蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病與自主神經(jīng)調(diào)控展望

郭輔定 殷銘 賴燕秋 江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

蒽環(huán)類藥物是一類高效廣譜的化療藥物，臨床廣泛用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤治療。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，已被美國FDA列入“黑匣子”警告標(biāo)簽[1]。腫瘤和心血管疾病是人群發(fā)病率和死亡率的主要原因，二者在疾病的發(fā)生和進(jìn)展中存在共同機(jī)制。炎癥、細(xì)胞增殖和神經(jīng)激素應(yīng)激等多種因素與腫瘤和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后密切相關(guān)[2]。研究表明，心臟自主神經(jīng)在維持心臟正常功能方面發(fā)揮重要作用，自主神經(jīng)活性異常是多種心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素[3]。自主神經(jīng)失平衡不僅惡化了腫瘤進(jìn)展[4]，也加速了腫瘤治療相關(guān)心血管疾病的發(fā)生。大量研究表明，自主神經(jīng)調(diào)控可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥因子水平，改善線粒體功能，進(jìn)而改善心血管疾病預(yù)后[5-6]。目前，蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病尚缺乏有效的防治手段，現(xiàn)就蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病及自主神經(jīng)調(diào)控防治心臟毒性的潛在作用機(jī)制進(jìn)行綜述，展望自主神經(jīng)調(diào)控可作為臨床防治蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的一種新型干預(yù)策略。

1 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病

1.1 左心室功能不全

左心室功能不全(left ventricular dysfunction，LVD)是與蒽環(huán)類藥物治療關(guān)系最為密切的心血管疾病。蒽環(huán)類藥物用于治療實(shí)體腫瘤(如乳腺癌、骨肉瘤等)和血液系統(tǒng)腫瘤(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等)，可引發(fā)急性或慢性LVD[7]。急性損傷通常表現(xiàn)為暫時(shí)性的心肌損傷，可無明顯的后遺癥，但如果不能早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)，就會(huì)從無癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)下降進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭(心衰)。無癥狀LVD與未來充血性心衰的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[8]。

1.2 心衰

心衰是使用蒽環(huán)類藥物治療所致的最嚴(yán)重的心血管疾病之一，通常發(fā)生在暴露后數(shù)小時(shí)、數(shù)周或數(shù)年內(nèi)，風(fēng)險(xiǎn)隨著累積劑量的增加而增加，累積劑量為400 mg/m2時(shí)心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為3%～5%，550 mg/m2時(shí)為7%～26%，700 mg/m2時(shí)為18%～48%[7]。回顧性分析顯示，蒽環(huán)類藥物可顯著增加乳腺癌幸存者遠(yuǎn)期心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。對(duì)2 508例非霍奇金淋巴瘤患者的綜合分析表明，預(yù)先有心血管高危因素的患者心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為42%[10]。此外，蒽環(huán)類藥物可顯著增加老年患者和學(xué)齡前兒童心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]，心衰是兒童期腫瘤幸存者最重要的晚期并發(fā)癥之一，尤其是使用高劑量蒽環(huán)類藥物可明顯增加后期心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。對(duì)于心血管疾病高危人群和兒童期腫瘤患者，在治療早期，需心血管科和腫瘤科醫(yī)生結(jié)合臨床轉(zhuǎn)歸共同評(píng)估心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合個(gè)體易感性制定下一步診療方案。

1.3 心律失常

1.3.1 房性心律失常

心房顫動(dòng)(房顫)是蒽環(huán)類藥物治療所致的一種未被充分認(rèn)識(shí)的心血管疾病。已有研究表明，房顫在腫瘤患者中發(fā)病率增加，新發(fā)房顫是腫瘤發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素，提示房顫可能是腫瘤患者管理的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[14]。Amioka等[15]隨訪了249例接受蒽環(huán)類藥物治療的淋巴瘤患者，15例患者出現(xiàn)新發(fā)房顫，其中11例進(jìn)一步發(fā)展為心衰，對(duì)于既有房顫又有心衰的患者，房顫的發(fā)生要明顯早于心衰。新發(fā)房顫患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率顯著升高，提示新發(fā)房顫可能與蒽環(huán)類藥物治療的不良預(yù)后相關(guān)。

1.3.2 室性心律失常

蒽環(huán)類藥物會(huì)導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙，心室內(nèi)傳導(dǎo)速度減慢，心室復(fù)極異常，增加室性心律失常易感性，其中以室上性心動(dòng)過速和室性期前收縮最常見，嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生威脅生命的事件，如完全性房室傳導(dǎo)阻滯和心室顫動(dòng)[16]。大量研究表明蒽環(huán)類藥物與QT間期離散度和延長密切相關(guān)，QT間期延長可增加LVD的發(fā)生率。此外，蒽環(huán)類藥物還可導(dǎo)致QRS波增寬，增加室性心律失常和心源性猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，評(píng)估QT間期和QRS波群變化可能是監(jiān)測(cè)服用蒽環(huán)類藥物患者的一種便捷方式[16-18]。

2 自主神經(jīng)紊亂參與蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性

心臟自主神經(jīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)其與心臟位置的關(guān)系可細(xì)分為外源性和內(nèi)源性自主神經(jīng)，外源性自主神經(jīng)指心臟以外的自主神經(jīng)，而內(nèi)源性自主神經(jīng)則包括心臟表面的神經(jīng)節(jié)叢及相互連接的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，二者均包含交感成分與迷走成分。心臟自主神經(jīng)參與心血管系統(tǒng)的調(diào)控，二者的平衡是心臟正常生理功能發(fā)揮作用的前提。大量研究表明，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)失平衡，即交感神經(jīng)張力增加和/或迷走神經(jīng)張力降低，在心律失常、缺血再灌注損傷、心衰和高血壓等心血管疾病中發(fā)揮重要作用[19]。Yu等[20]對(duì)心衰犬模型給予長期慢性低強(qiáng)度耳緣迷走神經(jīng)刺激(vagal nerve stimulation，VNS)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，低強(qiáng)度VNS顯著抑制了心衰后交感神經(jīng)的過度激活，改善了心衰后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)，并顯著減少惡性室性心律失常的發(fā)生。

3 自主神經(jīng)調(diào)控防治蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病的潛在作用機(jī)制

目前關(guān)于蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病的機(jī)制研究，越來越多的目光聚焦于心肌組織線粒體功能障礙，尤其是抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ。蒽環(huán)類藥物通過直接結(jié)合線粒體內(nèi)膜中的心磷脂，抑制呼吸鏈中的酶復(fù)合物，導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加，同時(shí)蒽環(huán)類藥物本身代謝過程中可導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多[26]。ROS的過量產(chǎn)生能誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，造成氧化應(yīng)激水平顯著升高，進(jìn)而損傷心肌細(xì)胞。蒽環(huán)類藥物參與線粒體生物學(xué)功能及ROS生成，與對(duì)照組相比，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ敲除可顯著降低小鼠心肌中ROS水平[27]。此外，在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ存在的情況下，蒽環(huán)類藥物可通過下調(diào)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)來增加ROS的生成。心臟組織中SOD和過氧化氫酶等抗氧化劑含量較機(jī)體其他組織低，清除氧自由基的能力較弱，因此更容易受到ROS的損害。過量的ROS本身能增加Toll樣受體水平，進(jìn)而促進(jìn)蒽環(huán)類藥物相關(guān)全身性炎癥反應(yīng)，同時(shí)ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可進(jìn)一步觸發(fā)細(xì)胞因子高表達(dá)、白細(xì)胞趨化和補(bǔ)體激活等途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[28]。

3.1 抑制氧化應(yīng)激水平

氧化應(yīng)激是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的主要機(jī)制。蒽環(huán)類藥物能螯合游離鐵從而產(chǎn)生ROS，高水平的ROS可激活細(xì)胞毒信號(hào)，導(dǎo)致DNA損傷、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)合成減弱和鈣超載，最終造成心肌細(xì)胞不可逆性損傷[26]。抗氧化生物標(biāo)志物SOD和促氧化生物標(biāo)志物丙二醛之間的平衡可間接反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，SOD和丙二醛水平也是研究藥物干預(yù)蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的重要指標(biāo)。大量研究表明，VNS可顯著抑制丙二醛的升高和增加SOD活性，進(jìn)而增強(qiáng)心肌抗氧化應(yīng)激能力，最終發(fā)揮保護(hù)心臟的作用[5，29-30]。VNS可顯著減輕缺血再灌注大鼠心肌損傷，增加抗氧化酶活性，抑制ROS的形成[29]。Chen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度VNS可在不降低心率的同時(shí)提高心臟抗氧化能力，抑制氧化應(yīng)激水平和心肌細(xì)胞凋亡，減輕缺血再灌注損傷。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的重要啟動(dòng)因素[31]。蒽環(huán)類藥物通過增加高遷移率族蛋白B1觸發(fā)Toll樣受體，進(jìn)而激活核因子κB釋放促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6和IL-1β[32]。動(dòng)物研究表明，注射阿霉素后，小鼠心肌中核因子κB活化，TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎細(xì)胞因子表達(dá)明顯升高，然而，敲除Toll樣受體2可逆轉(zhuǎn)上述改變，減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟損傷[33]。近期研究表明，神經(jīng)刺激能顯著地降低免疫病理學(xué)的嚴(yán)重程度，降低多器官功能衰竭和死亡率[34]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度VNS可顯著地抑制機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，下調(diào)心肌梗死患者再灌注后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等促炎細(xì)胞因子水平，降低患者的心肌損傷程度，改善心臟功能[35]。炎癥因子參與房顫的發(fā)生和維持，在心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。Stavrakis等[36]在陣發(fā)性房顫患者中發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度VNS可顯著地降低炎癥細(xì)胞因子TNF-α和C反應(yīng)蛋白，抑制房顫的發(fā)作。動(dòng)物研究表明，無創(chuàng)VNS可降低慢性心肌梗死犬模型心肌炎癥因子水平，改善心肌纖維化程度，從而抑制心肌重構(gòu)[25]。

3.3 改善線粒體功能

心肌細(xì)胞富含線粒體，蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性與心肌細(xì)胞線粒體上的拓?fù)洚悩?gòu)酶密切相關(guān)。蒽環(huán)類藥物能直接與心肌線粒體上的2型拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，引起心肌細(xì)胞死亡[37]。蒽環(huán)類藥物通過上調(diào)血紅素加氧酶-1，促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放游離鐵，導(dǎo)致線粒體膜脂質(zhì)氧化，加速ROS生成，ROS進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化引起線粒體鈣通道活性改變，從而影響Ca2+的穩(wěn)態(tài)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[26]。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)特異性敲除小鼠心肌細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ可使ROS的生成減少70%，減輕心肌細(xì)胞損傷。研究表明，VNS可顯著地減少心肌線粒體上ROS生成，避免線粒體水腫，改善心肌線粒體功能和結(jié)構(gòu)，減輕左心室功能障礙和心肌梗死面積[6]。VNS通過改善線粒體功能和動(dòng)力學(xué)對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用，并使心肌脂肪酸代謝向β氧化方向轉(zhuǎn)移[38]。Xue等[39]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VNS可通過M3受體/CaMKKβ/AMPK通路調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，改善線粒體功能，進(jìn)而減輕大鼠心臟損傷。

4 展望

蒽環(huán)類藥物是血液系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤化療最有效的藥物之一，但與其治療相關(guān)的心血管毒性副作用不容忽視，深入探索蒽環(huán)類藥物相關(guān)作用機(jī)制可能是促進(jìn)化療療效和降低化療相關(guān)心血管事件的關(guān)鍵。VNS作為非藥物調(diào)控手段，通過抑制氧化應(yīng)激水平和細(xì)胞凋亡，下調(diào)炎性細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)心肌抗氧化能力，有望成為臨床防治蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病的重要輔助治療策略。目前，自主神經(jīng)調(diào)控作為腫瘤心臟病學(xué)新興領(lǐng)域，為臨床防治腫瘤及化療相關(guān)心臟毒性提供了新策略，今后迫切需更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，但面向臨床領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化需更全面和精確地描述不同腫瘤中的自主神經(jīng)分布，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控。