依諾肝素鈉聯(lián)合硫酸鎂對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平的影響

徐學(xué)娟，劉艷

（1.山東省滕州市中心人民醫(yī)院產(chǎn)科，山東 滕州 277500；2.山東省滕州市鮑溝中心衛(wèi)生院婦產(chǎn)科，山東 滕州 277500）

子癇前期是妊娠期產(chǎn)婦常見(jiàn)高血壓并發(fā)癥，其中早發(fā)型重度子癇前期具有發(fā)病時(shí)間早、病情程度嚴(yán)重等特點(diǎn)，若治療不及時(shí)，嚴(yán)重危及母嬰生命安全。目前，臨床多采用解痙、降壓等常規(guī)治療，硫酸鎂作為常用治療藥物，具有一定療效，但可能會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[1-2]。依諾肝素鈉作為一種低分子量肝素，具有一定的抗血栓形成作用。但臨床中主要關(guān)注患者血管內(nèi)皮功能、凝血功能等，對(duì)細(xì)胞因子影響的研究較少，且臨床對(duì)于依諾肝素鈉使用劑量存在異議?；诖?，本研究旨在探討依諾肝素鈉聯(lián)合硫酸鎂對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（sFlt-1）、血管性血友病因子（vWF）、p-選擇素水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2020年1月本院收治的早發(fā)型重度子癇前期患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各36例。觀察組經(jīng)產(chǎn)婦19例，初產(chǎn)婦17例；年齡25～36 歲，平均年齡（30.22±3.15）歲；孕周26～32 周，平均（28.16±2.20）周。對(duì)照組經(jīng)產(chǎn)婦18 例，初產(chǎn)婦18 例；年齡25～37 歲，平均年齡（30.46±3.27）歲；孕周26～31 周，平均（28.29±2.30）周。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合早發(fā)型重度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；患者無(wú)認(rèn)知功能障礙；患者均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書；對(duì)本研究藥物無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等器官嚴(yán)重受損者；伴有凝血功能障礙者；合并其他妊娠期并發(fā)癥者；患有精神疾病者。

1.3 方法 兩組均采用常規(guī)治療，包括常規(guī)解痙、降壓、鎮(zhèn)靜等，治療期間密切關(guān)注患者心率、血壓等變化，以及監(jiān)測(cè)胎心變化，指導(dǎo)其采用高蛋白、低脂飲食。

1.3.1 對(duì)照組 采用硫酸鎂[上海錦帝九州藥業(yè)（安陽(yáng)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41023035]聯(lián)合硝苯地平（大連盛泓藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021004）治療，首先靜脈注射2.5～4 g 硫酸鎂注射液+20 mL 25%葡萄糖注射液，5 min 內(nèi)緩慢推注結(jié)束，隨后靜脈滴注60 mL硫酸鎂+1 000 mL 5%葡萄糖注射液，速度1～2 g/h，每天1次。隨后口服10 mg硝苯地平片治療，每天3次，連續(xù)治療至終止妊娠前1 d。

1.3.2 觀察組 采用依諾肝素鈉（Sanofi-Aventis France，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180035，規(guī)格：0.4 mL∶4 000 AxaIU）聯(lián)合硫酸鎂治療：首先皮下注射依諾肝素鈉注射液，每次0.1～0.6 mL，每天1 次，最大劑量為0.6 mL，連續(xù)治療5 d 后，停藥2 d，后繼續(xù)給藥；同時(shí)，使用硫酸鎂注射液，方法同對(duì)照組，連續(xù)治療至終止妊娠前1 d。

1.4 觀察指標(biāo) 于治療前后，取兩組患者清晨空腹肘靜脈血6 mL，其中3 mL血放置于不抗凝試管內(nèi)，凝固30 min后，置于5 ℃室溫內(nèi)，使用免疫血液離心機(jī)，以3 000 r/min 離心10 min后，應(yīng)用胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）定量檢測(cè)試驗(yàn)盒，以酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)PIGF 水平；應(yīng)用可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（sFlt-1）檢測(cè)試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)sFlt-1 水平；另選取3 mL血液進(jìn)行枸緣酸鈉抗凝處理，3 000 r/min離心10 min后，置于-50 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)vWF、p-選擇素水平。比較兩組妊娠結(jié)局情況，包括產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組PIGF 水平均高于治療前，sFlt-1、vWF、p-選擇素水平均低于治療前，且觀察組PIGF水平高于對(duì)照組，sFlt-1、vWF、p-選擇素水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組細(xì)胞因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of the cytokine levels between two groups(±s)

表1 兩組細(xì)胞因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of the cytokine levels between two groups(±s)

注：PIGF，胎盤生長(zhǎng)因子；sFlt-1，可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1；vWF，血管性血友病因子

時(shí)間治療前治療后p-選擇素（ng/mL）158.60±15.27 157.64±14.85 0.270 0.788 99.56±10.21 124.73±13.05 9.114 0.000組別觀察組（n=36）對(duì)照組（n=36）t值P值觀察組（n=36）對(duì)照組（n=36）t值P值PIGF（pg/mL）35.28±7.92 35.61±7.99 0.176 0.861 54.91±11.28a 47.20±10.64a 2.983 0.004 sFlt-1（pg/mL）1 570.68±155.60 1 574.83±156.92 0.113 0.911 1 108.31±107.95a 1 358.20±119.85a 9.295 0.000 vWF（U/L）1 524.23±145.29 1 524.97±144.86 0.022 0.983 968.82±89.81 1 202.69±100.87 10.390 0.000

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較 觀察組胎兒窘迫、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[n（%）]Table 2 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

3 討論

早發(fā)型重度子癇前期是產(chǎn)婦妊娠期特有疾病，是指患者孕34周前出現(xiàn)高血壓癥狀，此時(shí)患者血液處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓，胎盤血管出現(xiàn)粥樣硬化，造成母嬰之間供血不足，嚴(yán)重危及生命安全，該疾病發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、免疫系統(tǒng)等因素有關(guān)[4]。

PIGF主要是由胎盤分泌，能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)新生血管生成，一旦發(fā)生子癇前期癥狀，其因子水平則會(huì)降低；sFlt-1 是由胎盤產(chǎn)生的能有效抑制血管內(nèi)皮及胎盤生長(zhǎng)因子，其水平升高，表示血管生成出現(xiàn)異常、胎盤出現(xiàn)缺氧等癥狀，參與到子癇前期的發(fā)展；vWF是一種糖蛋白，大多由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其水平增多，表示機(jī)體血管內(nèi)皮受到損害；p-選擇素通常儲(chǔ)存于內(nèi)皮細(xì)胞分泌顆粒中，其水平增高，表示內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)遭到破壞[5]。本研究結(jié)果顯示，觀察組PIGF水平高于對(duì)照組，sFlt-1、vWF、p-選擇素水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，提示依諾肝素鈉聯(lián)合硫酸鎂治療，能有效改善PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平，改善妊娠結(jié)局。分析原因?yàn)?，硫酸鎂是治療子癇前期的首選藥物，其藥理作用是通過(guò)鎂離子作用于神經(jīng)運(yùn)動(dòng)末梢，對(duì)中樞神經(jīng)功能發(fā)揮抑制作用，降低神經(jīng)末梢中乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而有效抑制鈣離子的釋放，阻斷神經(jīng)、肌肉間信號(hào)的傳遞，改善肌肉痙攣現(xiàn)象，促進(jìn)血管平滑肌的舒張，有效降低血壓；還可擴(kuò)張臍血管，提高胎盤灌注量，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。但該藥物治療降壓幅度較小，且長(zhǎng)期使用可能會(huì)出現(xiàn)惡心、頭暈、口干等不良反應(yīng)[6]。依諾肝素鈉是一種小分子量肝素，其藥理作用是通過(guò)影響血漿纖溶酶原濃度，增加組織纖維溶酶原激活物而發(fā)生溶解，促進(jìn)內(nèi)源性肝素物質(zhì)的釋放，具有較強(qiáng)的抗血栓形成作用。且由于其分子量較小，血管活性物質(zhì)易受影響，能一定程度上阻止血管收縮，使血流處于通暢狀態(tài)[7-8]。依諾肝素鈉聯(lián)合硫酸鎂治療，有效發(fā)揮協(xié)助作用，療效更顯著，可有效改善血液流變性、凝血功能狀態(tài)，且對(duì)胎兒無(wú)毒性反應(yīng)，可改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，早發(fā)型重度子癇前期患者采用依諾肝素鈉聯(lián)合硫酸鎂治療，能有效改善其PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平，改善妊娠結(jié)局。