倫理委員會針對2020版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》變化的應(yīng)對措施

隋廣嶷，柳 萍，胡洪濤，唐銘凡，趙長宏

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會，黑龍江 哈爾濱 150081，1534418335@qq.com)

中國國家藥品監(jiān)督管理局作為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)管理委員會成員[1],為了深化藥品審評審批制度改革，鼓勵創(chuàng)新，進一步推動我國藥物臨床試驗規(guī)范研究和提升質(zhì)量，其會同國家衛(wèi)生健康委員會組織修訂了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice, GCP)[2](以下稱“2020版GCP”)，于2020年4月23日發(fā)布，自2020年7月1日起施行。2020版GCP歷經(jīng)了2015年2月6日、2018年7月17日兩次征求意見，是在2003版GCP基礎(chǔ)之上，參照ICH-GCP并結(jié)合中國實際經(jīng)驗修訂的。2020版GCP在與ICH-GCP逐步接軌的同時，更具有中國特色的內(nèi)容。

1 2020版GCP修訂的主要內(nèi)容

2020版GCP的修訂，由原來的9000余字增加到24000余字，由原來的13章70條調(diào)整為9章83條，這83條中，有26個條款提及倫理；并且增改了術(shù)語及其定義，由原來的19條用語定義，增改為40條。尤其在第一條中“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗”[2]，此次修訂將適用范圍嚴格限制在注冊類臨床試驗，而非注冊類臨床試驗不在其管轄范圍之內(nèi)；但非注冊類臨床研究具有前沿性和探索性，既要嚴格管理注重倫理原則，又要積極鼓勵促進發(fā)展，這類研究應(yīng)遵守國家衛(wèi)生健康委員會頒布的辦法和要求。

2020版GCP主要從七個方面進行修訂：細化明確參與方責任、強化受試者保護、建立質(zhì)量管理體系、優(yōu)化安全性信息報告、規(guī)范新技術(shù)的應(yīng)用、參考國際臨床監(jiān)管經(jīng)驗、體現(xiàn)衛(wèi)生健康主管部門醫(yī)療管理的要求[3]。其中，對倫理委員會工作有重要影響的是強化受試者保護和安全性信息報告兩方面。

2 倫理委員會應(yīng)重點關(guān)注的修訂內(nèi)容

2.1 重點強化受試者權(quán)益保護

2020版GCP將倫理委員會、研究者/臨床試驗機構(gòu)、申辦者三大角色作為主體框架的三個部分。倫理委員會負責倫理審查和跟蹤，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護；研究者、臨床試驗機構(gòu)負責實施與保障臨床試驗質(zhì)量，同樣要對受試者權(quán)益和安全負責；申辦者負責研究發(fā)起和管理。這三大角色既互相合作又相互約束，保證了臨床試驗的倫理性和科學性目的得以實現(xiàn)。

一方面，各方都有保護受試者的責任。2020版GCP第三條“藥物臨床試驗應(yīng)當符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對科學和社會的獲益”[2]，這一條指出了倫理性高于科學性的基本原則，并且明確指出了在倫理原則方面要符合《赫爾辛基宣言》的要求。事實上，強化對受試者權(quán)益的保護，是2020版GCP區(qū)別于2003版GCP的一個顯著特點。特別是在我國促進藥品研發(fā)創(chuàng)新、藥物臨床試驗審評審批制度改革深化的背景下，保護受試者權(quán)益、嚴格控制臨床試驗風險尤其重要。第三條中“倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施”[2]，與2003版GCP第八條內(nèi)容有很大區(qū)別。此處變化在于將“倫理委員會”改為“倫理審查”，將“知情同意書”改為“知情同意”，強調(diào)兩個過程，并將其作為保障受試者權(quán)益的重要措施。而將“主要措施”修改為“重要措施”的考慮，表示保護受試者要做好倫理審查和知情同意，強調(diào)了申辦者和研究者的責任。各方責任沒有主次之分，都同樣重要。2020版GCP第二十九條“申辦者應(yīng)當把保護受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗結(jié)果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮”[2]。申辦者制定方案時應(yīng)明確保護受試者的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)，制定監(jiān)查計劃時應(yīng)強調(diào)保護受試者的權(quán)益。應(yīng)該認識到，倫理委員會、研究者/臨床試驗機構(gòu)、申辦者這三個角色都具有倫理和科學的職責，不是只有倫理委員會才有倫理職責。

另一方面，需要特別關(guān)注弱勢受試者。2020版GCP第十一條(十)對弱勢受試者“指維護自身意愿和權(quán)利的能力不足或者喪失的受試者”[2]的范圍有了明確的界定。結(jié)合2013版《赫爾辛基宣言》[4]，倫理委員會應(yīng)當特別關(guān)注弱勢受試者，在倫理審查中重點加強針對弱勢受試者研究的審查，審查弱勢受試者是否會受到不當影響，是否采取相應(yīng)措施保護弱勢受試者的權(quán)益。

同時對于弱勢受試者中未成年人和無能力知情同意能力的人，如何簽署知情同意書，在2020版GCP第二十三條中的(八)(十)(十四)款作了具體的規(guī)定。清晰界定了研究者實施知情同意過程需要遵循的原則及細則，同時對倫理審查工作也具有指導意義。倫理委員會可以要求在知情同意書簽字頁中，明確監(jiān)護人/法定代理人、公正見證人的對應(yīng)法規(guī)范圍的簽字條件；尤其是對于“兒童作為受試者有能力作出同意”和“兒童受試者達到了簽署知情同意的條件”等情況時，在知情同意書中詳細寫明簽字條件。如此，不僅是對知情同意書的規(guī)范，也是對研究者在知情同意過程中的提示目的，避免出現(xiàn)簽署知情同意書的人不符合法規(guī)要求情況的出現(xiàn)。對于需要監(jiān)護人簽署知情同意書情況中出現(xiàn)的未成年人、無民事行為能力人、限制民事行為能力人的準確法律標準，可以依據(jù)《中華人民共和國民法典》第一節(jié)第十七條至第二十四條，“不滿十八周歲的自然人為未成年人；八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人；不滿八周歲的未成年人為無民事行為能力人；無民事行為能力人、限制民事行為能力人的監(jiān)護人是其法定代理人”[5]。對于監(jiān)護人選擇順序的依據(jù)，可參考第二節(jié)第二十六條至第三十九條內(nèi)容執(zhí)行，“父母是未成年子女的監(jiān)護人”[5]；對于無民事行為能力或者限制民事行為能力的成年人擔任監(jiān)護人的順序是“配偶、父母、子女、其他近親屬、其他愿意擔任監(jiān)護人的個人或者組織”[5]。

2.2 優(yōu)化安全性信息報告全過程

2020版GCP中重大變化的是對安全性信息的報告，不再要求在臨床試驗過程中發(fā)生嚴重不良事件時，研究者同時向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會報告。第二十六條、第四十八條明確了研究者、申辦者在臨床試驗期間安全性信息報告的標準要求及路徑。對于嚴重不良事件報告和隨訪報告的要求及時限，研究者可根據(jù)方案規(guī)定，需要立即報告的嚴重不良事件，由研究者報告申辦者，不需報告?zhèn)惱砦瘑T會。申辦者應(yīng)當立即分析評估收到的任何來源的安全性相關(guān)信息后，將可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)(suspected unexpected serious adverse reactions，SUSAR)快速報告給所有參加臨床試驗的研究者、倫理委員會、臨床試驗機構(gòu)及藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門；再由研究者判斷是否需要對受試者的試驗進行調(diào)整。如果涉及風險受益比的變化，申辦者和研究者先判斷并采取措施調(diào)整方案，最終報告給倫理委員會。從各方職責來看，不僅促使倫理委員會更集中關(guān)注可能影響受試者風險的非預期安全性問題，更強調(diào)了研究者和臨床試驗機構(gòu)保障受試者權(quán)益和安全的責任。申辦者是藥物臨床試驗安全性信息監(jiān)測與SUSAR報告的責任主體，試驗方案、研究者手冊設(shè)計越完善，問題也會越少。如果研究者對試驗方案或研究者手冊內(nèi)容掌握不充分，報告嚴重不良事件時就可能出現(xiàn)問題。

在2020版GCP中對于安全性報告時限并沒有具體規(guī)定，只用“立即”“及時”“快速報告”進行描述?？梢越Y(jié)合2018年原國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》[6]的要求進行報告。第四項“申請人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達成一致時，其中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關(guān)的，也應(yīng)該進行快速報告。”對于嚴重不良事件，研究者是最有能力進行醫(yī)學判斷和處理的，也是最有發(fā)言權(quán)的。嚴重不良事件報告給申辦者，如果申辦者認為其中有研究者漏判的，申辦者同樣需要快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會。SUSAR的報告時限，可依據(jù)第九、十一項規(guī)定執(zhí)行；對于致死或非致死的SUSAR，應(yīng)在首次獲知的7天或15天內(nèi)盡快報告，跟蹤隨訪信息也應(yīng)在15天內(nèi)及時完善。

3 倫理審查工作的變化

在2020版GCP發(fā)布之后，為指導和規(guī)范藥物臨床試驗必備文件的保存，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物臨床試驗必備文件保存指導原則》[7](以下簡稱《必備文件保存》)，對研究者/臨床試驗機構(gòu)、申辦者需要保存的藥物臨床試驗文件進行了具體的規(guī)定。對應(yīng)以上兩個文件要求的變化，結(jié)合實際工作，醫(yī)院倫理委員會應(yīng)對倫理審查工作進行如下調(diào)整，同時對工作流程、管理制度、標準操作規(guī)程(standard operating procedure,SOP)和工作表格進行相應(yīng)修訂。

3.1 倫理審查文件的變化

2020版GCP第十二條(一)款調(diào)整倫理審查文件的內(nèi)容：包括新增研究者手冊與現(xiàn)有的安全性資料、受試者補償信息文件的審查；刪除藥檢報告和申辦方等其他第三方資質(zhì)證明文件的遞交等。

第一，不再受理試驗用藥品的檢驗報告。申辦者在試驗過程中頻繁遞交新批次試驗用藥品的檢驗報告(以下簡稱“藥檢報告”)，要求使用前獲得倫理委員會受理簽字。而倫理委員會并沒有能力審查試驗用藥品的質(zhì)量和藥檢報告的內(nèi)容，受理時均按備案處理。2020版GCP沒有要求倫理委員會審查藥檢報告，而《必備文件保存》中也沒有要求研究者/臨床試驗機構(gòu)保存，同樣，倫理委員會也不需要保存。此點變化減輕了倫理委員會的受理工作量。

第二，明確受試者補償信息。結(jié)合2020版GCP第十二條(八)“倫理委員會應(yīng)當確保知情同意書、提供給受試者的其他書面資料說明了給受試者補償?shù)男畔?，包括補償方式、數(shù)額和計劃”[2]。受試者補償信息的文件，應(yīng)該包含以下兩個含義：一是在受試者發(fā)生與試驗相關(guān)損害時，可獲得補償?shù)呐R床試驗保險證明文件；二是直接在知情同意書中明確，試驗可以給予受試者補償?shù)木唧w內(nèi)容，包括發(fā)生試驗損害的補償/賠償(可依據(jù)2020版GCP第三十九條內(nèi)容)；以及試驗可以發(fā)放給受試者的交通補償、采血補償?shù)?，并明確補償?shù)木唧w金額、發(fā)放的方式、發(fā)放的頻率。其中，補償發(fā)放的頻率也是在注冊藥品現(xiàn)場核查中的關(guān)注點，須結(jié)合醫(yī)院試驗經(jīng)費報銷的具體流程情況，在知情同意書中明確發(fā)放時間，盡量縮短發(fā)放周期。

第三，取消提供會議簽到表。2003版GCP第十三條內(nèi)容中要求傳達決定時“附出席會議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名”[8]。2020版GCP第四十二條“申辦者應(yīng)當從研究者和臨床試驗機構(gòu)獲取倫理委員會的名稱和地址、參與項目審查的倫理委員會委員名單、符合本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)的審查聲明，以及倫理委員會審查同意的文件和其他相關(guān)資料”[2]。此點表示倫理委員會在傳達決定時，不需提供會議簽到表。

第四，病例報告表需要審查同意后使用。2020版GCP中對倫理審查所需文件及倫理委員會履行其職責所需要的其他文件，均沒有提到病例報告表。但在《必備文件保存》附表1第7項中“倫理委員會其他審查，同意的文件(如病例報告表樣本)”[7]，明確指出倫理審查同意的文件須包括病例報告表。

3.2 審查意見與用詞的變化

2003版GCP第十三條“倫理委員會的意見可以是：(一)同意(二)作必要的修正后同意(三)不同意(四)終止或暫停已批準的試驗”[8]。2020版GCP第十二條(十)“倫理委員會的審查意見有：同意；必要的修改后同意；不同意；終止或者暫停已同意的研究”[2]。兩版GCP都是4種審查意見，但意見用詞由“批準”調(diào)整為“同意”，主要有以下兩點原因：一是因為2003版中對此處含義的翻譯不一致；另一個原因是“批準”在漢語詞典中解釋的意思是“上級對下級的意見、建議或請求表示同意”，而倫理委員會與研究者或申辦者不存在上下級關(guān)系，不適合使用“批準”。所以在與倫理審查意見相關(guān)的文件中，應(yīng)將包含有批準含義的用詞或名稱進行調(diào)整。比如不能使用“批準函”“批件”“批準的文件”等詞，同時在投票單中審查意見的用詞也要進行相應(yīng)調(diào)整。

另外，2010版《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(以下簡稱《指導原則》)第三十五條“倫理委員會的審查意見有以下幾種情形：(一)同意；(二)作必要的修正后同意；(三)作必要的修正后重審；(四)不同意；(五)終止或暫停已經(jīng)批準的臨床試驗”[9]，這一條是5種審查意見?！吨笇г瓌t》是在2003版GCP之后頒布的，依據(jù)規(guī)則競合原則，在2020版GCP施行之前，大多數(shù)醫(yī)院倫理委員會可能都是使用此5種意見進行決定的。但在2016版《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(以下簡稱《辦法》)第二十三條“倫理委員會應(yīng)當對審查的研究項目作出批準、不批準、修改后批準、修改后再審、暫?；蛘呓K止研究的決定，并說明理由”[10]中，雖然也是5種意見，但用詞與前幾個部門規(guī)章不同。此《辦法》是國家衛(wèi)健委頒布的適用于所有涉及人的生物醫(yī)學研究，而2020版GCP僅適用于注冊類藥物臨床試驗，GCP中沒有“修改后重審”此種意見。最終使用4種意見還是5種意見進行決定，可斟酌以上兩點及各中心情況進行選擇。

3.3 安全性信息報告的重大變化

2020版GCP第十二條(十一)款中要求倫理委員會關(guān)注并明確要求研究者及時報告的四類情況，都是可能顯著影響臨床試驗實施或者增加受試者風險的情況。倫理委員會跟蹤審查重點關(guān)注的事項是所報告的信息是否屬于涉及受試者或他人風險的非預期問題，或顯著影響試驗實施的問題。如果是，倫理審查應(yīng)考慮采取相應(yīng)的處理措施；如果不是，除不依從問題外，一般不必采取處理措施[11]。

結(jié)合2020版GCP第十二條(十一)款與第二十六條相關(guān)要求，已明確申辦者不能直接向倫理委員會遞交可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)報告，而須通過研究者遞交給倫理委員會。針對不同屬性的臨床試驗，在報告方式和程序上也要有所區(qū)別。屬于2020版GCP管理范圍的藥物臨床試驗項目，按GCP要求程序在7天或15天內(nèi)及時報告可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)(SUSAR)。不屬于2020版GCP管理范圍的其他類型臨床試驗項目，應(yīng)當按照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》第二十六條要求，發(fā)生嚴重不良事件須及時向倫理委員會報告[10]。

可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)個例報告，可分為本院發(fā)生的SUSAR和非本院發(fā)生的SUSAR兩種形式報告。除遞交個例報告、要素匯總列表、申辦者評估分析報告外，也可要求研究者對SUSAR內(nèi)容進行以下評估：研究風險是否超過預期、受試者治療是否需要調(diào)整、是否影響研究的進行等。根據(jù)研究者評估結(jié)果，倫理委員會審查時再考慮是否需要采取相應(yīng)的處理措施。醫(yī)院在研的藥物臨床試驗項目越多，SUSAR的報告數(shù)量與頻次也會更多。例如腫瘤藥物臨床試驗，以藥物品種為類別進行SUSAR報告，相較于以單一試驗項目進行報告，不僅受理頻次相對減少，而且更有利于委員能夠集中全面地審查。

3.4 知情同意的特殊情況

2020版GCP對告知對象、同意簽署知情的人員及特殊情況，在第二十三條已有具體的規(guī)定。同時在第十二條(五)(六)款中強調(diào)對于“實施非治療性臨床試驗(即對受試者沒有預期的直接臨床獲益的試驗)時，在緊急情況下受試者或者其監(jiān)護人無法在試驗前簽署知情同意書時，倫理委員會應(yīng)當特別關(guān)注并審查試驗方案中是否充分考慮了相應(yīng)的倫理學問題以及法律法規(guī)”[2]。

在2020版GCP 第三十七條(二)款“禁止實施與倫理委員會同意的試驗方案無關(guān)的生物樣本檢測(如基因等)”[2]，此項要求的發(fā)布特別及時。尤其是在2019年7月1日實施的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》的背景下，符合其申報范圍的項目，首先應(yīng)獲得中國人類遺傳資源管理辦公室的批準。大量腫瘤藥物臨床試驗，尤其是有外資申辦者背景的項目知情同意書中，均有會采集多種類的生物樣本或進行基因檢測的內(nèi)容，可能會帶有“××公司可能保留/存檔/保存研究中未分析的任何剩余或額外樣本，以進行任何額外探索性研究或未來幫助開發(fā)監(jiān)測和治療××疾病的任何研究”的類似描述，但卻沒有讓受試者單獨對此內(nèi)容進行簽字同意。針對剩余樣本與方案無關(guān)的未來可能被使用情況，也必須要詳細告知受試者，并獲得其同意，否則應(yīng)刪除。

3.5 關(guān)于方案偏離

依據(jù)2020版GCP 第二十條(四)款的規(guī)定，僅允許一種偏離的發(fā)生，就是為了消除對受試者的緊急危害，研究者可以違背方案，但必須及時報告。所有增加了受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的違背，這一類就是通常所指的重大違背，都要及時報告(一般為15天)。研究者應(yīng)嚴格按照方案執(zhí)行，不可隨意違背方案。第五十三條中規(guī)定了由申辦者保證臨床試驗的依從性；發(fā)現(xiàn)重要的依從性問題，申辦者可追究相關(guān)人員的責任或研究者參與終止臨床試驗，并報告藥品監(jiān)督管理部門。這一點也明顯區(qū)別于2003版GCP，對于申辦者、研究者、臨床試驗機構(gòu)意義重大，不僅研究者、臨床試驗機構(gòu)要加強過程管理，而且更要在發(fā)生偏離后，及時分析原因、評估影響、采取措施糾正并預防再次發(fā)生。而其他類型或輕微的偏離，不作要求報告，可以定期匯總報告。

4 結(jié)語

2020版GCP相較于2003版內(nèi)容更豐富、要求更高、更具有可操作性。2020版GCP的修訂，特別關(guān)注了弱勢受試者，細化明確了臨床試驗參與各方的職責，進一步加強了對受試者的保護。優(yōu)化安全性信息報告流程，促使倫理委員會更加集中關(guān)注于相應(yīng)的倫理學問題，有利于切實保護受試者。為落實2020版GCP的要求，需要倫理委員會、研究者/臨床試驗機構(gòu)、申辦者共同認真學習，并結(jié)合實踐，有針對性地修改工作流程、管理制度和SOP，確保藥物臨床試驗的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)益與安全。