運(yùn)動(dòng)性免疫抑制形成的可能負(fù)反饋機(jī)制及緩解措施的研究進(jìn)展

陳思宇，上官若男，陳 敏，曲雅倩，孫景權(quán)*

新型冠狀病毒肺炎是一種傳染性極強(qiáng)的疾病，能夠通過(guò)飛沫、接觸等途徑迅速傳播（Lai et al.，2020；Zhu et al.，2020）。目前此病毒性肺炎在全球范圍內(nèi)大規(guī)模流行，因此保證機(jī)體免疫系統(tǒng)功能正常顯得尤為重要。免疫系統(tǒng)是人體抵御病原體入侵的主要防御系統(tǒng)，如果其防御功能下降，機(jī)體患病率將大幅上升（Scully et al.，2017）。

近年來(lái)，運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)功能的影響愈發(fā)受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠改善免疫系統(tǒng)功能（Pedersen et al.，2016；Simpson et al.，2015；Valencia-Sánchez et al.，2019）。而大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則會(huì)對(duì)機(jī)體免疫功能造成損傷并形成免疫抑制，出現(xiàn)免疫開(kāi)窗期（Simpson et al.，2015，2016，2020；Svendsen et al.，2016；Walsh，2018）。此類(lèi)現(xiàn)象或與機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，即受控部分對(duì)控制部分產(chǎn)生抑制作用。為有效避免或緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制，本研究將綜述并歸納運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的可能負(fù)反饋機(jī)制與有效緩解措施。

1 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的臨界運(yùn)動(dòng)負(fù)荷

如前所述，運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的出現(xiàn)具有強(qiáng)度依賴(lài)性（Campbell et al.，2018）。且不同持續(xù)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)后免疫抑制發(fā)生率亦具有顯著差異（Joisten et al.，2019；Shaw et al.，2018）。因此，本文試圖闡述不同強(qiáng)度、不同時(shí)長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)功能的影響，并總結(jié)引發(fā)運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的臨界運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與臨界運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)。

1.1 中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后的免疫功能

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)適宜的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。Pedersen等（2016）發(fā)現(xiàn)，自愿跑臺(tái)跑步運(yùn)動(dòng)能夠增加小鼠免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞）的數(shù)量。Durigon等（2018）則通過(guò)持續(xù)60 min的有氧跑訓(xùn)練方案成功降低了小鼠銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)，且此運(yùn)動(dòng)方案對(duì)應(yīng)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度約為50% V.O2max（Calegari et al.，2018）。還有研究發(fā)現(xiàn)，以50%O2max強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)40 min能夠促進(jìn)脾臟細(xì)胞增殖，且以55%O2max強(qiáng)度持續(xù)跑步60 min亦能改善小鼠交感神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)功能（Calegari et al.，2018；Kruk et al.，2020；Valencia-Sánchez et al.，2019）。

人體研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論。例如，董毅等（2020）通過(guò)歸納匯總相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠使免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞）在機(jī)體內(nèi)分布更加廣泛，其功能也將持續(xù)性增強(qiáng)。婁虎等（2020）則發(fā)現(xiàn)，重大疫情后可能出現(xiàn)心理應(yīng)激，這種心理應(yīng)激將導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，而中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠緩解這種心理應(yīng)激，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

筆者對(duì)不同運(yùn)動(dòng)形式的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)進(jìn)行整理后也得到了類(lèi)似的結(jié)果，即中等強(qiáng)度的周期性運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。Bartlett等（2017）讓健康久坐的成年人以70%最大心率的強(qiáng)度進(jìn)行功率自行車(chē)訓(xùn)練30～45 min，并在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后間隔兩天觀(guān)測(cè)其免疫相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)者中性粒細(xì)胞活性、單核細(xì)胞吞噬率和單核細(xì)胞氧化爆發(fā)率均得到改善，而運(yùn)動(dòng)者心率達(dá)70%最大心率時(shí)對(duì)應(yīng)的攝氧量水平約為56%O2max（王榮輝等，2001）。Nieman等（2005）則讓受試者以60%～65% V.O2max強(qiáng)度步行30 min，并在運(yùn)動(dòng)停止后采集血樣進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，該運(yùn)動(dòng)方案能夠顯著增加運(yùn)動(dòng)者自然殺傷細(xì)胞數(shù)量。中等強(qiáng)度球類(lèi)運(yùn)動(dòng)亦能產(chǎn)生相似的效果。研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度的網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)能夠顯著提高老年人體內(nèi)血清免疫球蛋白G的含量（楊海兵，2007）。苗文莊等（2007）的研究結(jié)果表明，中等強(qiáng)度的乒乓球訓(xùn)練能夠提高男性大學(xué)生機(jī)體免疫力。近年來(lái)，中等強(qiáng)度靜態(tài)類(lèi)運(yùn)動(dòng)（如太極、八段錦等）在世界范圍內(nèi)逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，每天進(jìn)行1 h太極運(yùn)動(dòng)能夠顯著增強(qiáng)參與者體內(nèi)抗氧化酶活性，并提高免疫力（Niu，2016）。孫曉靜等（2020）發(fā)現(xiàn)，八段錦訓(xùn)練28 min聯(lián)合有氧踏車(chē)訓(xùn)練30 min能夠明顯改善手術(shù)后患者的焦慮、抑郁情緒。而焦慮、抑郁情緒通常能夠造成機(jī)體免疫力下降，使機(jī)體更易受到病毒侵襲（婁虎等，2020）。此外，八段錦聯(lián)合有氧踏車(chē)訓(xùn)練除能夠通過(guò)改善負(fù)面情緒，進(jìn)而增強(qiáng)免疫力之外，亦能夠增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)者的心肺功能（孫曉靜等，2020），肺功能增強(qiáng)顯然對(duì)新冠肺炎的防治具有重要意義。而持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則常常適得其反。Bishop等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，以60%O2max的強(qiáng)度進(jìn)行120 min跑步運(yùn)動(dòng)后，T細(xì)胞增殖遷移能力顯著下降，提示機(jī)體免疫力降低。Smith等（2011）也發(fā)現(xiàn)，以60%O2max的強(qiáng)度進(jìn)行120 min運(yùn)動(dòng)能夠抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。Diment等（2015）亦發(fā)現(xiàn)，60%O2max強(qiáng)度、持續(xù)120 min的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案能夠使運(yùn)動(dòng)者的免疫功能受到抑制。

1.2 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后的免疫功能

大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后機(jī)體免疫功能通常受到抑制，并形成免疫開(kāi)窗期（圖1）。有研究發(fā)現(xiàn)，血乳酸濃度達(dá)3.7 mmol/L且心率達(dá)89%最大心率的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е赂咚竭\(yùn)動(dòng)員呼吸道疾病患病率顯著升高（Svendsen et al.，2016）。Hellard等（2015）對(duì)游泳運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行了為期4年的研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到60%最大強(qiáng)度時(shí)運(yùn)動(dòng)員感染傳染病的風(fēng)險(xiǎn)將增加至50%～70%。若長(zhǎng)期在上一次運(yùn)動(dòng)后的開(kāi)窗期內(nèi)進(jìn)行下一次運(yùn)動(dòng)，則會(huì)對(duì)機(jī)體免疫功能造成持續(xù)性損傷（圖2）。

圖1 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后機(jī)體免疫力變化趨勢(shì)Figure 1.The Variation Trend of Immunity after Intense Exercise

圖2 開(kāi)窗期內(nèi)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫力的影響Figure 2.The Effect of Exercising during the Open-window Period on Immunity

不同持續(xù)時(shí)間的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠?qū)γ庖吖δ茉斐刹煌绊?，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更容易引起運(yùn)動(dòng)性免疫抑制。例如，運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)超2 h的遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)能夠消耗體內(nèi)大量糖原，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞對(duì)糖原的需求不能被完全滿(mǎn)足，從而損傷中性粒細(xì)胞功能（Shi et al.，2019）。Shaw等（2018）發(fā)現(xiàn)，以75%O2max強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)超100 min后，分泌γ-干擾素的免疫細(xì)胞數(shù)量顯著減少。

然而，持續(xù)時(shí)間較短的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)不僅不會(huì)導(dǎo)致免疫抑制，反而能夠改善免疫系統(tǒng)功能。例如，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)30 min的高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)后，中性粒細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞超氧化物歧化酶活性升高，血清白細(xì)胞介素-8水平升高（Ottone et al.，2019）。Joisten等（2019）發(fā)現(xiàn)，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)約30 min的高強(qiáng)度橫跳運(yùn)動(dòng)后2 h和4 h白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著上升。相類(lèi)似，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)30 min的70%最大負(fù)荷抗阻練習(xí)后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著上升（Souza et al.，2019）。因此，如需進(jìn)行大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，將運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)控制在30 min內(nèi)或能避免運(yùn)動(dòng)性免疫抑制。

基于以上研究結(jié)果可知，一般而言，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度提升，免疫系統(tǒng)或因運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過(guò)大受到損傷，進(jìn)而形成運(yùn)動(dòng)性免疫抑制。形成運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的臨界運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能處于60%O2max強(qiáng)度附近，因此，不超過(guò)60%O2max強(qiáng)度且持續(xù)時(shí)長(zhǎng)約1 h的運(yùn)動(dòng)方案可能值得推薦。此外，如需進(jìn)行大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，將運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)控制在30 min內(nèi)或能夠有效避免運(yùn)動(dòng)性免疫抑制（圖3）。

圖3 不同強(qiáng)度及不同持續(xù)時(shí)長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響Figure 3.The Effects of Exercise of Different Intensity and Duration on Immune System

2 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的可能負(fù)反饋機(jī)制

進(jìn)行大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能造成細(xì)胞損傷和運(yùn)動(dòng)器官損傷（如肌肉損傷等），進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)（Grabs et al.，2017；Ohlsson et al.，2020）。研究發(fā)現(xiàn)，以 70% V.O2max強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)1 h后，炎癥因子表達(dá)顯著上調(diào)（Ulven et al.，2015）。炎癥的出現(xiàn)意味著對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)動(dòng)，即免疫系統(tǒng)的激活，因此運(yùn)動(dòng)開(kāi)始后免疫系統(tǒng)功能出現(xiàn)短暫提升（Schlagheck et al.，2020）。而運(yùn)動(dòng)停止后免疫系統(tǒng)功能快速下降，這可能是機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果。為明確免疫抑制與負(fù)反饋調(diào)節(jié)的聯(lián)系，本文歸納匯總出參與運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的負(fù)反饋通路，從而探究運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的可能負(fù)反饋機(jī)制及潛在分子靶點(diǎn)。

2.1 TCR-P38負(fù)反饋機(jī)制

T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）是T細(xì)胞表面識(shí)別抗原的分子，在特異性免疫中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TCR信號(hào)通路中所必需的激酶ZAP-70能夠激活P38，而P38能夠磷酸化其上游酪氨酸激酶ZAP-70的thr293蘇氨酸殘基，從而減少TCR信號(hào)復(fù)合物的數(shù)量與壽命，進(jìn)而阻礙T細(xì)胞的免疫應(yīng)答（Torchia et al.，2018）。

P38是一種蛋白激酶，系絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的亞類(lèi)之一。Chen等（2017）發(fā)現(xiàn)，抑制P38蛋白能夠提升小鼠在免疫應(yīng)答中產(chǎn)生干擾素的能力。Lanna等（2017）發(fā)現(xiàn)，65歲以上老年人與16～20月齡老年大鼠體內(nèi)T細(xì)胞的P38復(fù)合物Smac生成量均顯著上升，且通過(guò)破壞Smac能夠增強(qiáng)其T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力。而運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠調(diào)節(jié)P38蛋白。Ludlow等（2017）發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠造成P38的激活；相反中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)能夠抑制P38的活性（Cardoso et al.，2017）。因此P38是運(yùn)動(dòng)性免疫抑制形成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制中值得研究的分子靶點(diǎn)。

2.2 MAPK-DUSP負(fù)反饋機(jī)制

雙特異性磷酸酶（dual specificity phosphatase，DUSP）是一類(lèi)能夠使酪氨酸殘基與絲氨酸/蘇氨酸殘基脫磷酸的酶分子，其在信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用。研究表明，DUSP亦參與炎癥反應(yīng)，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分（Lang et al.，2019）。免疫反應(yīng)過(guò)程中模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR）能夠通過(guò)激活MAPK誘導(dǎo)形成DUSP，而形成的DUSP亦能夠使MAPK去磷酸化，從而抑制DUSP自身的生成，進(jìn)而形成免疫負(fù)反饋（Arthur et al.，2013）。

因此DUSP對(duì)免疫系統(tǒng)具有增強(qiáng)和削弱的雙重作用。對(duì)DUSP的不同亞型進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，DUSP1、DUSP5能夠抑制免疫系統(tǒng)功能。例如，Wang等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，敲除DUSP1基因能夠提升自噬作用相關(guān)激酶活性。而DUSP5能夠特異性地使ERK去磷酸化，其在骨髓細(xì)胞中受到巨噬細(xì)胞刺激因子調(diào)節(jié)后上調(diào)，降低MAPK中的ERK1/ERK2活性后，抑制DUSP的形成，進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)功能（Lang et al.，2019）。目前DUSP影響免疫功能的機(jī)制研究尚不完善，且有研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻 DUSP5、DUSP1表達(dá)增加（Abbasi et al.，2014；Pourteymour et al.，2017）。因此DUSP1、DUSP5是運(yùn)動(dòng)性免疫抑制形成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制中值得研究的分子靶點(diǎn)。

2.3 干擾素-STAT1負(fù)反饋機(jī)制

II型天然淋巴細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）是非特異性免疫的重要參與者，在免疫應(yīng)答、代謝平衡及應(yīng)對(duì)組織損傷中均發(fā)揮重要作用（Kabata et al.，2018）。免疫應(yīng)答過(guò)程中ILC2增殖導(dǎo)致其分泌的細(xì)胞因子增多，其中包括干擾素。干擾素對(duì)免疫功能的影響較為復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素能夠以STAT1依賴(lài)的方式抑制ILC2細(xì)胞功能，從而抑制免疫系統(tǒng)功能（Moro et al.，2016）。

信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）是一種能與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)家族，當(dāng)STAT被磷酸化后能夠與靶基因啟動(dòng)子序列特定位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。STAT1通過(guò)誘導(dǎo)干擾素引起的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)成為固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠STAT1磷酸化位點(diǎn)轉(zhuǎn)基因處理后，干擾素將無(wú)法引起其靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)（Majoros et al.，2016）。此外，運(yùn)動(dòng)鍛煉與STAT1亦存在密切聯(lián)系。長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度間歇抗阻運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е耂TAT1水平顯著升高（Gonzalez et al.，2016）。以上研究結(jié)果均為將STAT1作為緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的分子靶點(diǎn)進(jìn)行研究提供了事實(shí)支撐。

2.4 Foxp3-IL2負(fù)反饋機(jī)制

白介素2（interleukin-2，IL-2）主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，并能維持其存活、促進(jìn)其增殖。IL-2在改善效應(yīng)T細(xì)胞功能的同時(shí)也激活Foxp3＋Treg細(xì)胞，而Foxp3＋Treg細(xì)胞能夠分泌轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白 3（forkhead box p3，F(xiàn)oxp3），從而抑制IL-2表達(dá)和效應(yīng)T細(xì)胞功能（Shameli et al.，2013；Smith et al.，2008）。

Foxp3是一種抑制機(jī)體免疫功能的轉(zhuǎn)錄因子。Tai等（2019）敲除大鼠Foxp3基因后發(fā)現(xiàn)，其免疫球蛋白、白介素-4、γ-干擾素水平均升高，且濾泡輔助性T細(xì)胞和發(fā)生中心B細(xì)胞均增多。而Foxp3過(guò)表達(dá)則產(chǎn)生相反的效果，Li等（2018）發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3在胃腫瘤中表達(dá)顯著升高，且胃腫瘤Foxp3水平與腫瘤浸潤(rùn)、腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度均呈正相關(guān)。此外，F(xiàn)oxp3與運(yùn)動(dòng)鍛煉密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е翭oxp3水平顯著上升（Lovinsky-Desir et al.，2017；Raygan et al.，2017）。因此，F(xiàn)oxp3 是緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制值得研究的分子靶點(diǎn)。

2.5 低血糖環(huán)境-Tregs負(fù)反饋機(jī)制

T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中扮演重要角色，其接受刺激后能夠分化為不同T細(xì)胞亞型，其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）能夠抑制免疫系統(tǒng)功能，從而形成免疫抑制的負(fù)反饋機(jī)制（Petrillo et al.，2015）。研究發(fā)現(xiàn)，低血糖環(huán)境是Treg細(xì)胞的適宜環(huán)境（Siska et al.，2015）。因此低血糖環(huán)境或能夠抑制免疫功能，且血糖可能是免疫抑制中的重要分子之一。

關(guān)于血糖與免疫功能的最新研究結(jié)果表明，充足的血糖供應(yīng)能夠改善免疫系統(tǒng)功能。Sabioni等（2020）通過(guò)高β-葡聚糖飲食提高幼年魚(yú)血糖水平，并對(duì)其接種嗜水氣單胞菌后發(fā)現(xiàn)，高血糖幼年魚(yú)白細(xì)胞呼吸活動(dòng)強(qiáng)于對(duì)照組，且高β-葡聚糖飲食組淋巴細(xì)胞遷移增加。此外，進(jìn)行大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，由于下丘腦、胰高血糖素等的作用，體內(nèi)肝糖原分解，脂肪等非糖物質(zhì)糖異生，使血糖水平上升，且大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的胰島素敏感性增強(qiáng)能夠持續(xù)24～48 h，因此在大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后血糖含量急劇下降（Cartee，2015）。如前所述，血糖下降將導(dǎo)致Treg細(xì)胞功能增強(qiáng)，進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)功能。這些研究結(jié)果均為將血糖作為緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的分子靶點(diǎn)提供事實(shí)支撐。

2.6 CTLA-4-T細(xì)胞負(fù)反饋機(jī)制

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體。研究表明，免疫應(yīng)答中T細(xì)胞表面受體TCR被激活后，能夠?qū)е翪TLA-4高表達(dá)，CTLA-4與CD28競(jìng)爭(zhēng)配體后抑制T細(xì)胞的活性，從而完成負(fù)反饋調(diào)節(jié)（Rowshanravan et al.，2018）。且研究發(fā)現(xiàn)，敲除CTLA-4基因能夠促進(jìn)小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡并增加其體內(nèi)免疫因子含量（Shi et al.，2017），再次證實(shí)CTLA-4具有抑制免疫系統(tǒng)功能的作用。目前運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)CTLA-4表達(dá)水平的影響尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)性免疫抑制形成的負(fù)反饋機(jī)制包括TCR-P38負(fù)反饋機(jī)制、MAPK-DUSP負(fù)反饋機(jī)制、干擾素-STAT1負(fù)反饋機(jī)制、Foxp3-IL2負(fù)反饋機(jī)制、低血糖環(huán)境-Tregs負(fù)反饋機(jī)制和CTLA-4-T細(xì)胞負(fù)反饋機(jī)制等（圖4）。

圖4 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制形成的可能負(fù)反饋機(jī)制Figure 4.The Possible Negative Feedback Mechanism of Exercise-induced Immunosuppression

3 免疫抑制相關(guān)分子的調(diào)節(jié)因素

如前所述DUSP、STAT1、Foxp3、CTLA-4等分子均在負(fù)反饋導(dǎo)致的免疫抑制中發(fā)揮重要作用，對(duì)這類(lèi)分子進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)影響免疫系統(tǒng)相關(guān)功能。但何種干預(yù)能夠?qū)@類(lèi)分子產(chǎn)生何種影響目前仍有待明確。本文歸納匯總出能夠影響此類(lèi)分子的較易實(shí)施的干預(yù)手段如下。

3.1 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷與免疫抑制相關(guān)分子

不同負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)能夠使免疫抑制相關(guān)分子產(chǎn)生規(guī)律的變化。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)超過(guò)60 min的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻DUSP5表達(dá)增加（Pourteymour et al.，2017）。Abbasi等（2014）發(fā)現(xiàn)，半程馬拉松力竭運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е翫USP1表達(dá)顯著上調(diào)。Khadir等（2015）發(fā)現(xiàn)，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)約50 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)能夠下調(diào)DUSP1表達(dá)水平。Gonzalez等（2016）發(fā)現(xiàn)，以大于70%1 RM的強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)超過(guò)30 min后即刻STAT1水平顯著升高。Lovinsky-Desir等（2017）發(fā)現(xiàn)，兒童進(jìn)行持續(xù)時(shí)長(zhǎng)至少60 min的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，F(xiàn)oxp3基因啟動(dòng)子甲基化顯著降低，這將導(dǎo)致Foxp3表達(dá)水平上調(diào)。Raygan等（2017）對(duì)局部缺血性心臟病患者進(jìn)行次極限強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，其Foxp3表達(dá)水平顯著上升。由上述研究結(jié)果可知，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)超過(guò)30 min的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)通常能夠使免疫抑制相關(guān)分子向免疫抑制的方向轉(zhuǎn)化，而持續(xù)時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)1 h的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則能夠下調(diào)免疫抑制相關(guān)分子的表達(dá)（表1）。

表1 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷與免疫抑制相關(guān)分子Table 1 Association Between Exercise Load and Molecules Related with Immunosuppression

3.2 睡眠質(zhì)量與免疫抑制相關(guān)分子

睡眠質(zhì)量能夠使免疫抑制相關(guān)分子產(chǎn)生規(guī)律的變化。Hoffmann等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量降低與DUSP1表達(dá)上調(diào)呈顯著正相關(guān)。Irwin等（2015）發(fā)現(xiàn)，睡眠不足能夠?qū)е耂TAT1蛋白激活。Liu等（2020）發(fā)現(xiàn)，具有睡眠障礙的癌癥患者Foxp3表達(dá)顯著升高，且Foxp3水平與患者存活時(shí)長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)。此外，一項(xiàng)基于奧運(yùn)會(huì)參賽運(yùn)動(dòng)員的研究發(fā)現(xiàn)，賽期運(yùn)動(dòng)員中睡眠障礙率高達(dá)49%，且睡眠質(zhì)量與疾病患病率呈顯著負(fù)相關(guān)（Drew et al.，2017）。因此，低質(zhì)量的睡眠或能夠使免疫抑制相關(guān)分子向免疫抑制的方向轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)功能。然而，關(guān)于睡眠與運(yùn)動(dòng)性免疫抑制關(guān)系的研究較為匱乏，未來(lái)研究需對(duì)其予以關(guān)注，從而得出改善運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的推薦睡眠方案。

3.3 飲食與免疫抑制相關(guān)分子

不同飲食方案能夠?qū)γ庖咭种葡嚓P(guān)分子產(chǎn)生不同的影響。Ajabnoor等（2017）通過(guò)分析齋月禁食人群生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，禁食導(dǎo)致其DUSP1表達(dá)水平顯著上調(diào)。Nukitrangsan等（2012）的研究結(jié)果表明，在小鼠飼料中添加濱海前胡能夠顯著降低肝臟DUSP1水平。Seo等（2017）發(fā)現(xiàn)，攝入富含沙克乳酸桿菌的食品后STAT1蛋白水平下降，從而改善炎癥性腸病。另有研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者CTLA-4表達(dá)水平在經(jīng)過(guò)生酮飲食干預(yù)后顯著提升（Ni et al.，2016）。Lussier等（2016）則得出與之相反的結(jié)果，對(duì)小鼠采取生酮飲食干預(yù)后發(fā)現(xiàn)其CTLA-4水平顯著降低。由上述研究結(jié)果可知，外源性補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑能夠降低免疫抑制因子含量，進(jìn)而達(dá)到緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的效果（表2）。然而，飲食對(duì)免疫抑制相關(guān)分子的具體作用尚未明確，需進(jìn)一步研究。

表2 飲食與免疫抑制相關(guān)分子Table 2 Association Between Diet and the Molecules Related with Immunosuppression

本研究從個(gè)體層面歸納匯總不同飲食方案對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。首先，研究發(fā)現(xiàn)，果蔬中含有大量能夠緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。水果富含的維生素C能夠提高免疫系統(tǒng)功能，Liugan等（2019）發(fā)現(xiàn)，每天攝入至少200 mg的維生素C可以降低呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，這可能歸因于維生素對(duì)中性粒細(xì)胞存活、增殖、分化的影響。Hurst等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)前服用3.2 mg/kg花青素提取物BAE能夠緩解循環(huán)中性粒細(xì)胞減少。Prasertsri等（2019）發(fā)現(xiàn)，在4周內(nèi)以3.5 mL/kg/天的劑量攝入腰果梨汁能夠?qū)е麓髲?qiáng)度（85% V.O2max）運(yùn)動(dòng)后白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。其次，富含益生菌的食品亦能夠增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)后的免疫功能。Mijan等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，攝取具有腸道生物活性的功能性食品能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。Vaisberg等（2019）發(fā)現(xiàn)，馬拉松跑前30天每天攝入含400億干酪乳桿菌的發(fā)酵牛奶能夠顯著提升運(yùn)動(dòng)后唾液中的分泌型免疫球蛋白A水平，且運(yùn)動(dòng)后鼻粘膜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)顯著降低。此外，研究表明，低能量飲食能夠?qū)е旅庖吡ο陆担╓alsh et al.，2011）。Abd等（2018）發(fā)現(xiàn)，包含有氧訓(xùn)練和飲食控制的減肥計(jì)劃能夠?qū)е掠?xùn)練者中性粒細(xì)胞總數(shù)、單核細(xì)胞、CD3、CD4和CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低。因此，通過(guò)增加飲食結(jié)構(gòu)中果蔬占比、增加益生菌攝入量以及保證總能量攝入均能夠緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制。

4 結(jié)論

運(yùn)動(dòng)性免疫抑制形成的負(fù)反饋機(jī)制包括TCR-P38負(fù)反饋機(jī)制、MAPK-DUSP負(fù)反饋機(jī)制、干擾素-STAT1負(fù)反饋機(jī)制、Foxp3-IL2負(fù)反饋機(jī)制、低血糖環(huán)境-Tregs負(fù)反饋機(jī)制和CTLA-4-T細(xì)胞負(fù)反饋機(jī)制等，且DUSP、STAT1、Foxp3、CTLA-4等均為緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制值得研究的分子靶點(diǎn)。

此外，避免或緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的可行方案如下。首先，應(yīng)提倡中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，并減少大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間。其次，低質(zhì)量睡眠能夠?qū)е旅庖咭种曝?fù)反饋調(diào)節(jié)相關(guān)分子表達(dá)水平向免疫抑制的方向變化，因此應(yīng)保證高質(zhì)量睡眠以緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制。最后，飲食與運(yùn)動(dòng)性免疫抑制關(guān)系密切，通過(guò)增加飲食結(jié)構(gòu)中果蔬占比、增加益生菌攝入量以及保證總能量攝入可能能夠緩解運(yùn)動(dòng)性免疫抑制。

綜上所述，通過(guò)控制運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、保證睡眠質(zhì)量、優(yōu)化飲食方案等手段均能夠提高運(yùn)動(dòng)后免疫系統(tǒng)功能，從而達(dá)到通過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉手段提升免疫力，進(jìn)而有效防控新冠肺炎疫情的目的。