冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的認(rèn)識(shí)及進(jìn)展

汪沛志 袁晉青

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京 100037)

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥(coronary artery ectasia，CAE)是一種少見(jiàn)的冠狀動(dòng)脈解剖異常性疾病，兩個(gè)多世紀(jì)前就被臨床和病理醫(yī)師發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的CAE患者在臨床中被識(shí)別，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)CAE的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制等方面的認(rèn)識(shí)還不夠深入，且尚未形成針對(duì)CAE的系統(tǒng)性診療共識(shí)。因此，現(xiàn)就CAE的診療研究進(jìn)展綜述如下。

1 定義和分類

CAE的定義為心外膜下的冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張，擴(kuò)張?zhí)幍墓芮恢睆匠^(guò)鄰近正常節(jié)段或患者最大冠狀動(dòng)脈管徑的1.5倍。如果鄰近部位辨認(rèn)不出正常的動(dòng)脈節(jié)段，則取與其匹配的無(wú)心臟疾患的健康人群冠狀動(dòng)脈相應(yīng)區(qū)段的管腔平均直徑為正常值作為參照。CAE通常為彌漫性擴(kuò)張，即其擴(kuò)張長(zhǎng)度超過(guò)冠狀動(dòng)脈全長(zhǎng)的1/3[1]。冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)為局限性瘤樣擴(kuò)張，病灶處管腔直徑超過(guò)鄰近正常節(jié)段的1.5倍，擴(kuò)張長(zhǎng)度一般不超過(guò)血管全長(zhǎng)的1/3。基于擴(kuò)張部位的冠狀動(dòng)脈在CAE與CAA中有多種解剖形態(tài)，因此產(chǎn)生了幾類公認(rèn)的國(guó)際分型與分類方法[2-4]，如表1所示。單純性CAE是指排除動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)締組織病、感染性疾病及其他心臟疾患等病因的不明原因所致的CAE，較為罕見(jiàn)[1，5]。

表1 CAE與CAA分型及分類

2 發(fā)生率和血管分布

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CAE的總體患病率為0.2%～5.3%。1967年前的流行病學(xué)資料均來(lái)自于尸體檢查，隨著冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)的發(fā)展，在接受冠狀動(dòng)脈造影的人群中的發(fā)病率為1.2%～5.3%，其中冠心病(coronary heart disease，CHD)和腹主動(dòng)脈瘤患者的檢出率較高[6]。單純性CAE的檢出率為0.1%～0.32%，其與主動(dòng)脈瘤密切相關(guān)，存在高度的遺傳易感性。巨型動(dòng)脈瘤的患病率為0.02%[5]。此外，在不同人群中CAE患病率有明顯差異，例如Tunick等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在印度人及土耳其人中該病患病率為10%。

CAE可單發(fā)也可多發(fā)，冠狀動(dòng)脈三個(gè)主要分支血管均可發(fā)生，尤以右冠狀動(dòng)脈近中段最常見(jiàn)，其次為左前降支和左回旋支，左主干擴(kuò)張較為罕見(jiàn)[1]。擴(kuò)張部位通常發(fā)生在血管近端。男性比女性普遍易感，男性患者的冠狀動(dòng)脈病變通常更復(fù)雜，累及的冠狀動(dòng)脈分支更多[6]。動(dòng)脈粥樣硬化或血管炎導(dǎo)致的CAE通常累及多支冠狀動(dòng)脈，先天性、創(chuàng)傷性或夾層性動(dòng)脈瘤一般只存在于單支血管[8]。

3 病因、危險(xiǎn)因素及組織病理學(xué)

從病因?qū)W上分類，CAE可分為先天性和獲得性。先天性CAE較少見(jiàn)，一般與其他先天性心臟畸形有關(guān)，主要包括先天性主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、室間隔缺損、肺動(dòng)脈狹窄及紫紺型先天性心臟病等。獲得性CAE占較大的比例，其中動(dòng)脈粥樣硬化是最常見(jiàn)的原因，約占成人CAE的50%[9]。川崎病則是兒童或年輕人CAE最常見(jiàn)的病因[4]。其余獲得性的病因依次為感染性疾病(敗血癥、真菌性栓子、梅毒、萊姆病、EB病毒、人類免疫缺陷病毒和細(xì)菌等)，結(jié)締組織病(馬方綜合征、埃勒斯-當(dāng)洛綜合征、硬皮病、纖維肌發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病等)，其他形式的血管炎(結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等)，Takayasu動(dòng)脈炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，白塞病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，醫(yī)源性擴(kuò)張(如支架置入、定向冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊旋切術(shù)、冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)和脈沖激光血管成形術(shù)等)，心臟淋巴瘤，濫用毒品(可卡因和安非他命等)，接觸除草噴霧劑，鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥，胸部創(chuàng)傷等[6，9-10]。

CAE明確的危險(xiǎn)因素有男性、高脂血癥、高血壓和吸煙等。其中高血壓為最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。此外多項(xiàng)研究顯示糖尿病患者CAE發(fā)生率低，但關(guān)于糖尿病對(duì)CAE的保護(hù)作用有待進(jìn)一步證實(shí)[10]。

CAE的組織病理學(xué)特點(diǎn)與動(dòng)脈粥樣硬化相似，通常表現(xiàn)為擴(kuò)張節(jié)段動(dòng)脈壁增厚，內(nèi)膜纖維化伴泡沫細(xì)胞組成的脂質(zhì)沉積，動(dòng)脈壁的內(nèi)彈力層通常遭受破壞，導(dǎo)致中層彈性組織和膠原顯著減少，這種彈性纖維組織減少引發(fā)的局部慢性炎癥是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的主要原因[6]。非動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的CAE中，冠狀動(dòng)脈有完整的血管內(nèi)膜，但動(dòng)脈壁內(nèi)存在廣泛的變性，動(dòng)脈中層有大量的透明化膠原蛋白取代正常平滑肌組織，這種組織病理變化導(dǎo)致的慢性炎癥可能是形成CAE的主要原因[6]。

4 發(fā)病機(jī)制

CAE的發(fā)病機(jī)制至今未明，目前文獻(xiàn)報(bào)道的潛在的發(fā)病機(jī)制可能與下列因素相關(guān)：(1)細(xì)胞外基質(zhì)的降解；(2)系統(tǒng)和局部炎癥過(guò)程的激活；(3)NO代謝過(guò)程發(fā)生變化；(4)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活；(5)遺傳因素和介入操作相關(guān)性[8，11-12]。常見(jiàn)病因的主要病理生理學(xué)機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 常見(jiàn)病因的主要病理生理學(xué)機(jī)制

5 臨床特征和檢查方法

鑒于CAE在臨床上與心肌梗死或其他CHD癥狀并存，故目前普遍認(rèn)為CAE可能是CHD的一種類型。大多數(shù)CAE患者無(wú)癥狀，通常在行冠狀動(dòng)脈造影或CT檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)[9]。CAE伴隨有下列情況時(shí)可出現(xiàn)臨床癥狀：(1)當(dāng)并發(fā)冠狀動(dòng)脈固定狹窄阻塞時(shí)，造成的心肌缺血可導(dǎo)致勞力性心絞痛或急性冠脈綜合征。(2)血液流經(jīng)病變部位時(shí)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，容易引起大動(dòng)脈瘤腔內(nèi)的局部血栓形成，進(jìn)一步導(dǎo)致遠(yuǎn)端的栓塞或心肌梗死。(3)冠狀動(dòng)脈的過(guò)度擴(kuò)張會(huì)壓迫鄰近的組織結(jié)構(gòu)。(4)動(dòng)脈瘤破裂很少見(jiàn)，但可引起急性心臟壓塞。(5)在無(wú)明顯的冠狀動(dòng)脈狹窄的情況下，微血管功能障礙或擴(kuò)展與正常血管交界處冠狀動(dòng)脈痙攣可能引發(fā)心肌缺血癥狀[8]。綜上所述，CAE的臨床癥狀通常與冠狀動(dòng)脈病變密切相關(guān)。

勞力性心絞痛是CAE患者中最常見(jiàn)的癥狀，少數(shù)CAE患者會(huì)并發(fā)心肌梗死。當(dāng)自發(fā)夾層形成時(shí)，可導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常甚至猝死。CAE可破入右心房、右心室或冠狀竇，產(chǎn)生左向右分流，臨床上可聞及連續(xù)性雜音，嚴(yán)重者會(huì)直接影響心臟功能。CAE最嚴(yán)重的并發(fā)癥是擴(kuò)張病變處破入心包，可導(dǎo)致出血、心臟壓塞甚至死亡[6，10]。

冠狀動(dòng)脈造影是診斷和評(píng)估CAE的“金標(biāo)準(zhǔn)”。血管內(nèi)超聲有助于區(qū)分真性動(dòng)脈瘤和假性動(dòng)脈瘤，同時(shí)還可準(zhǔn)確地確定CAE及任何相鄰血管狹窄程度，并可指導(dǎo)選擇合適的支架[3，6]。多層螺旋CT可更準(zhǔn)確地評(píng)估CAE的大小、血栓和鈣化程度，還有助于分析復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)并檢測(cè)腔內(nèi)血栓[6]，對(duì)巨大CAA患者特別有價(jià)值。CT三維重建有助于了解動(dòng)脈瘤與周圍器官之間的關(guān)系，其檢測(cè)巨大CAA的敏感性接近100%[13]。超聲心動(dòng)圖是川崎病繼發(fā)CAE患者的必要檢查，對(duì)于評(píng)價(jià)左主干和右冠狀動(dòng)脈近端病變具有很高的敏感性和特異性[4]。冠狀動(dòng)脈磁共振成像可顯示心肌和血流等情況，常用于患者的隨訪[9]。此外，由結(jié)締組織病引起的CAE可通過(guò)免疫系統(tǒng)檢測(cè)來(lái)判斷其病因。

6 治療

目前尚無(wú)關(guān)于CAE的系統(tǒng)性治療指南，臨床上常依據(jù)CAE的位置和形態(tài)、CAE的病因?qū)W特點(diǎn)、患者的基本特征以及其臨床表現(xiàn)，采取個(gè)體化的治療策略。

6.1 藥物治療

6.1.1 病因治療

由于大多數(shù)CAE的發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，尤其在老年患者，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CHD的危險(xiǎn)因素控制。如果CAE的病因明確，還需治療原發(fā)病，如對(duì)于感染或結(jié)締組織病所致CAE，需進(jìn)行抗感染或免疫抑制治療[10]。

6.1.2 抗栓治療

經(jīng)驗(yàn)性的用藥方案為：華法林(維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～2.5，預(yù)防凝血和血栓形成)，阿司匹林(75～360 mg/d，預(yù)防血小板聚集)。

近年來(lái)，針對(duì)長(zhǎng)期抗凝治療的必要性存在很多爭(zhēng)議，目前指南僅建議對(duì)CAE較大或迅速擴(kuò)大的川崎病患者進(jìn)行抗凝治療[4]。近期Doi等[14]研究提示，急性冠脈綜合征伴有CAE的患者抗凝治療可能具有優(yōu)勢(shì)。該研究共納入1 698例心肌梗死患者，其中伴有CAE的患者51例，結(jié)果顯示在49個(gè)月的隨訪中，伴有CAE的患者與不伴有CAE的患者相比，其主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、心源性死亡和非致命性心肌梗死的發(fā)生率分別高出3.25倍、2.71倍和4.92倍。8例CAE患者接受了口服抗凝治療，并且治療時(shí)間超過(guò)30個(gè)月，其MACE的發(fā)生率為0，而剩余43例患者未接受抗凝治療或接受口服抗凝治療時(shí)間不足30個(gè)月，其MACE發(fā)生率為33%(P=0.03)。

如已有血栓形成可能需采取溶栓治療，注射低分子肝素或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，此時(shí)與急性冠脈綜合征的治療類似[4，8]。Kuno等[15]的一項(xiàng)病例報(bào)告使用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療加全身溶栓的方法成功治療了1例罕見(jiàn)的急性心肌梗死合并3支冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的病例。

6.1.3 其他藥物治療

其他藥物主要包括他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和靜脈免疫球蛋白等。

他汀類藥物可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，而且具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，常用于CAE患者的治療[6]。Ozbay等[16]納入81例CHD男性患者，其中40例伴有CAE，分別在治療前以及使用辛伐他汀聯(lián)合培哚普利治療3個(gè)月后檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白水平。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物聯(lián)合ACEI可顯著降低CAE患者3個(gè)月后的炎癥指標(biāo)水平，超敏C反應(yīng)蛋白對(duì)于CAE可能具有較好的預(yù)后價(jià)值。Tremoulet等[17]在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，共納入34例急性川崎病合并CAE的患兒進(jìn)行阿托伐他汀藥物治療，檢測(cè)其用藥前、治療2周及治療6周后的血脂和腦脊液中24-羥基膽固醇等的水平(24-羥基膽固醇為膽固醇在大腦的主要代謝產(chǎn)物，膽固醇對(duì)兒童大腦發(fā)育十分重要，使用他汀類藥物治療需保證腦中膽固醇代謝正常)以及不良事件發(fā)生率。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，血脂水平明顯降低而腦脊液中24-羥基膽固醇水平無(wú)顯著差異，用藥6周后無(wú)不良事件發(fā)生。該研究證實(shí)了他汀類藥物治療CAE的有效性以及兒童用藥的安全性。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活會(huì)導(dǎo)致CAE的演變，因此ACEI可能有助于抑制CAE的進(jìn)展[8，11]。Wang等[18]的研究納入595例CAE患者，其中333例接受ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療。在兩年的隨訪期間，接受過(guò)ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療的CAE患者其全因死亡率和非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR0.32，95%CI0.13～0.77，P=0.011)。在未來(lái)，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活可能成為治療CAE以及改善其預(yù)后的基石療法。

針對(duì)川崎病患者早期使用靜脈注射免疫球蛋白有利于CAE的消退和降低MACE的發(fā)生率[4]。Mori等[19]薈萃分析納入了17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共4 020例川崎病患者，結(jié)果顯示早期使用靜脈注射免疫球蛋白的川崎病患者的CAE檢出率顯著降低(OR0.662，95%CI0.519～0.815)。

目前專家共識(shí)中明確禁用硝酸鹽等血管擴(kuò)張劑，因?yàn)槠鋾?huì)導(dǎo)致心外膜血管擴(kuò)張出現(xiàn)竊血現(xiàn)象，從而誘發(fā)或加重心絞痛[10]。

6.2 介入治療

CAE導(dǎo)致急性冠脈綜合征的患者，首選介入治療，使冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)到TIMI 3級(jí)[6]。對(duì)于強(qiáng)化藥物治療后仍頻繁心絞痛發(fā)作的CAE且合并冠狀動(dòng)脈狹窄患者，通常需置入支架，最佳的支架選擇對(duì)于防止并發(fā)癥和改善預(yù)后至關(guān)重要。

聚四氟乙烯覆膜支架最初用于治療急性冠狀動(dòng)脈穿孔，用于CAE可促使瘤體減小或消失。Parikh等[20]在一項(xiàng)隨訪15年的回顧性研究中納入32例患者，共置入53個(gè)聚四氟乙烯覆膜支架。研究發(fā)現(xiàn)，使用聚四氟乙烯覆膜支架治療的CAE患者，在49個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)再次行血運(yùn)重建術(shù)的發(fā)生率為0，另1年全因死亡率為12%，3年為38%。

彈簧圈封堵治療(有或無(wú)支架支撐)是另一種行之有效的治療方式[8，21]。Saccà等[22]首次報(bào)道了運(yùn)用支架支撐的彈簧圈封堵成功治療1例左主干CAE。Gasparini等[23]的病例報(bào)告提示針對(duì)左主干分叉處或近端的CAE可采用彈簧圈封堵治療的方法。

對(duì)無(wú)急性冠脈綜合征的CAE患者采取介入干預(yù)措施需進(jìn)行多方考量，包括CAE的解剖學(xué)特征、破裂風(fēng)險(xiǎn)、栓塞形成風(fēng)險(xiǎn)和患者的依從性等[6，8]。治療方式因CAE的形狀和擴(kuò)張程度而有所不同：囊性動(dòng)脈瘤和不涉及大分支的小假性動(dòng)脈瘤可置入覆膜支架，覆膜支架可使瘤體減小甚至消失，降低MACE的發(fā)生率；涉及主要分支的囊狀或梭狀動(dòng)脈瘤或CAE并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘺可用球囊或支架輔助的彈簧圈封堵治療或直接采用手術(shù)治療[8]。

6.3 手術(shù)治療

一般認(rèn)為存在下列情況時(shí)手術(shù)是一線治療選擇：(1)患者癥狀嚴(yán)重但無(wú)介入指征；(2)CAE合并彌漫性狹窄(預(yù)后好，首選)；(3)CAE伴有嚴(yán)重并發(fā)癥或并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高(瘤體內(nèi)巨大血栓、瘤體破裂、嚴(yán)重分流、瘺管形成和壓迫心臟等)；(4)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后出現(xiàn)的CAE；(5)涉及左主干的CAE；(6)多個(gè)或巨大(>8 mm，或>4個(gè)參考血管直徑)的冠狀動(dòng)脈瘤等[6，8，13]。根據(jù)CAE的大小、側(cè)支分布以及狹窄程度，在行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的同時(shí)結(jié)扎或切除血管瘤。

有關(guān)手術(shù)治療的臨床研究較少，以個(gè)案病例報(bào)告和單中心的病例分析為主。Singh等[24]的單中心臨床研究納入了4例經(jīng)手術(shù)治療的CAE患者，其中1例由動(dòng)脈粥樣硬化引起，其余3例為左前降支藥物洗脫支架繼發(fā)產(chǎn)生的CAE，手術(shù)后4例患者均康復(fù)且在隨訪過(guò)程中無(wú)明顯異常。Hashiyama等[25]報(bào)道的1例巨大動(dòng)脈瘤伴瘺管形成的病例，經(jīng)手術(shù)治療6個(gè)月后分流消失，在7年隨訪時(shí)間里未復(fù)發(fā)。

7 并發(fā)癥及預(yù)后

CAE主要的并發(fā)癥包括血栓形成(導(dǎo)致繼發(fā)性心肌梗死)、夾層形成或瘤體破裂(進(jìn)而導(dǎo)致心臟壓塞和壓迫心臟)、瘺管形成、遠(yuǎn)端栓塞和支架置入后并發(fā)癥(支架錯(cuò)位、支架血栓形成及再狹窄)等。CAE的預(yù)后與并發(fā)疾病的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。Ⅰ和Ⅱ型CAE發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)要高于Ⅲ和Ⅳ型CAE[9]。早期研究顯示2年死亡率約為15%[6]。Baman等[26]研究表明，與無(wú)CAE的CHD患者相比，CAE患者的5年死亡率較高(HR1.56，95%CI0.519～0.815)。Warisawa等[27]研究納入了10 010例患者，其中在術(shù)前接受冠狀動(dòng)脈CT掃描偶然發(fā)現(xiàn)了CAE的患者有37例，在49個(gè)月的隨訪中，有54%的CAE患者發(fā)生了MACE，高于其他患者。目前認(rèn)為CAE是CHD的一種變異，不增加額外風(fēng)險(xiǎn)[6，10]。

8 總結(jié)與展望

目前有關(guān)CAE的研究結(jié)論存在很多爭(zhēng)議，今后應(yīng)繼續(xù)完善其潛在發(fā)病機(jī)制的研究，進(jìn)一步了解CAE的自然史，同時(shí)在臨床上不斷積累經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展多中心的大型前瞻性隊(duì)列研究，從而探尋CAE的最佳治療策略。