRNAs）（Chilton et al.，2017），其中miRNAs在調(diào)節(jié)一系列不同生物學(xué)過程（癌癥和衰老）中發(fā)揮著重要作用。有研究表明，miRNAs參與了運(yùn)動后端粒酶活性和端粒長度的功能調(diào)節(jié)（Chilton et al.，2014）。Chilton等（2014）研究表明，急性運(yùn)動誘導(dǎo)miR-186和miR-96在跑步后顯著上調(diào)，同時(shí)下調(diào)與其結(jié)合的靶向端粒重復(fù)結(jié)合因子2相互作用蛋白（telomeric repeat binding factor 2 interacting protein，TERF2IP）。急性運(yùn)動也會導(dǎo)致miR-15a在運(yùn)動后顯著上調(diào)，miR-15a的過度表達(dá)與其靶向腫瘤抑制因子TP53基因的抑制表達(dá)有關(guān)，這表明TP53作為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子的重要抑制因子，其C末端與端粒酶活性相互作用并抑制其活性（Rampazzo et al.，2017）。Chilton等（2017）的研究表明，在跑步運(yùn)動后miR-155的表達(dá)下降，而miR-155的主要作用是抑制端粒重復(fù)因子1的翻譯，因此推測運(yùn)動可能通過促進(jìn)TRF1的翻譯，進(jìn)而激活端粒酶活性，延緩端粒磨損。綜上所述，目前的研究主要說明了miRNAs與端粒酶活性和端粒長度之間的相關(guān)性，同時(shí)這些研究結(jié)果更有助于理解運(yùn)動對端粒酶活性和端粒長度的影響以及miRNAs的調(diào)控作用，但是對miRNAs介導(dǎo)的端粒內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用的明確認(rèn)識仍處于起步階段，并且關(guān)于運(yùn)動-miRNAs-端粒相互作用的具體途徑，尚待進(jìn)一步探索。

3.6 調(diào)節(jié)端粒長度的相關(guān)蛋白信號機(jī)制

為了闡明運(yùn)動對端粒長度的保護(hù)作用機(jī)制以及更好地理解端粒如何響應(yīng)生理應(yīng)激等問題，有研究對運(yùn)動如何改變嚙齒動物組織中端粒相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)行了探析。Werner等（2009）研究了端粒和端粒相關(guān)蛋白在左心室、主動脈、血管和免疫組織中的作用，以闡明運(yùn)動如何使細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性，以及是如何抵抗內(nèi)環(huán)境變化。在研究C57BL/6小鼠的短期訓(xùn)練效果中（21天的自主跑），他們觀察到與久坐對照組相比，運(yùn)動組TERT蛋白、TRF2、Ku70和Ku80 mRNA表達(dá)水平升高，這些數(shù)據(jù)說明，嚙齒類動物的短期運(yùn)動訓(xùn)練與端粒長度和衰老保護(hù)表達(dá)譜的增加有關(guān)。為了確定21天的運(yùn)動效果是否依賴于TERT蛋白，給予TERT基因敲除動物組3周跑步。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型運(yùn)動動物相比，運(yùn)動對TRF2、p16、Chk2和p53的影響在運(yùn)動敲除的動物中不存在（Werner et al.，2009）。這些數(shù)據(jù)提供了運(yùn)動通過端粒相關(guān)蛋白（TERT蛋白）使機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)的證據(jù)，同時(shí)表明在嚙齒動物組織中TERT可能具有端粒外功能，如作為轉(zhuǎn)錄因子或染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一部分。

在不同品系的小鼠（CAST/Ei）中，Ludlow等（2012b）觀察到，44周的自主跑時(shí)，端粒蛋白復(fù)合體（shelterin）和端粒酶的組織特異性反應(yīng)。在骨骼肌中，運(yùn)動導(dǎo)致端?？s短，但端粒酶活性增加。在心肌中，運(yùn)動可以減弱shelterin基因表達(dá)的年齡相關(guān)性降低，而在肝組織中則沒有觀察到明顯的變化。這些數(shù)據(jù)表明，雖然運(yùn)動對骨骼肌、心肌和肝臟3種組織都有益，但端粒長度調(diào)節(jié)蛋白的適應(yīng)性反應(yīng)是有組織特異性的。

綜上所述，運(yùn)動可以保護(hù)細(xì)胞環(huán)境，防止端?？s短，進(jìn)而保護(hù)心臟、血管和免疫細(xì)胞的衰老表型，同時(shí)shelterin和端粒酶以一種組織特異性的方式適應(yīng)運(yùn)動訓(xùn)練，運(yùn)動可能導(dǎo)致端粒維持途徑的組織特異性適應(yīng)，然而，無論組織特異性如何變化，運(yùn)動引起的組織表型都具有端粒保護(hù)作用。但是目前鮮見與端粒生物學(xué)改變有關(guān)的運(yùn)動特異性信號傳導(dǎo)機(jī)制的研究，對于這些機(jī)制的詳細(xì)作用途徑還需要進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論與展望

端?？s短導(dǎo)致的細(xì)胞衰老可以通過運(yùn)動來減緩，但維持端粒長度的最佳運(yùn)動處方（運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動類型、運(yùn)動持續(xù)時(shí)間）仍需進(jìn)一步研究。運(yùn)動對端粒長度的有益影響可能是通過端粒酶活性的增加、氧化應(yīng)激的減輕、炎癥的減輕和骨骼肌的TERRA上調(diào)等條件來介導(dǎo)的，同時(shí)還有miRNAs的調(diào)控及端粒相關(guān)蛋白的作用，但更為具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。