西地那非單獨(dú)與聯(lián)合達(dá)泊西汀治療勃起功能障礙合并早泄的臨床研究*

韋 坤 沈蘭輝 張賢生**

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（安徽合肥 230022）；2.安徽醫(yī)科大學(xué)泌尿外科研究所；3.臨沂市第三人民醫(yī)院（山東臨沂 276023）

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們不再只是追求物質(zhì)生活上的滿足，對(duì)生理需求越來(lái)越看重，無(wú)論男女老少。男性性功能障礙疾病最常見(jiàn)的是早泄和勃起功能障礙。全球男性中早泄的患病人數(shù)高達(dá)1/3左右，WHO預(yù)測(cè)2025年全球勃起功能障礙患病人數(shù)可高達(dá)3.22億,早泄伴勃起功能障礙的患病人數(shù)高達(dá)上億,且呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)[1,2]。早泄(premature ejaculation，PE)是指陰莖插入陰道之前或剛插入即刻射精，時(shí)間短，控制力差，部分患者可能帶有消極情緒，目前尚未有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到和(或)維持足夠的勃起以獲得滿意的性交。另外，早泄、勃起功能障礙病程時(shí)間較長(zhǎng)的患者會(huì)嚴(yán)重影響其身心健康及家庭和諧,并帶來(lái)極大的生理痛苦和精神負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)研究表明,鹽酸達(dá)泊西汀和他達(dá)拉非、西地那非之間沒(méi)有明顯的藥物代謝相互作用[3]，因此為探究西地那非100mg聯(lián)合達(dá)泊西汀30mg治療ED合并PE患者的臨床療效,我們進(jìn)行了以下的臨床研究：

資料與方法

收集以勃起功能障礙合并早泄來(lái)我院男科門診就診的患者，按就診順序隨機(jī)分為2組，A組：性交前1-3小時(shí)內(nèi)口服鹽酸達(dá)泊西汀片(企業(yè)Menarini-Von Heyden GmbH，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150563,30mg)30 mg及西地那非片（輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020526，100mg)100mg；B組：性交前1-3小時(shí)內(nèi)口服西地那非100mg。

第1次就診時(shí)做陰莖敏感度、肝腎功能、心電圖和性激素等檢查；記錄病史、基本情況,評(píng)估可能的病因；鼓勵(lì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男陨睿涗涥幍纼?nèi)射精潛伏時(shí)間（intravaginal ejaculatory latency time，IELT值）[4]，囑患者期間不要服用任何藥物；2周后再次就診，填寫早泄診斷工具（premature ejaculation diagnostic tool，PEDT）、國(guó)際勃起功能指數(shù)（international index of Erectile function 5,IIEF-5）、IELT值，分別予以藥物處理。記錄用藥4周療效、不良反應(yīng)。囑患者治療期間進(jìn)行規(guī)律的性生活，每周1-2次，并做好相關(guān)記錄。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20歲以上；(2)病程＞6個(gè)月；(3)入選患者均已婚或同居，有規(guī)律的性生活；(4)配偶對(duì)性生活不滿意，并未產(chǎn)生抵制情緒；(5)經(jīng)本院?？浦髦渭耙陨霞?jí)別醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)明確診斷為勃起功能障礙合并早泄的患者；

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的精神、心理疾?。?2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全和嚴(yán)重高血壓、糖尿病、藥物過(guò)敏的患者；(3)泌尿生殖系統(tǒng)炎癥或先天性畸形的患者；(4) 有其他性功能障礙疾病的患者；(5) 有長(zhǎng)期酗酒史或?yàn)E用藥物史；

觀察指標(biāo)：分別于治療前、后以PEDT、IELT值評(píng)估2組患者早泄?fàn)顟B(tài)、性滿意度；以IIEF-5評(píng)估2組患者勃起功能狀態(tài)；有無(wú)不良反應(yīng)等；1個(gè)療程后比較2組治療效果[5]，分為顯效、有效及無(wú)效，其中顯效為患者痊愈或勃起功能指數(shù)＜22分，但較治療前升高5分，且射精潛伏期時(shí)間延長(zhǎng)；有效為勃起功能指數(shù)＜22分，但較治療前升高1-4分，且射精潛伏期時(shí)間延長(zhǎng)；無(wú)效為勃起功能指數(shù)＜22分，與治療前相比勃起功能沒(méi)有改變甚至加重，射精潛伏期無(wú)變化甚至縮短?？傆行?（顯效+有效）/總數(shù)*100%。

數(shù)據(jù)處理：采用SPSS21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以()表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

本研究共收納患者74例，有71位患者完成隨訪，其中有2人治療期間失訪，1人因內(nèi)分泌異常未予治療，最終A組有36人，B組有35人。2組患者治療前自評(píng)估陰道內(nèi)射精潛伏時(shí)間（eIELT值）、PEDT值及IIEF-5值無(wú)明顯差異，P＞0.05。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)ED合并PE患者具有正常較低的睪酮水平為（14.07±4.17），且睪酮水平與eIELT值、PEDT評(píng)分和IIEF-5評(píng)分無(wú)明顯線性相關(guān)；早泄患者普遍測(cè)量結(jié)果較正常值略低，龜頭6點(diǎn)、龜頭12點(diǎn)、陰莖干左側(cè)及右側(cè)分別為（18.96±7.38）（17.23±6.04）、（18.38±6.37）及（17.70±5.92）,且與IELT值無(wú)相關(guān)，P＞0.05。

一、患者臨床療效

采用卡方檢驗(yàn)，聯(lián)合用藥組總有效率為83%明顯高于西地那非組71%，χ2=1.69，P＞0.05，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效分析

二、患者治療前后eIELT值、PEDT值及IIEF-5值比較

采用配對(duì)t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后分別在eIELT值和IIEF-5值存在明顯差異，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用兩組資料獨(dú)立t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)2組患者治療后eIELT值和IIEF-5值存在明顯差異，分別為t=2.946、2.107,P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后eIELT值、PEDT值及IIEF-5值比較

三、用藥安全性比較

治療期間患者主要出現(xiàn)頭暈、嗜睡、肌肉酸痛、胃部不適、眼睛脹痛及渾身發(fā)癢等不適，癥狀較輕，均可耐受。具體如下：A組頭暈2例、嗜睡2例、胃部不適2例、肌肉酸痛3例，占比25%；B組頭暈2例、肌肉酸痛3例、胃部不適1例、渾身發(fā)癢1例，占比20%。

討論

早泄是最常見(jiàn)的男性性功能障礙疾病，發(fā)病率較高，隨著疾病時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患者可以出現(xiàn)勃起功能障礙。相關(guān)研究表明：PE患者患ED的風(fēng)險(xiǎn)是非PE人群的3.83倍[6]，ED越嚴(yán)重患PE的風(fēng)險(xiǎn)也越高[7]。由于勃起困難所導(dǎo)致的緊張、焦慮情緒可能會(huì)影響、誘發(fā)甚至加重早泄，而引起勃起困難除了有器質(zhì)性因素外,心理性因素也有一定影響,從而導(dǎo)致臨床上對(duì)ED合并PE的治療仍沒(méi)有有效的解決方案。目前，臨床上強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療，多采用藥物聯(lián)合或藥物行為聯(lián)合等方法，多數(shù)患者可以獲得滿意的治療效果。臨床上治療PE、ED的藥物方式方法有很多,但聯(lián)合應(yīng)用西地那非和達(dá)泊西汀治療ED伴有PE的研究目前鮮有報(bào)道[8-10]。

IELT指自插入陰道至射精的時(shí)間，被廣泛用于早泄的診斷及療效評(píng)估。目前臨床上多采用秒表測(cè)量其值，但存在一定缺陷，如操作復(fù)雜，且準(zhǔn)確度不能保證，甚至部分患者認(rèn)為其會(huì)影響性生活質(zhì)量及時(shí)間。李中泰等人[4]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于早泄患者的診斷及療效評(píng)估，自評(píng)估陰道內(nèi)射精潛伏時(shí)間（estimated intravaginal ejaculatory latency time,eIELT值）可替代秒表測(cè)量陰道內(nèi)射精潛伏時(shí)間（stopwatch-measured intravaginal ejaculatory latency time,sIELT值）進(jìn)行使用。對(duì)于正常男性性生活時(shí)間而言，eIELT較sIELT有過(guò)高的趨勢(shì)，不推薦直接替代應(yīng)用。由于本次實(shí)驗(yàn)?zāi)康闹饕容^兩種治療方案的療效、不良反應(yīng)等，因此本文采用eIELT值評(píng)估兩組患者治療前后早泄情況的改善。

本研究發(fā)現(xiàn)2組患者eIELT值和IIEF-5值在治療后存在明顯差異，分別為t=2.946、2.107,P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組患者eIELT值改善明顯高于B組，可能是達(dá)泊西汀和西地那非對(duì)早泄都有治療效果[11-12]，聯(lián)合應(yīng)用改善更為明顯；而B組IIEF-5值改善較明顯，可能是5-HT再攝取抑制劑的使用對(duì)勃起功能存在影響[13]。而PEDT值兩組患者治療前后無(wú)明顯差異，t=0.213,P＞0.05。原因可能是治療時(shí)間較短、納入患者人數(shù)較少、量表評(píng)估局限性等，因此有待進(jìn)一步探索更好能評(píng)估患者早泄及勃起功能的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)ED合并PE患者具有正常較低的睪酮水平為（14.21±4.20），且睪酮水平與eIELT值、PEDT評(píng)分和IIEF-5評(píng)分無(wú)明顯線性相關(guān)。相關(guān)研究表明，PE患者的睪丸激素水平升高[14-15]，而ED患者與睪丸激素水平低相關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)勃起功能障礙對(duì)患者血清睪酮水平的影響較大，進(jìn)而可以推測(cè)勃起功能的改善可能對(duì)治療起到一定作用。相關(guān)研究表明[17]，體內(nèi)雄激素水平偏低可引起性腺功能減退，進(jìn)而出現(xiàn)勃起功能障礙、晨勃減少和性欲低下等，睪酮替代治療(testosterone replacement therapy，TRT)可以改善性功能，但其具體作用機(jī)制并不清楚。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，向男性使用超生理劑量的睪酮可以增加性心理刺激，但不會(huì)導(dǎo)致性活動(dòng)或自發(fā)性勃起的任何變化，說(shuō)明TRT僅對(duì)低睪酮水平治療有益[18]。因此，在ED合并PE患者治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血清睪酮水平對(duì)治療方案的調(diào)整具有一定指導(dǎo)作用，嚴(yán)重偏低者適當(dāng)補(bǔ)充睪酮對(duì)治療有幫助。

Xin等[19]應(yīng)用生物震感閾測(cè)量器對(duì)120例原發(fā)性早泄患者與66例性功能正常人進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性早泄患者陰莖頭、陰莖干部的震動(dòng)閾值顯著低于正常組，且早泄患者的震動(dòng)閾值與年齡無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)：早泄患者普遍測(cè)量結(jié)果較正常值低，龜頭6點(diǎn)、龜頭12點(diǎn)、陰莖干左側(cè)及右側(cè)分別為（19.03±7.39）、（17.27±6.05）、（18.39±6.45）及（17.80±5.93）,且與IELT值無(wú)相關(guān)，P＞0.05；另外，崔騰騰等研究[20]表示可以用陰莖振動(dòng)值檢測(cè)做為臨床鑒別原發(fā)性早泄的客觀指標(biāo)之一。因此，我們可以通過(guò)陰莖敏感度的檢測(cè)篩選出原發(fā)性早泄患者，對(duì)于這些患者需要告知早泄的治療需要夫妻雙方的配合，適當(dāng)增加性生活頻率，對(duì)于降低陰莖敏感度，提高射精控制力有較好的效果。

實(shí)驗(yàn)不足：①本研究樣本量較少,且服用藥物4周后沒(méi)有進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪,具有一定的局限性；②本研究屬于自身對(duì)照試驗(yàn)，未設(shè)置對(duì)照組，對(duì)于早泄分類、勃起障礙嚴(yán)重程度沒(méi)有進(jìn)一步區(qū)分；③本研究為門診病人隨訪，對(duì)于患者在家治療情況并不清楚，觀察指標(biāo)偏于主觀化，結(jié)果可能存在一定誤差。

在本次隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，較多患者對(duì)性功能障礙的治療期望閾值較高，在治療一段時(shí)間后，部分患者因?yàn)闆](méi)有達(dá)到較好的療效就停止治療或者到其他醫(yī)院就診。因此，建議在治療前應(yīng)充分告知患者該病目前治療情況，及時(shí)與患者及其配偶溝通，調(diào)整好心態(tài)，確定治療目標(biāo)，指導(dǎo)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)男陨睢?/p>

總之，勃起功能障礙伴有早泄的患者數(shù)量較多、病因復(fù)雜，治療方面也較為困難。西地那非聯(lián)合達(dá)泊西汀治療ED合并PE患者病情有所改善，不良反應(yīng)小均可耐受，但仍有部分患者未見(jiàn)明顯效果，具體原因及治療方法未來(lái)還需要進(jìn)一步探索研究。