土三七致肝竇阻塞綜合征19 例的影像及病理特征分析

王麗丹，劉開才，呂維富，鄧克學(xué)，王 朋，周春澤，成德雷

（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院①影像科，②感染病院，③放射介入科，安徽 合肥 230001）

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）又稱肝小靜脈閉塞病，指肝小葉中央靜脈及小葉下靜脈非血栓性狹窄、閉塞導(dǎo)致肝內(nèi)竇后型門靜脈高壓癥而引起的一系列臨床癥狀，是一種罕見但危及生命的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)主要為肝大、腹水及高膽紅素血癥［1］。最常見病因是造血干細(xì)胞移植接受者使用高劑量化療，其他因素包括酒精、口服避孕藥和輻射損傷等［2-3］。近年來土三七（一種治療外傷的傳統(tǒng)草藥）導(dǎo)致的HSOS 越來越多地被報(bào)道［4-6］，雖然基于上述體征和癥狀，研究人員已正式確定了HSOS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，但在我國由中草藥誘導(dǎo)的HSOS，臨床診斷可依據(jù)南京標(biāo)準(zhǔn)［8］?，F(xiàn)收集經(jīng)病理證實(shí)的土三七誘導(dǎo)的HSOS 患者19 例，探討其影像學(xué)特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年3 月至2019 年2 月我院經(jīng)臨床診斷或肝臟穿刺活檢病理證實(shí)的54 例HSOS 患者的臨床及影像資料，經(jīng)采集病史后最終19 例有外傷或腦卒中后服用土三七病史，于服藥后10 d 至6 個(gè)月出現(xiàn)臨床癥狀。其中男11 例，女8 例；年齡47～75 歲，平均（58.9±12.5）歲，中位年齡59 歲；急性期11 例，亞急性期3 例，慢性期5 例。主要臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、黃疸、腹腔積液等。19 例中，14 例行CT 平掃及增強(qiáng)掃描，5 例行MRI 平掃及增強(qiáng)掃描。

1.2 儀器與方法

1.2.1 CT 掃描 采用GE 64 排螺旋CT 儀。檢查前患者常規(guī)禁食、禁水，并進(jìn)行碘過敏試驗(yàn)?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍自膈頂至肝下緣。掃描參數(shù)：120 kV，150 mA，層厚及層距均為5 mm，矩陣512×512，掃描周期0.8 s。先行肝臟常規(guī)CT 平掃，后行增強(qiáng)掃描。對(duì)比劑為非離子型對(duì)比劑（碘濃度370 mg/mL），劑量80～100 mL，經(jīng)肘靜脈使用高壓注射器注射，流率3.4 mL/s，于注射后25、60 及180 s 行動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期掃描。

1.2.2 MRI 掃描 采用GE 3.0 T 超導(dǎo)型MRI 掃描儀、腹部相控陣列線圈、體部相控陣列線圈。掃描范圍從膈頂至肝臟下緣。掃描序列及參數(shù)：常規(guī)行肝臟軸位T1WI、T2WI、DWI，冠狀位T2WI TR 1 900 ms，TE 64 ms，b 值800 s/mm2，層厚5.2 mm，層距2.6 mm，視野38 cm×38 cm，矩陣256×192，激勵(lì)次數(shù)2。增強(qiáng)掃描使用對(duì)比劑Gd-DTPA，經(jīng)肘靜脈使用高壓注射液注射，劑量0.2 mL/kg 體質(zhì)量。通過多層連續(xù)掃描在對(duì)比劑注射后15、50、90 及150、210、270 s 行肝動(dòng)脈期、門脈期、靜脈期與延遲1、2、3 期增強(qiáng)掃描。

1.3 組織病理學(xué)檢查 針對(duì)肝臟組織穿刺活檢所得標(biāo)本用10%甲醛溶液固定，行常規(guī)石蠟切片、HE 染色后，通過HITACHI3400 型掃描電鏡觀察，觀察倍數(shù)選擇×200、×400。選擇EnVision 法進(jìn)行相關(guān)免疫組織化學(xué)測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 CT 表現(xiàn) 14 例行CT 平掃及增強(qiáng)掃描。平掃可見肝臟實(shí)質(zhì)密度不均勻。增強(qiáng)掃描見肝動(dòng)脈增粗、扭曲；門脈期肝實(shí)質(zhì)灌注不均勻表現(xiàn)更明顯，呈地圖樣或花斑樣改變，三支肝靜脈走行處的肝實(shí)質(zhì)密度較肝實(shí)質(zhì)其余部分均勻，于門脈期表現(xiàn)最顯著，呈雞爪樣表現(xiàn)；延遲期肝實(shí)質(zhì)灌注仍不均勻，門脈主干及左右分支周圍見水腫帶，中重度腹盆腔積液。3 例可見肝硬化、脾大，6 例伴胸腔積液；12 例膽囊壁水腫增厚，厚度5～10 mm；5 例表現(xiàn)為門靜脈高壓癥，2 例見臍靜脈重新開放；7 例肝靜脈三大分支纖細(xì)、狹窄或未見顯示；12 例下腔靜脈肝段扁平、狹窄，但通暢，其內(nèi)未見血栓（圖1）。

2.2 MRI 表現(xiàn) 5 例行MRI 平掃及增強(qiáng)掃描。平掃T1WI 及T2WI 示肝臟內(nèi)信號(hào)欠均勻，膽囊壁增厚（≥5 mm），腹腔中重度腹腔積液，T2WI 可見門靜脈周圍水腫呈雙軌征。增強(qiáng)掃描可見肝內(nèi)彌漫性不均勻斑塊樣信號(hào)影，門靜脈期及延遲期為甚，沿三大肝靜脈走行區(qū)肝實(shí)質(zhì)信號(hào)與其他肝實(shí)質(zhì)相比，呈較均勻明顯強(qiáng)化，下腔靜脈肝段受壓變細(xì)，但血流尚通暢。1 例脾大，2 例伴心包積液；4 例肝靜脈纖細(xì)，肝內(nèi)小靜脈纖細(xì)、顯示不清或未見顯影（圖2a～2d）。

2.3 肝組織活檢 19 例均行肝臟穿刺活檢，活檢結(jié)果主要顯示肝細(xì)胞濁腫變性、輕度空泡變性，胞漿內(nèi)膽汁淤積，肝竇擴(kuò)張、淤血，局部區(qū)肝細(xì)胞排列紊亂、灶性變性壞死，以中心靜脈處為甚，匯管區(qū)散在性、小灶性淋巴結(jié)浸潤，小膽管輕度增生。免疫標(biāo)記結(jié)果顯示以肝細(xì)胞（+）為主（圖2e～2g）。

3 討論

土三七又名菊葉三七，屬菊科菊三七屬，許多患者將其誤用作三七以散瘀止血、消腫定痛等，其成分中含有吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid，PA）［9］，可對(duì)肝臟造成嚴(yán)重?fù)p傷、甚至導(dǎo)致死亡。早在20 世紀(jì)20年代就有文獻(xiàn)［10］報(bào)道含PA 成分的藥茶可致肝損傷。一項(xiàng)動(dòng)物研究［11］表明，肝竇狀內(nèi)皮細(xì)胞是與PA 相關(guān)的毒性損傷靶點(diǎn)，目前與攝入含PA 有關(guān)的HSOS 病例也在多個(gè)雜志相繼報(bào)道［12-14］。本研究19 例為緩解背部、腿部疼痛或治療創(chuàng)傷性損傷，均食用了含PA的草藥，多數(shù)為飲用土三七浸泡的藥酒。HSOS 的總死亡率為3%～50%［15］，主要與病情嚴(yán)重程度和缺乏有效治療相關(guān)，HSOS 患者肝實(shí)質(zhì)的不均勻性，常導(dǎo)致穿刺結(jié)果的假陰性。早期正確診斷是HSOS 成功治療的關(guān)鍵，肝組織病理學(xué)檢查是診斷HSOS 的標(biāo)準(zhǔn)，但部分患者伴繼發(fā)血小板減少、凝血功能異常等穿刺禁忌證，而典型影像學(xué)表現(xiàn)能協(xié)助放射科醫(yī)師和臨床醫(yī)師對(duì)該病進(jìn)行早期診斷及治療。

3.1 HSOS 的典型影像學(xué)表現(xiàn)

3.1.1 腹腔積液伴胸腔積液 腹腔積液偶伴胸腔積液是HSOS 最常見的影像學(xué)表現(xiàn)之一，也是部分患者的首發(fā)癥狀，常為難治性腹腔積液，本研究19 例均表現(xiàn)為大量腹腔積液。CT、MRI 示肝臟斑片狀強(qiáng)化，是HSOS 重要的影像學(xué)特征，也是放射科醫(yī)師診斷該病的重要依據(jù)。從病理學(xué)上看，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜下增厚可導(dǎo)致肝靜脈狹窄和血流阻力增加，而肝臟出現(xiàn)竇性梗阻及靜脈閉塞部位在CT 或MRI 上表現(xiàn)為相對(duì)較低的強(qiáng)化，這就形成斑片狀的強(qiáng)化征。而本研究中的影像學(xué)征象與患者臨床癥狀顯著相關(guān)，相對(duì)強(qiáng)化較低的肝實(shí)質(zhì)范圍可反映疾病的嚴(yán)重程度，而這種影像特征有助于臨床優(yōu)化患者的治療。

圖1 男，62 歲，因雙側(cè)下肢關(guān)節(jié)疼痛不適飲用土三七泡酒1 個(gè)月余，病理診斷為肝竇阻塞綜合征 圖1a CT 平掃可見肝臟密度欠均勻，大量腹腔積液 圖1b 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期肝動(dòng)脈分支增粗、扭曲紊亂 圖1c 門靜脈及延遲期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)強(qiáng)化不均勻，呈花斑樣、地圖樣強(qiáng)化，肝靜脈顯示不清，三大肝靜脈走行區(qū)肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度高于其余肝實(shí)質(zhì)且較均勻，門靜脈周圍水腫（黑箭） 圖1d 膽囊壁水腫增厚、臍靜脈代償性開放（白箭） 圖1e 門靜脈期冠狀位可見下腔靜脈肝段受壓纖細(xì)，但通暢（黑箭） 圖2 男，61 歲，因外傷飲用土三七泡酒2 個(gè)月，病理診斷為肝竇阻塞綜合征 圖2a T1WI 平掃示肝臟內(nèi)信號(hào)不均勻，肝周見弧形水樣信號(hào) 圖2b T2WI 平掃示肝臟內(nèi)信號(hào)欠均勻，膽囊壁增厚、門靜脈周圍水腫（白箭） 圖2c 增強(qiáng)掃描示肝內(nèi)呈不均勻性斑塊樣強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期較明顯，沿三大肝靜脈走行區(qū)肝實(shí)質(zhì)信號(hào)及強(qiáng)化程度與其他肝實(shí)質(zhì)相比，呈較均勻明顯強(qiáng)化 圖2d 冠狀位增強(qiáng)掃描示下腔靜脈肝段受壓變細(xì) 圖2e 肝組織內(nèi)多發(fā)淤血、壞死、局部肝細(xì)胞消失，匯管區(qū)少許纖維增生（HE，×200） 圖2f 肝竇明顯擴(kuò)張、淤血，以中央靜脈周圍為甚，肝細(xì)胞間見有少許膠原纖維沉積（HE，×400） 圖2g 免疫標(biāo)記結(jié)果：CK（肝細(xì)胞+），HepPar-1（肝細(xì)胞+），CD3（少數(shù)+），MPO（-/+），CD68（-/+），Ki-67（+）

3.1.2 肝主靜脈狹窄 肝主靜脈狹窄是另一個(gè)診斷HSOS 的重要標(biāo)志?；贖SOS 的一項(xiàng)CT 研究［16］發(fā)現(xiàn)，與移植物抗宿主病患者相比，HSOS 患者的右肝靜脈直徑明顯更小，若直徑＜4.5 mm，高度提示HSOS。van den Bosch 等［17］報(bào)道了干細(xì)胞移植后2 例HSOS出現(xiàn)肝靜脈狹窄但未閉。本研究中，10 例右肝靜脈＜1.5 mm，6 例肝靜脈在造影后圖像或MPR 圖像中均無法測(cè)量，考慮原因?yàn)閾p傷的主要是竇狀內(nèi)皮細(xì)胞，患者病情嚴(yán)重或處于疾病晚期。

本研究4 例肝主靜脈周圍肝實(shí)質(zhì)相比斑片狀強(qiáng)化區(qū)的部位表現(xiàn)出相對(duì)正常強(qiáng)化，呈雞爪樣表現(xiàn)，與其他研究［18-19］類似，這可能與肝主靜脈附近的小靜脈保持通暢有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。本研究中膽囊壁增厚17 例，門靜脈套管10 例，可能是由于靜脈回流阻力增加造成，也表明了HSOS 患者的肝內(nèi)竇后型門靜脈高壓癥的血管性質(zhì)。

3.2 HSOS 的鑒別診斷 HSOS 主要應(yīng)與肝硬化、布加綜合征等相鑒別，特別是區(qū)分HSOS 與肝靜脈型布加綜合征仍較困難：①布加綜合征，與HSOS 的臨床表現(xiàn)及肝臟組織學(xué)變化相似［20］，也可能出現(xiàn)肝大、腹腔積液甚至肝實(shí)質(zhì)斑片狀強(qiáng)化，但肝靜脈和下腔靜脈梗阻是區(qū)分兩者的重要影像表現(xiàn)。②慢性肝病所致肝硬化，主要表現(xiàn)為肝臟體積縮小，相對(duì)尾狀葉增大，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見“假小葉”形成，并未有血管阻塞相關(guān)的影像學(xué)表現(xiàn)。另外，對(duì)與PA 相關(guān)的HSOS，詳細(xì)詢問病史及服中草藥史是另一個(gè)重要的線索。

綜上所述，肝臟斑片狀強(qiáng)化、主干靜脈狹窄及雞爪征是HSOS 的特異性影像特征，腹腔積液、肝大及膽囊壁增厚是其最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)一步結(jié)合影像及臨床特征，提示肝實(shí)質(zhì)內(nèi)斑片狀強(qiáng)化程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)結(jié)合患者土三七用藥史，有助于HSOS 的早診斷、早治療。