全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦梗死的關(guān)系：北京血管病變評價(jià)研究結(jié)果

張穎怡 劉金波，2 劉歡，2 趙娜，2 趙紅薇，2 王宏宇，2，3

(1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心，北京 100144；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血管健康研究中心，北京 100144；3.分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京大學(xué))，北京 100191)

腦梗死是目前威脅人類健康的主要疾病之一，其引起的致死和致殘事件給社會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生和發(fā)展中的重要機(jī)制，包括頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、頸動(dòng)脈狹窄和不穩(wěn)定性斑塊的破裂等，因而早期關(guān)注頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展，可早期行干預(yù)治療，避免終末期腦血管事件的發(fā)生。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化疾病是一種慢性全身性疾病，可發(fā)生在多個(gè)血管床，既往曾有研究提示多個(gè)血管床的動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死有關(guān)聯(lián)[1]，而目前關(guān)于多個(gè)血管床動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)以及與腦梗死的關(guān)系尚無明確報(bào)道，本研究通過超聲檢測技術(shù)，探討全身多個(gè)血管床動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死的關(guān)系，期望為將來預(yù)防腦梗死的發(fā)生提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究。連續(xù)入組2018年1月—2019年10月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)科住院患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)完善雙側(cè)頸動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和雙側(cè)下肢動(dòng)脈超聲檢查；(2)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能損害、全身炎癥反應(yīng)性疾病、傳染病和癌癥；(2)排除心源性腦梗死、腔隙性腦梗死和腦出血；(3)未簽署知情同意書。本研究最終納入411例研究對象進(jìn)行分析，獲得北京大學(xué)首鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均自愿簽署知情同意書(NO.IRBK-2017-022-01)。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)腦梗死：既往有明確腦梗死病史，入院后腦CT或磁共振成像診斷為腦梗死。(2)高血壓：高血壓定義為非同日三次平均收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或平均舒張壓≥90 mm Hg，和/或目前接受降壓治療。(3)糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.0 mmol/L，或有口服降糖藥或使用胰島素史。(4)高脂血癥：根據(jù)中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[2]，正常水平為血清總膽固醇<5.2 mmol/L，甘油三酯<1.7 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇<3.4 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇>1.0 mmol/L，測定水平高于上述指標(biāo)診斷為高脂血癥。(5)高同型半胱氨酸血癥：高同型半胱氨酸血癥定義為血漿中同型半胱氨酸≥15 μmol/L。

1.3 血生化檢查

由北京大學(xué)首鋼醫(yī)院檢驗(yàn)科專業(yè)人員使用自動(dòng)分析儀(日立，日本東京，HITACHI-7170)，所有患者取肘靜脈血4 mL，靜置于生化真空管30 min后，2 500 r/min離心10 min，取血清分裝，做好標(biāo)記，置4 ℃冰箱凍存用于統(tǒng)一檢測。通過比色酶法測定血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、LDL膽固醇、脂蛋白a、載脂蛋白A1和載脂蛋白B的濃度。采用免疫散射比濁法檢測患者的血清免疫指標(biāo)白介素-6(IL-6)，以上檢驗(yàn)均由醫(yī)院檢驗(yàn)科工作人員進(jìn)行測定，嚴(yán)格按照說明書操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4 超聲檢查

由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師使用多普勒超聲儀(GE Vingmed Ultrasound AS和EUB-7500，日本日立)檢查。根據(jù)曼海姆標(biāo)準(zhǔn)[3]，斑塊定義為局灶性結(jié)構(gòu)至少侵犯動(dòng)脈管腔0.5 mm，或?yàn)橹車鷥?nèi)-中膜厚度的50%，或從外膜到內(nèi)膜腔界面測量厚度>1.5 mm。頸動(dòng)脈探查范圍：頸總動(dòng)脈近端和遠(yuǎn)端、頸動(dòng)脈分叉以及頸外動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈。超聲醫(yī)師使用7.0～12.0 MHz的線性陣列探頭縱向和橫向掃描。下肢動(dòng)脈探查：參與者在檢查前應(yīng)躺下并充分暴露下肢，探頭頻率為7.5～12.0 MHz。測量范圍包括股總動(dòng)脈、股深動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈和腓動(dòng)脈。動(dòng)脈狹窄程度采用4級量表進(jìn)行分級：1級，輕度狹窄<50%；2級，中度狹窄50%～69%；3級，重度狹窄70%～99%；4級，完全閉塞100%。腹主動(dòng)脈探查：要求參與者在檢查前禁食8 h，并仰臥在床上休息。超聲檢查者使用2.0～5.0 MHz多平面探頭，將其放在劍突下側(cè)面的中線(左右1～2 cm)，掃描腹主動(dòng)脈。

1.5 動(dòng)脈硬化檢測

采用福田醫(yī)療公司血管功能檢測儀(Va Sera VS-1500，Japan)檢測心-踝血管指數(shù)(cardio-ankle vascular index，CAVI)。受試者保持平靜呼吸，全身自然放松，測量過程中患者避免手臂移動(dòng)，選用相應(yīng)規(guī)格的感應(yīng)器測試袖套。由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員操作，受試者平躺休息3 min，放置心電電極于雙手腕處，雙肘部和雙踝部纏繞血壓袖帶，胸骨旁右緣第2肋放心音麥克。測量儀根據(jù)公式自動(dòng)計(jì)算出CAVI值。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共納入411例研究對象，總體人群平均年齡為(66.3±13.5)歲，男性占52.9%。其中腦梗死患者134例(32.6%)。按照有無腦梗死進(jìn)行分組，比較腦梗死組與無腦梗死組的一般臨床資料，如表1所示，與無腦梗死組相比，腦梗死組的年齡、男性比例、吸煙、R-CAVI、L-CAVI和血清IL-6水平更高，高血壓、高脂血癥和冠心病患病率均顯著高于無腦梗死組(均為P<0.05)(表1)。

表1 腦梗死組與無腦梗死組的一般基線資料

在腦梗死組中，頸動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢出率均顯著高于無腦梗死組(左側(cè)頸動(dòng)脈：82.8% vs 63.9%，χ2=15.444，P<0.01；右側(cè)頸動(dòng)脈：85.8% vs 73.3%，χ2=8.106，P<0.01；腹主動(dòng)脈：41.0% vs 28.2%，χ2=6.851，P<0.01；左側(cè)肢動(dòng)脈：73.9% vs 52.7%，χ2=16.816，P<0.01；右側(cè)肢動(dòng)脈：70.9% vs 51.3%，χ2=14.258，P<0.01)(表2和圖1)。

表2 腦梗死組與無腦梗死組不同血管床的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊基線資料

圖1 5個(gè)部位動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢出率

2.2 腦梗死與全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累及血管床數(shù)目、累及部位和狹窄程度的卡方分析

結(jié)果顯示，在腦梗死組，3～5個(gè)血管床粥樣硬化斑塊檢出率最高[3～5個(gè)血管床：104(77.6%)vs無斑塊：13(9.7%)，χ2=22.534，P=0.005]，頸動(dòng)脈合并其他部位粥樣硬化斑塊檢出率高于僅頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢出率[105(78.4%)vs 13(9.7%)，χ2=21.563，P<0.01]?？ǚ綑z驗(yàn)評估腦梗死與全身動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系，結(jié)果提示，本研究任一期望頻數(shù)均>5，Cramer’s V=0.212，χ2=18.386，P<0.01，提示全身動(dòng)脈狹窄程度與腦梗死之間存在弱相關(guān)性(表2)。

2.3 邏輯回歸分析全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系

筆者進(jìn)一步通過邏輯回歸分析全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系。結(jié)果提示，在未調(diào)整的模型中，3～5個(gè)部位粥樣硬化斑塊組發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)是無斑塊組的2.595倍，95%CI1.338～5.031，P<0.01。頸動(dòng)脈合并其他部位粥樣硬化斑塊發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)是無斑塊組的2.551倍，95%CI1.317～4.942，P<0.01。調(diào)整性別和年齡后，斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系不顯著(表3、圖2a和圖2b)。

表3 邏輯回歸分析動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累及血管床數(shù)目與腦梗死的關(guān)系

圖2a 森林圖顯示斑塊累及血管床數(shù)目與腦梗死的關(guān)系(分類變量)

圖2b 森林圖顯示斑塊部位與腦梗死的關(guān)系(分類變量)

2.4 亞組分析

筆者按照是否吸煙和年齡為65歲作為臨床分割點(diǎn)進(jìn)行分組。結(jié)果顯示，未調(diào)整任何危險(xiǎn)因素，僅在年齡≤65歲的人群和無吸煙史人群中發(fā)現(xiàn)斑塊累及血管床數(shù)目與腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，在年齡≤65歲和無吸煙史人群中，與無斑塊組相比，3～5個(gè)部位粥樣硬化斑塊組發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高，OR(95%CI)分別為2.400(1.062～5.422)(P=0.035)和2.296(1.013～5.205)(P=0.047)。未調(diào)整任何危險(xiǎn)因素，僅在無吸煙人群中發(fā)現(xiàn)斑塊部位與腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。頸動(dòng)脈合并其他部位粥樣硬化斑塊發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)是無斑塊組的2.290倍，95%CI1.012～5.180，P=0.047。調(diào)整了性別和年齡后，斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系不顯著(表4和圖3)。

圖3 森林圖顯示亞組分析斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系(分類變量)

表4 按照年齡和是否吸煙進(jìn)行亞組分析動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系

3 討論

本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者3～5個(gè)血管床部位粥樣硬化斑塊檢出率和頸動(dòng)脈斑塊合并其他部位斑塊檢出率顯著升高。在未調(diào)整的模型中，與無斑塊組相比，3～5個(gè)部位血管床粥樣硬化斑塊組和頸動(dòng)脈合并其他部位粥樣硬化斑塊組發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且雙側(cè)CAVI和血清IL-6水平更高。調(diào)整了年齡和性別后，這種關(guān)系并不顯著。按照年齡65歲作為臨床分割點(diǎn)和有無吸煙史進(jìn)行分組后，亞組分析結(jié)果提示，在未調(diào)整模型中，僅在無吸煙史和年齡≤65歲的人群中存在斑塊累及血管床數(shù)目和斑塊部位與腦梗死的關(guān)系。調(diào)整了年齡和性別后，這種關(guān)系并不顯著。

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在和數(shù)量與冠狀動(dòng)脈疾病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[4]。鹿特丹研究[5]顯示，隨著頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量的增加，腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，并且頸動(dòng)脈斑塊的存在增加了前循環(huán)的梗死風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，多血管床和多部位粥樣硬化斑塊的患者，腦梗死患病率更高。筆者發(fā)現(xiàn)此部分人群的年齡更大，男性比例和吸煙比例更高，并且傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患病率更高，包括糖尿病、高血壓、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥(均為P<0.05)。腦梗死是全身性動(dòng)脈粥樣硬化疾病在腦部的表現(xiàn)，既往研究[1]顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化疾病常伴隨有其他動(dòng)脈粥樣硬化病變，而顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的患病率隨顱外頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度而增加。Nam等[6]回顧分析了922例卒中患者，研究發(fā)現(xiàn)單純主動(dòng)脈斑塊的存在是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測因子，可能是晚期血管疾病的標(biāo)志。既往研究[7]顯示致死性卒中患者常合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，提示早期識(shí)別卒中患者冠狀動(dòng)脈疾病的重要性。REACH研究[8]發(fā)現(xiàn)，隨著患有冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周動(dòng)脈疾病的增加，心血管疾病死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率顯著升高。下肢動(dòng)脈不規(guī)則粥樣硬化斑塊以及潰瘍斑塊患者，未來發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件(包括不穩(wěn)定型心絞痛、非致命性心肌梗死、血運(yùn)重建或心血管事件死亡)的概率升高。這些研究提示隨著全身動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的增加，未來心腦血管事件發(fā)生率明顯升高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無斑塊組相比，頸動(dòng)脈合并其他部位粥樣硬化斑塊組發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示評估全身血管床動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在有助于識(shí)別罹患血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者[1]。筆者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在無吸煙史人群和年齡≤65歲的人群中，此種關(guān)系仍然存在，而在吸煙人群和年齡>65歲者中并不顯著，分析可能由于年齡和吸煙在發(fā)生心腦血管事件中起主導(dǎo)作用而掩蓋了多血管和多部位斑塊與腦梗死的關(guān)系。但亞組分析的結(jié)果同樣提示，即使無年齡和吸煙的危險(xiǎn)因素，患者被檢出多血管和多部位斑塊發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此臨床上更應(yīng)對此類患者給予重視，這對于早期預(yù)防心腦血管事件發(fā)生具有重要意義。

動(dòng)脈粥樣硬化是卒中的發(fā)病機(jī)制，其中斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致的頸動(dòng)脈斑塊破裂是腦梗死的主要原因[9]，不穩(wěn)定的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可能存在斑塊內(nèi)出血和新生血管形成[10]。最近一項(xiàng)薈萃分析[11]結(jié)果顯示，無論在有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者或無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者，斑塊內(nèi)出血均增加未來同側(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)。心血管健康研究[12]顯示分叉處和頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的危險(xiǎn)性高于其他部位的斑塊，而低回聲的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增加了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在筆者的研究中，由于技術(shù)的限制無法評估斑塊內(nèi)出血，僅能通過斑塊回聲粗略地評估斑塊的穩(wěn)定性，但并未發(fā)現(xiàn)斑塊穩(wěn)定性與腦梗死患病率的關(guān)系。筆者的研究觀察到全身動(dòng)脈狹窄程度與腦梗死存在弱相關(guān)性，筆者進(jìn)一步比較了全身動(dòng)脈有狹窄和無狹窄患者的一般資料，發(fā)現(xiàn)全身動(dòng)脈有狹窄患者年齡偏大，雖然雙側(cè)CAVI和IL-6水平較全身動(dòng)脈無狹窄患者升高，但差異不顯著(R-CAVI：9.2±1.9 vs 8.7±1.7，P=0.200；L-CAVI：9.4±2.2 vs 8.8±1.9，P=0.168)。

炎癥是斑塊不穩(wěn)定的重要因素[13]。最新研究[14]發(fā)現(xiàn)，在卒中高危人群中，頸動(dòng)脈斑塊的檢出率與內(nèi)皮功能和炎癥基因的變異有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化早期伴隨內(nèi)皮細(xì)胞炎癥改變，內(nèi)皮細(xì)胞激活后，表達(dá)各種細(xì)胞因子，吸引單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮并滲入動(dòng)脈壁[15]。大量的LDL被修飾為氧化LDL，并在血管內(nèi)壁積聚，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[16]。一項(xiàng)前瞻性研究[17]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的IL-6水平高于健康受試者，炎癥水平隨疾病的嚴(yán)重程度而升高，在斑塊破裂的情況下，IL-6水平則顯著升高。因此，IL-6可能是預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的潛在標(biāo)志物[18]。本研究顯示，腦梗死患者IL-6水平顯著升高，并且隨著斑塊累及血管床數(shù)目的增加，IL-6水平升高。

動(dòng)脈硬化與斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)[19-21]。動(dòng)脈硬化水平升高，血管彈性功能降低，可能增加了斑塊的不穩(wěn)定性。動(dòng)脈硬化可損害大中動(dòng)脈的緩沖能力，導(dǎo)致內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的損傷，尤其是在大腦等高血流量的器官中[22]。而彌漫性鈣化斑塊的存在可能會(huì)引起動(dòng)脈壁力學(xué)特性和切應(yīng)力的變化，動(dòng)脈壁反復(fù)的擴(kuò)張和彈性回縮可引起斑塊破裂和出血，誘發(fā)腦梗死的發(fā)生[19，23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，大動(dòng)脈硬化是冠心病和下肢動(dòng)脈疾病的獨(dú)立預(yù)測因素，年齡<61.7歲的頸動(dòng)脈斑塊人群合并大動(dòng)脈硬化，其冠心病或下肢動(dòng)脈疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。筆者團(tuán)隊(duì)[25]研究發(fā)現(xiàn)，頸-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度、頸-橈動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度、踝臂指數(shù)和CAVI是冠心病和腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因子，其中CAVI是腦梗死較為穩(wěn)健的預(yù)測指標(biāo)，并且系統(tǒng)性動(dòng)脈硬化與多部位動(dòng)脈粥樣硬化斑塊獨(dú)立相關(guān)，動(dòng)脈硬化對于多部位斑塊形成的早期識(shí)別和干預(yù)具有補(bǔ)充價(jià)值[26]。本研究中發(fā)現(xiàn)，3～5個(gè)部位斑塊組和頸動(dòng)脈合并其他部位動(dòng)脈斑塊患者CAVI水平明顯升高。這提示在臨床診治過程中，除了降脂穩(wěn)定斑塊外，還需關(guān)注動(dòng)脈硬化這一治療靶點(diǎn)，通過藥物治療將患者的動(dòng)脈硬化水平降低，改善動(dòng)脈彈性，進(jìn)而穩(wěn)定斑塊，降低腦梗死的發(fā)生率，這也是筆者團(tuán)隊(duì)開展的北京京西人群的血管病變研究的系列研究結(jié)果之一[27]。

4 局限

本研究具有一定的局限性。首先，本研究屬于橫斷面研究，無法得出全身動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的因果關(guān)系。其次，研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死組中，13例(9.8%)患者的全身動(dòng)脈未檢查出有斑塊形成，回查病歷均為多發(fā)小梗死灶。由于技術(shù)條件限制，筆者無法評估每一條動(dòng)脈的斑塊總長度和斑塊成分，如是否富含脂質(zhì)的壞死核心、出血和鈣化等，因此筆者僅能粗略地通過斑塊回聲評估斑塊的穩(wěn)定性。最后，筆者未收集從腦梗死發(fā)作到出院的時(shí)間以及梗死部位的大小、位置和血管分布的信息，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差。

5 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊合并其他部位斑塊檢出率顯著升高，且存在3～5個(gè)血管床部位粥樣硬化斑塊時(shí)，腦梗死的患病率更高。在未調(diào)整的模型中，與無斑塊組相比，3～5個(gè)部位血管床粥樣硬化斑塊組和頸動(dòng)脈合并其他部位粥樣硬化斑塊組發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且雙側(cè)CAVI水平和血清IL-6水平更高。