吉西他濱在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后行膀胱灌注患者中的應(yīng)用效果

張文圣，陶韜，李勛鋼，盧依剛，萬(wàn)濱，鄧新喜，胡瑞潔

（九江市第一人民醫(yī)院泌尿外科，江西 九江 332000）

關(guān)鍵字：膀胱癌；吉西他濱；吡柔比星；膀胱灌注

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在男性最常見的癌癥中居第6位，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年膀胱癌有200 000例死亡，且有549 000例新發(fā)病例[1]。在臨床醫(yī)療工作中，膀胱癌通常以無(wú)痛性肉眼血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀，首次診斷為膀胱癌的患者中有70%～80%為非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC），又稱表淺性膀胱癌[2]，即腫瘤局限于黏膜層（Ta、Tis）或黏膜下層（T1）。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)膀胱腫瘤患者具有重要意義。早期發(fā)現(xiàn)的膀胱癌一般行手術(shù)治療和術(shù)后輔助化療，預(yù)后良好。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌是一種早期膀胱癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）為金標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該手術(shù)一方面能對(duì)腫瘤做出更準(zhǔn)確的診斷，另一方面能將肉眼所見的腫瘤完全切除。然而NMIBC復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率均較高，有研究[3]表明，復(fù)發(fā)率最高可達(dá)70%，而經(jīng)尿道膀胱腫瘤二次電切可預(yù)防其中約30%患者的腫瘤復(fù)發(fā)，部分患者需行根治性膀胱切除術(shù)。TURBT術(shù)后輔助膀胱灌注化療能有效預(yù)防膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。本研究探究TURBT術(shù)后行THP、GEM膀胱灌注輔助化療的臨床效果，旨在為NMIBC的臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月至2016年2月本院收治的85 例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后患者作為研究對(duì)象，采用TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)及WHO 病理分級(jí)法，按照不同灌注藥物的方法分為吉西他濱組（GEM 組，n=45）與吡柔比星組（THP組，n=40）。GEM 組男34 例，女11 例；年齡30～80 歲，平均（68±5）歲；Ta 期30 例，T1 期15 例；G1 級(jí)25 例，G2 級(jí)10 例，G3級(jí)10例；單發(fā)腫瘤30例，多發(fā)腫瘤15例；腫瘤首發(fā)40例，腫瘤非首發(fā)5例。THP組男31例，女9例；年齡34～77歲，平均（61±3）歲；Ta期15例，T1期25例；G1級(jí)16例，G2級(jí)14例，G3級(jí)10例；單發(fā)腫瘤24例，多發(fā)腫瘤16例；腫瘤首發(fā)32例，腫瘤非首發(fā)8 例。兩組年齡、性別、腫瘤特點(diǎn)等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤80歲；均簽署知情同意書并行TURBT，術(shù)后病理均為NMIBC；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血等各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)異常；可耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有腎、輸尿管腫瘤等；對(duì)灌注化療藥物過敏；膀胱灌注期間有嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀，無(wú)法耐受，不能繼續(xù)灌注者；TURBT 術(shù)中發(fā)現(xiàn)或懷疑膀胱穿孔，或術(shù)后肉眼血尿嚴(yán)重，不適合即刻灌注；病情進(jìn)展為MIBC或轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 吉西他濱組采用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104）治療，1 000 mg 吉西他濱溶解于50 mL 0.9%氯化鈉注射液中；吡柔比星組采用吡柔比星（深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105）治療，30 mg 吡柔比星組溶解于50 mL 5%葡萄糖中。兩組患者均于TURBT 術(shù)后24 h 內(nèi)實(shí)施第1 次膀胱灌注治療，以后每周灌注1次，持續(xù)8次，然后調(diào)整為每月1次，持續(xù)10次，持續(xù)治療1年。所有患者在行灌注前均排空尿液，排空尿液后緩慢注入配置好的藥液。所有患者灌注藥物保留60 min后排出，灌注期間醫(yī)囑患者變換體位，每個(gè)體位（平臥位、左右側(cè)臥位、俯臥位）保持15 min。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率和不良反應(yīng)發(fā)生率。患者每次膀胱灌注均來(lái)院實(shí)施，并記錄膀胱內(nèi)灌注化療藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括膀胱刺激癥狀、肉眼血尿、發(fā)熱及胃腸道反應(yīng)等。灌注治療期間需密切隨訪，隨訪主要通過來(lái)院復(fù)診、電話等方式，隨訪時(shí)間為1年。術(shù)后每3個(gè)月來(lái)院復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)B 超及膀胱鏡等，做好記錄。若治療隨訪期間出現(xiàn)血尿、膀胱內(nèi)異常，需及時(shí)行膀胱鏡檢查確定是否有膀胱腫瘤復(fù)發(fā)；若復(fù)發(fā)，則需取病變組織送病理檢查，確定腫瘤有無(wú)進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組復(fù)發(fā)率比較 GEM 組復(fù)發(fā)9 例，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率為20.0%；THP 組復(fù)發(fā)10 例，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率為25.0%，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.305，P=0.385）。

2.2 兩組進(jìn)展率比較 GEM 組進(jìn)展4 例，1 年內(nèi)進(jìn)展率為8.9%；THP組進(jìn)展3例，1年內(nèi)進(jìn)展率為7.5%，兩組進(jìn)展率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.054，P=0.567）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 GEM組出現(xiàn)膀胱刺激癥狀3 例，血尿1 例；THP 組出現(xiàn)膀胱刺激癥狀5 例，血尿5 例，發(fā)熱1 例，胃腸道反應(yīng)1 例，GEM 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于THP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.244，P=0.013）。

3 討論

膀胱癌的發(fā)病率居所有泌尿系腫瘤第1位，目前其發(fā)病病因與發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，可能與遺傳因素、吸煙、長(zhǎng)期接觸化工類產(chǎn)品和相關(guān)的病原微生物引起的尿路感染等有關(guān)[4]。先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)對(duì)腫瘤的早期診斷、治療及預(yù)后發(fā)揮重要作用。隨著對(duì)膀胱腫瘤的生物學(xué)及相同組織學(xué)分級(jí)和分期的膀胱腫瘤分子異質(zhì)性基礎(chǔ)的深入理解，醫(yī)師預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的能力也隨之提高[5]，這對(duì)膀胱癌患者早期診斷和遠(yuǎn)期預(yù)后均有重要的指導(dǎo)意義。目前，腫瘤轉(zhuǎn)移仍是臨床上治療必須面對(duì)的難題之一，腫瘤一旦擴(kuò)散，膀胱癌的存活率急劇下降[6]。

臨床上治療NMIBC最有效的方案是采用TURBT，但術(shù)后仍無(wú)法避免膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展，尤其是部分高危患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，嚴(yán)重影響手術(shù)治療效果[7]，且復(fù)發(fā)后的腫瘤多伴有不同程度惡化或浸潤(rùn)能力[8]。國(guó)外有研究[9]顯示，TURBT 與TURBT 術(shù)后行膀胱內(nèi)灌注治療比較，后者可降低膀胱癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且TURBT 聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療已成為膀胱癌的首選治療方案。臨床上常用的膀胱內(nèi)灌注化療藥物有吡柔比星、表柔比星、多柔比星、絲裂霉素、吉西他濱等，能有效殺死手術(shù)切緣殘存的腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤細(xì)胞發(fā)生早期種植的風(fēng)險(xiǎn)，從而有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，阻止或延緩疾病進(jìn)展，改善患者的生存質(zhì)量。TURBT 術(shù)后即刻行膀胱內(nèi)灌注化療藥物，能減少腫瘤細(xì)胞在膀胱內(nèi)的殘留，可有效避免腫瘤細(xì)胞早期種植，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善患者生存質(zhì)量。

蒽環(huán)類抗癌藥物在1979 年被梅澤濱夫研發(fā)出來(lái)，吡柔比星作為一種蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可直接嵌入細(xì)胞DNA雙鏈間，抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，破壞腫瘤細(xì)胞，在G2期使細(xì)胞不能進(jìn)行分裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，有效清除殘余病灶，降低腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的發(fā)生率[10-11]。張?jiān)翠h等[12]研究發(fā)現(xiàn)，吡柔比星、表柔比星患者術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于絲裂霉素，表明吡柔比星治療膀胱腫瘤療效更佳。吉西他濱是新型的胞嘧啶核苷衍生物，與阿糖胞苷結(jié)構(gòu)相似，其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)在脫氧胞苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，這兩種磷酸化代謝物能摻入DNA 中，使DNA 鏈斷裂，成功抑制DNA 合成[13]；小部分吉西他濱還能摻入RNA 中[14]，抑制RNA 合成。吉西他濱可通過抑制DNA 和RNA 的合成發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。此外，其還可增加活性代謝產(chǎn)物，具有自我增效作用，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效力。其主要作用是殺傷合成DNA的S期細(xì)胞，阻斷細(xì)胞由G1向S期增殖[15]，另外，其分子量較大，不易被正常的膀胱黏膜吸收，且血漿清除率較高，在體循環(huán)中被清除的速度較快，很大程度上降低了發(fā)生全身毒性的風(fēng)險(xiǎn)，患者耐受性較好。同時(shí)吉西他濱脂溶性較好，易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可迅速在腫瘤細(xì)胞內(nèi)達(dá)到最高有效藥物濃度，有良好的抗腫瘤作用[16-17]。Dalbagni 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高危不愿意行膀胱全切的膀胱癌患者應(yīng)用吉西他濱化療安全有效。劉安等[19]認(rèn)為，NMIBC患者TURBT術(shù)后即刻行吉西他濱膀胱灌注治療效果優(yōu)于術(shù)后1周灌注治療。郭學(xué)敬等[20]認(rèn)為，在老年高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后即刻行吉西他濱膀胱熱灌注化療療效優(yōu)于常溫療效，且膀胱熱灌注化療可減緩膀胱癌的發(fā)展，降低膀胱癌的近期復(fù)發(fā)率。有研究[21]證實(shí)，與其他膀胱癌灌注化療藥物相比，吉西他濱具有抗瘤譜廣、不良反應(yīng)少且無(wú)疊加等優(yōu)點(diǎn)。

本研究結(jié)果表明，治療后1 年，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后1 年，兩組進(jìn)展率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GEM 組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.9%，低于THP 組的30.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明吉西他濱行膀胱灌注化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)相對(duì)較少，患者耐受性較好。分析原因可能與吉西他濱低分子量、高脂溶性和血漿清除率較高有關(guān)，因此，能在一定程度上降低全身毒性反應(yīng)。但本研究因未進(jìn)行大樣本觀察及遠(yuǎn)期隨訪，未來(lái)仍需納入更多樣本，進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，吉西他濱和吡柔比星均能有效預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)，但吉西他濱的不良反應(yīng)更少，安全性更高，是一種理想的灌注藥物，值得臨床推廣運(yùn)用。