靜脈血栓栓塞癥合并慢性腎臟疾病的抗凝治療微循環(huán)專家共識

中國微循環(huán)學會周圍血管疾病專業(yè)委員會

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是常見的周圍血管疾病，可能導致肺栓塞和（或）血栓后綜合征，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。DVT和肺栓塞合稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）。隨著老齡化的加劇，慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率逐漸升高，在中國，其發(fā)病率為10.8%[1]。CKD患者有較高的VTE風險，而且在接受抗凝治療時，受腎功能不全和合并癥等因素的影響，出血并發(fā)癥發(fā)生率高，這使VTE合并CKD患者的抗凝治療存在較大挑戰(zhàn)性。目前，對于VTE合并CKD患者，還缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)和指南指導抗凝治療。4～5期CKD及終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者通常被VTE抗凝治療的Ⅲ期臨床研究排除在外。而在臨床工作中，亟待建立VTE合并CKD患者的抗凝治療策略。為指導和規(guī)范VTE合并CKD患者的抗凝治療，經(jīng)中國微循環(huán)學會周圍血管疾病專業(yè)委員會相關專家多次討論，并基于現(xiàn)有的文獻資料與專家臨床經(jīng)驗總結(jié)，制定《靜脈血栓栓塞癥合并慢性腎臟疾病的抗凝治療微循環(huán)專家共識》，供臨床參考使用。

1 共識形成方法

本共識由中國微循環(huán)學會周圍血管疾病專業(yè)委員會發(fā)起，共識專家組由該委員會委員及其推薦的相關領域?qū)＜夜餐M成，按照“共識形成方法”[2]，達成共識意見。專家組擬定關鍵問題和共識提綱后，確定文獻檢索策略（表1）。執(zhí)筆人在復習國內(nèi)外相關文獻的基礎上，根據(jù)所收集信息，經(jīng)會議討論及反復修訂，制定共識第一稿。主要圍繞九個方面的內(nèi)容：（1）共識形成方法；（2）VTE合并CKD患者的腎功能評價方法；（3）VTE與CKD的相關性；（4）可應用于VTE合并CKD患者的抗凝藥物；（5）VTE合并CKD患者的出血風險評估；（6）抗凝劑相關性腎??；（7）結(jié)合估算的腎小球濾過率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）水平和抗凝階段選擇合適的抗凝藥物；（8）其他VTE合并CKD的臨床抗凝實踐要點；（9）展望等內(nèi)容。共識第一稿以郵件方式向共識專家組成員發(fā)送，由所有專家對第一稿進行函審并提出書面意見，共收集函審意見204條。由主要執(zhí)筆人根據(jù)第一稿函審意見，在會議上進行逐條討論確認并修訂共識，形成第二稿。以郵件方式向共識專家組成員發(fā)送共識第二稿，征求反饋意見，最終經(jīng)過再次會議討論定稿，形成共識終稿。

表1 文獻檢索策略

2 VTE合并CKD患者的腎功能評價方法

腎臟疾病影響VTE的發(fā)病率、復發(fā)率及抗凝相關出血風險，腎功能水平更會直接影響抗凝藥物的代謝和治療劑量的選擇。因此準確評估患者的腎臟功能對VTE合并CKD患者的抗凝治療至關重要。目前主要有3種常用的eGFR計算方法：Cockcroft-Gault（C-G）公式、慢性腎臟病流行病學合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式和腎臟病膳食改良實驗（modification of diet in renal disease，MDRD）方程[3]。目前，對于VTE合并CKD患者，尚無確切證據(jù)表明哪種公式是eGFR最佳計算公式。C-G和CKD-EPI公式是臨床最常用的eGFR計算方法。目前較多的直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs）的Ⅲ期臨床研究采用了C-G公式評估eGFR[4-6]。但需注意，女性、高齡、體重較輕、基線時肌酐水平較低的患者，C-G公式計算的eGFR可能比實際eGFR偏低[7]。另外，用C-G公式評價CKD患者eGFR時，正常體重人群可以使用實際體重，而超重人群應當使用理想體重計算eGFR[8]。經(jīng)過肌酐（creatinine，Cr）和胱抑素C（cystatin C，Cys-c）校正的CKD-EPI公式，估算的eGFR準確率較高[9]。因此本共識建議將CKD-EPI或C-G公式作為VTE合并CKD患者的eGFR估算公式。在老年患者、體重較輕或超重的特殊人群中，可以考慮聯(lián)合應用C-G公式和CKD-EPI公式來提高對重大出血風險的預測能力[7]。MDRD公式在VTE人群中研究較少，故本共識不做推薦。

eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）被稱為嚴重腎功能不全。eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）被定義為ESRD。根據(jù)eGFR將CKD分為5期（表2）。

專家共識1：建議將CKD-EPI公式或C-G公式作為VTE合并CKD患者的eGFR估算公式。

專家共識2：在老年患者和體重較輕或者超重的特殊人群中，建議聯(lián)合應用C-G公式和CKD-EPI公式來提高重大出血風險的預測能力。

3 VTE與CKD的相關性

3.1 CKD患者VTE的發(fā)生率和復發(fā)率

CKD患者較健康人群，其VTE發(fā)病率更高。VTE患者中，合并eGFR下降的患者占所有VTE患者的30%～41%，其中eGFR低于30 ml/（min·1.73 m2）的嚴重腎功能不全患者占8%～11%[10-11]。eGFR降低且因其他原因住院的患者中35%～45%的患者會發(fā)生VTE[10]。eGFR下降是VTE的獨立危險因素，同時CKD患者中促凝血因子和炎性生物標記物如D-二聚體、VⅢ因子和C反應蛋白水平等升高，進一步增加了VTE風險[9,12]。隨著eGFR的下降和CKD分期增加，VTE的風險逐步升高[13]。嚴重腎功能不全患者，患VTE的風險可達到正常人群患VTE風險的2倍[13]。

VTE復發(fā)率也與eGFR水平和CKD分期密切相關。eGFR越低，CKD分期越高，VTE復發(fā)率越高。CKD 2期患者，VTE復發(fā)率是eGFR正?；颊叩?.84倍；而CKD 3～5期患者，VTE復發(fā)率升高至eGFR正?；颊叩?.69倍[14]。同時，VTE復發(fā)率會隨著時間延長逐年升高[14]。一項全球VTE抗凝注冊研究顯示，CKD 3～5期患者與CKD 1～2期和非CKD患者相比，12個月內(nèi)VTE復發(fā)率、大出血發(fā)生率和全因死亡率顯著增加[15]。

CKD 5d期即腎透析患者VTE發(fā)病率為8.4%，為普通患者VTE發(fā)病率的4.5倍[16]，肺栓塞病死率升高至2.56倍[17]。即使在腎移植患者中，VTE風險也增加。文獻顯示，腎移植患者血栓風險是健康人群的7.9倍，在腎移植術后第1年，血栓風險甚至可以高達26.1倍[18]。男性、住院、低血紅蛋白血癥、合并使用雷帕霉素和腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑等因素進一步增加腎移植患者的血栓風險[18-19]。同時，腎移植患者的血栓復發(fā)風險也顯著升高。

目前對于CKD患者VTE發(fā)病率和復發(fā)率升高的確切原因尚不清楚，可能存在以下幾個機制[20]：（1）血管內(nèi)皮破壞，抗凝功能下降；（2）慢性炎性反應導致纖維蛋白原、VⅢ因子和血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）等凝血因子增加；（3）纖溶酶原激活物抑制劑水平升高；（4）血液黏稠度增加；（5）血小板活化并聚集等。

專家共識3：CKD患者VTE發(fā)病率和復發(fā)率升高，eGFR下降是VTE的獨立危險因素。

專家共識4：eGFR越低，CKD分期越高，VTE發(fā)病率和復發(fā)率越高。

專家共識5：腎透析患者和腎移植患者，VTE發(fā)病率和復發(fā)率升高。

3.2 VTE合并CKD患者抗凝治療的出血風險

合并CKD的VTE患者，在接受抗凝治療時出血風險增加。嚴重腎功能不全[eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）]的VTE患者，抗凝所致大出血風險的比值比（odds ratio，OR）為2.26，致死性出血風險的發(fā)生率為1.4%[7]。一方面，腎功能不全會影響抗凝藥物的代謝和血藥濃度；另一方面，VTE合并CKD的患者中，高齡患者占比高，患者合并疾病和合并用藥多，這些都是導致抗凝治療過程中出血風險進一步升高的原因[10]。合并VTE的腎透析患者，抗凝治療出血風險是其他腎透析患者的2倍，全因死亡率是其他腎透析患者的2.4倍[16]。

專家共識6：VTE合并CKD患者抗凝治療出血風險升高。

4 可應用于VTE合并CKD患者的抗凝藥物

抗凝治療是VTE患者治療關鍵，由于CKD患者的VTE發(fā)病率高、復發(fā)率高且抗凝治療相關出血風險也較高，VTE合并CKD患者的抗凝藥物選擇存在巨大的挑戰(zhàn)，因此臨床醫(yī)師需在臨床工作中充分考慮抗凝藥物的安全性和有效性。根據(jù)抗凝藥物的種類，可以分為口服抗凝藥物（oral anticoagulants，OACs）和胃腸外抗凝藥物（圖1），其中，直接口服Xa因子抑制劑和直接口服凝血酶抑制劑合稱為DOACs。本共識將從抗凝藥物的藥理分類、給藥途徑、代謝途徑、在腎功能不全時的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）和藥效動力學（pharmacodynamics，PD）、給藥劑量、監(jiān)測措施及出血拮抗等方面對現(xiàn)有的抗凝藥物分別進行闡述。

4.1 華法林

華法林是最常用的口服抗凝藥物之一，盡管在臨床應用時有較多缺陷，但由于其代謝通過肝臟細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶，不依賴腎臟（僅通過腎臟排泄無活性的代謝產(chǎn)物），所以一直是CKD患者，尤其是ESRD患者長期服用抗凝藥物的首選，這也被2019美國心臟協(xié)會指南認可。在eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2） 的CKD患者中，華法林的平均血藥濃度是健康受試者的1.6倍，而半衰期延長了20%[21]。由于CYP450酶水平的下調(diào)，CKD患者通常只需較小劑量華法林就可以使國際標準化比值（international normalized ratio，INR）達標[22]。同時，在華法林長期抗凝的過程中，CKD患者INR值波動較大（不達標或超標），易出現(xiàn)過度抗凝（INR異常升高），因此需要頻繁監(jiān)測INR。可以采用INR在治療范圍內(nèi)的時間百分比（time in therapeutic range，TTR）作為監(jiān)測華法林安全性和有效性的指標，在CKD患者中，TTR目標值是≥70%。

圖1 常用抗凝藥物及分類

即使在INR達標的情況下，CKD患者使用華法林抗凝治療期間出血風險也高于非CKD患者。華法林抗凝發(fā)生出血時，可以使用維生素K、凝血酶原復合物濃縮物（prothrombin complex concentrate，PCC）、重組因子Ⅶα（recombinant factor Ⅶα，rFⅦα）和新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）進行拮抗。由于CKD患者尤其是ESRD患者出血時間和嚴重性超過非CKD患者，因此需要臨床醫(yī)師根據(jù)實際情況，反復多次使用拮抗劑以保證拮抗效果[23]。

除了出血風險外，VTE合并CKD患者應用華法林抗凝還存在特殊風險。（1）加重血管鈣化的風險：腎功能衰竭相關的高磷血癥會刺激平滑肌細胞的成骨特性，導致動脈血管鈣化。華法林拮抗維生素K，干擾了維生素K依賴的基質(zhì)蛋白對血管鈣化的抑制作用，會進一步加重動脈血管鈣化風險[24]。（2）華法林相關腎?。╳arfarin-related nephropathy，WRN）的風險：WRN是由Brodsky等[25]提出定義，當華法林出現(xiàn)過度抗凝（INR≥3）的一周內(nèi)，血清肌酐不明原因升高超過0.3 mg/dl，其機制可能為華法林過度抗凝、凝血酶耗竭引起的腎小球出血和紅細胞管型阻塞，所導致的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。CKD患者中，WRN發(fā)生率為33%，是非CKD患者的2倍；WRN的發(fā)生也會導致CKD進一步惡化，使CKD患者病死率進一步升高[25]。所以在VTE合并CKD的患者應用華法林抗凝治療過程中，需要密切監(jiān)測腎功能情況。

正在接受透析的VTE患者，雖然缺少大型隨機對照臨床試驗研究證據(jù)，但仍然可以考慮在充分權衡風險收益比和密切監(jiān)測的前提下使用華法林進行抗凝治療。

專家共識7：華法林是VTE合并CKD患者，尤其是ESRD患者長期服用抗凝藥物的首選。應用華法林抗凝過程中，應注意密切監(jiān)測INR、TTR和腎功能，并密切關注出血風險、血管鈣化風險和華法林相關腎病風險。

4.2 直接口服抗凝藥物

DOACs抑制Xa因子或凝血酶，不同DOACs的代謝途徑及在腎臟的清除率不同。同時，不同的eGFR水平，DOACs的PK/PD也不相同。因此，合并CKD的VTE患者中，需個體化選用DOACs藥物及確定劑量。很多DOACs的Ⅲ期臨床試驗排除了eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者，而阿哌沙班的Ⅲ期臨床試驗排除eGFR＜25 ml/（min·1.73 m2）的患者[4-6]，使得DOACs在合并CKD的VTE患者中更顯得證據(jù)匱乏。

4.2.1 利伐沙班

利伐沙班是口服的直接Xa因子抑制劑，通過肝、腎雙通道代謝，2/3的活性藥物經(jīng)肝臟CYP450酶代謝為無活性代謝產(chǎn)物，經(jīng)過腎臟和腸道各排出一半；另外1/3以活性藥物原形的形式，通過腎臟主動分泌的方式從尿液中排出。PK/PD分析顯示：CKD患者利伐沙班血藥濃度曲線下面積（area under the curve，AUC）隨eGFR降低而升高，提示利伐沙班在CKD患者中有蓄積[22]。研 究 數(shù) 據(jù) 顯 示，eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的患者利伐沙班血藥濃度顯著增加[26]。因此，VTE合并CKD患者需要根據(jù)eGFR調(diào)整利伐沙班用量：（1）eGFR 50～80 ml/（min·1.73 m2），利伐沙班無需調(diào)整劑量； （2）eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2），前3周利伐沙班15 mg，2次/天，之后維持劑量降低為15 mg，1次/天[27-29]； （3）eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2），利伐沙班慎用，如必需使用，建議劑量為15 mg 1次/天[27-29]，并監(jiān)測抗Xa活性或血藥濃度；（4）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者，利伐沙班禁用。

透析患者中利伐沙班的有效性和安全性，還缺少大樣本隨機對照臨床試驗研究證據(jù)。文獻顯示，無殘存腎功能的血液透析的患者，10 mg 利伐沙班的AUC相當于健康受試者服用20 mg 利伐沙班的AUC，提示兩種情況下，藥物暴露量相當[30]。透析不能清除利伐沙班，對血漿中利伐沙班的濃度無明顯影響[30]。高劑量利伐沙班（15 mg及20 mg）會導致透析患者出血風險增加[31]，利伐沙班10 mg，1次/天，可能是透析患者較為合適的劑量[32]。

利伐沙班可以通過抗Xa活性進行監(jiān)測[33]，經(jīng)利伐沙班校準的抗Xa活性與利伐沙班血藥濃度具有較好的線性相關性?？筙a活性的測量時間點是在利伐沙班服藥前測得谷值，在利伐沙班服藥后2～3 h測得峰值[33]。但現(xiàn)有研究仍未明確CKD患者理想的抗Xa活性范圍。

使用利伐沙班抗凝發(fā)生出血時，可根據(jù)情況考慮使用PCC、活化的PCC（activated PCC，aPCC）或r-FⅦα逆轉(zhuǎn)抗凝作用。Andexanet alfa是利伐沙班的特異性拮抗劑，但目前在國內(nèi)尚未上市。

專家共識8：利伐沙班可選擇性應用于CKD合并VTE患者的抗凝治療。

（1）利伐沙班可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治療，且無需調(diào)整劑量。

（2）利伐沙班可減量用于eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治療，維持劑量為15 mg， 1次/天。

（3）利伐沙班應慎用于eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE的患者；不建議未透析的ESRD患者使用利伐沙班抗凝。

（4）透析患者使用利伐沙班抗凝，建議劑量為10 mg， 1次/天。

4.2.2 阿哌沙班

阿哌沙班也是口服的直接Xa因子抑制劑，其主要通過肝臟的CYP450酶和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）代謝，從胃腸道及腎臟等多種途徑排泄，腎臟的排泄量占總清除率的27%。CKD患者阿哌沙班血藥濃度AUC隨eGFR降低而升高[34]。VTE合并CKD患者需要根據(jù)eGFR調(diào)整阿哌沙班用量：（1）eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2），阿哌沙班無需調(diào)整劑量，為5 mg，2次/天；（2）eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2），阿哌沙班劑量降低為2.5 mg，2次/天[27-28]；（3）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者，阿哌沙班禁用。

透析患者中，阿哌沙班的用法存在爭議。文獻顯示，透析患者的藥物暴露量較健康受試者升高39%[35]。無殘存腎功能的血液透析患者，阿哌沙班2.5 mg，2次/天與健康受試者服用5 mg，2次/天相比，藥物暴露量相當[36]?？紤]到出血風險，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）建議透析患者使用2.5 mg，2次/天劑量抗凝[36]。但Kufel等[37]認為，透析能部分清除阿哌沙班，透析患者可以安全耐受為5 mg，2次/天劑量。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準透析患者可以使用阿哌沙班5 mg，2次/天劑量，如果患者體重＜60 kg或年齡＞80歲，則需要將阿哌沙班劑量降低為2.5 mg，2次/天[35]。阿哌沙班在中國透析人群中的用法尚無相關研究，考慮到出血風險，本共識建議在透析患者中采用2.5 mg，2次/天劑量抗凝。

使用阿哌沙班抗凝發(fā)生出血時，可根據(jù)情況考慮使用PCC、aPCC或rFⅦα逆轉(zhuǎn)抗凝作用。Andexanet alfa也是阿哌沙班的特異性拮抗劑，但目前在國內(nèi)尚未上市。

專家共識9：阿哌沙班可有選擇性地應用于CKD合并VTE患者的抗凝治療。

（1）阿哌沙班可用于eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治療，且無需調(diào)整劑量。

（2）阿哌沙班可減量用于eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治療，維持劑量為2.5 mg， 2次/天。

（3）阿哌沙班禁用于eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者。

（4）透析患者可使用阿哌沙班抗凝，建議劑量為2.5 mg， 2次/天。

4.2.3 艾多沙班

艾多沙班同樣也是口服的直接Xa因子抑制劑，腎臟可代謝50%。在治療VTE時，初始5～10 d胃腸外抗凝，之后序貫使用艾多沙班60 mg，1次/天。CKD患者艾多沙班AUC隨eGFR降低而升高。eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2），無需調(diào)整劑量；eGFR 15～49 ml/（min·1.73 m2），劑量減量為30 mg，1次/天[27-28]。艾多沙班較難被透析清除[22]。透析患者單次用藥的PK分析顯示，15 mg，1次/天是透析患者可以耐受的劑量，但該劑量并未在多次給藥的PK/PD研究中證實[38]。

使用艾多沙班抗凝發(fā)生出血時，可根據(jù)情況考慮使用PCC、aPCC或r-FⅦα逆轉(zhuǎn)抗凝作用。Andexanet alfa是Xa因子抑制劑的特異性拮抗劑，但在國內(nèi)尚未上市。

專家共識10：艾多沙班可有選擇性地應用于CKD合并VTE患者的抗凝治療。

（1）艾多沙班可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治療，且無需調(diào)整劑量。

（2）艾多沙班可減量用于eGFR 15～49 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治療，維持劑量為30 mg， 1次/天。

（3）艾多沙班禁用于eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的患者。

4.2.4 達比加群酯

達比加群酯是口服的直接凝血酶抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)過酯酶代謝為具有活性的達比加群，腎臟可清除80%。CKD患者中達比加群酯的PK/PD研究相對較少。Alena等[39]發(fā)現(xiàn)，CKD3b期患者血藥濃度明顯高于CKD3a期患者。VTE合并CKD的患者需根據(jù)eGFR調(diào)整達比加群酯劑量：（1）eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2），無需調(diào)整劑量，為150 mg，2次/天[27-29]；（2）eGFR 30～ 49 ml/（min·1.73 m2），劑量降低為110mg，2次/天[27-28]；（3）eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2），說明書建議為禁用，但也有文獻表示，可將劑量降低為75 mg，2次/天[27,29]；（4）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）時禁用。

達比加群酯是唯一能被透析有效清除的DOAC[35]。4 h透析能清除體內(nèi)50%～60%藥物。因此，出血時如正在使用達比加群酯抗凝，可采用透析來削弱抗凝作用[35]。透析患者如需抗凝，目前尚不清楚達比加群酯的合適劑量。如果已經(jīng)服用達比加群酯的患者，在透析后需要補充適當劑量或者換用其他抗凝藥物。

艾達司珠單抗（Idarucizumab）是達比加群酯抗凝發(fā)生出血時的特異性拮抗劑，其用法是5 g靜脈注射，能在30 min內(nèi)起效拮抗達比加群酯的抗凝效果。透析也可以清除過量的達比加群酯。除透析和艾達司珠單抗以外，文獻顯示還可以使用aPCC逆轉(zhuǎn)達比加群酯抗凝效果[40]。

專家共識11：達比加群酯可選擇性地應用于CKD合并VTE患者的抗凝治療。

（1）達比加群酯可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治療，且無需調(diào)整劑量。

（2）達比加群酯可減量用于eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治療，維持劑量為110 mg， 2次/天。

（3）達比加群酯禁用于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者。

DOACs在VTE合并CKD患者中的特性及用法用量見表3～4。需要注意，VTE合并CKD患者應用DOACs抗凝的劑量并非一成不變。除了需要根據(jù)eGFR的情況進行劑量調(diào)整以外，還需要考慮患者是否存在合并情況，例如高齡、低體重及其他容易出血的并發(fā)癥和合并用藥情況等。隨著出血危險因素個數(shù)的增加，DOACs的劑量要做相應的下調(diào)。

表3 DOACs在VTE合并CKD患者中的特性

表4 VTE合并CKD患者DOACs抗凝的推薦維持劑量

腎臟移植患者可以使用利伐沙班或阿哌沙班進行抗凝治療[41]。但需要注意，腎臟移植后所使用的抗排異藥物，如他克莫司、環(huán)孢素和雷帕霉素等，是CYP450和P-gp的代謝底物，在肝臟中，可能會競爭性影響經(jīng)CYP450和P-gp的藥物代謝，導致該類藥物血藥濃度上升并增加出血風險。

4.3 普通肝素

普通肝素半衰期短，甚至在嚴重腎功能不全患者中，停藥后其抗凝效果也能在1～4 h內(nèi)快速消除。同時，普通肝素可以使用魚精蛋白快速拮抗?；谝陨蟽?yōu)點，VTE合并CKD患者可使用普通肝素。但由于普通肝素需要靜脈輸注或皮下給藥，所以通常僅用于VTE合并CKD患者的初始抗凝治療。在嚴重腎功能不全的患者中，需要降低普通肝素的初始負荷劑量和維持劑量，同時根據(jù)活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）調(diào)整肝素具體劑量[40]，將APTT維持到基線水平的1.5～2.0倍（表5）。除APTT外，肝素抗凝作用也可以用抗Xa進行監(jiān)測。如非必需抗凝的緊急情況或患者面臨高危出血風險，可不給予負荷劑量，僅采用維持劑量持續(xù)靜脈輸注[42]。另外需要注意，肝素可能抑制血小板功能或?qū)е卵芡ㄍ感栽黾樱@些因素會導致采用肝素抗凝的CKD患者出血風險增加[42]。

表5 VTE合并CKD患者應用胃腸外抗凝藥物的推薦劑量和監(jiān)測措施

專家共識12：普通肝素可用于CKD合并VTE患者的初始抗凝治療，需根據(jù)APTT調(diào)整劑量。

4.4 低分子肝素

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄。不同分子量的LMWH在腎臟中的清除情況略有不同。隨著eGFR下降，LMWH排泄減弱，可能在體內(nèi)蓄積。尤其在CKD 4～5期的患者中，需要調(diào)整LMWH的劑量。為了保證抗凝療效，獲得最佳治療效果，建議對CKD 4～5期患者監(jiān)測抗Xa因子活 性[20,43]。監(jiān)測的方法是：第1次監(jiān)測是在用藥前和用藥后的2～4 h，之后可考慮每周規(guī)律監(jiān)測2次。用于治療VTE時，抗Xa因子活性峰值的有效范圍是0.4～1.0 IU/ml[20]，不同LMWH的抗Xa活性范圍略有不同[27]（表5）。對于出血風險較高的CKD患者，可以考慮將LMWH的24 h總劑量拆分為2次，間隔12 h時給藥，以減少抗凝相關的出血風險[40]。不同LMWH在eGFR不同的CKD患者中的用法用量詳見表5。那屈肝素鈣主要通過腎臟排泄，禁用于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者。LMWH需要皮下注射，一般用于VTE的初始抗凝，在特殊情況下也可用于VTE 3～6個月的長期抗凝。在應用肝素或LMWH的過程中，需要注意肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的風險。在血液透析患者中，如果透析設備發(fā)生意外管道凝血，這種現(xiàn)象即使發(fā)生在血小板下降50%前，也要考慮HIT。嚴重CKD患者，如果出現(xiàn)HIT，需要停用所有肝素和LMWH，常規(guī)也不建議使用磺達肝癸鈉，而可以考慮阿加曲班、華法林或阿哌沙班進行抗凝。華法林不建議用作HIT的初始治療藥物，但可以備選作為HIT患者長期抗凝治療藥物。

專家共識13：LMWH可選擇性地應用于CKD合并VTE患者的抗凝治療，需根據(jù)eGFR水平調(diào)整LMWH劑量和用藥間隔。建議對CKD4～5期患者監(jiān)測抗Xa因子活性。

4.5 阿加曲班

阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，能可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，其抗血栓作用不需要抗凝血酶Ⅲ輔助。阿加曲班在肝臟代謝，16%原形從尿液排泄[44]。文獻顯示，阿加曲班PK/PD在CKD患者中無變化[45]。從機制上表明，對于CKD患者不需要改變劑量，僅需要根據(jù)APTT調(diào)整劑量。已有的Ⅲ期臨床研究排除了CKD患者，CKD患者使用阿加曲班的劑量建議多數(shù)來源于藥物上市后的研究數(shù)據(jù)[42]，建議eGFR每下降30 ml/（min·1.73 m2），阿加曲班劑量應降低0.1～0.6 μg/（kg·min）。另一項研究顯示，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者，APTT達標時阿加曲班用量為0.8 μg/（kg·min）；eGFR 31～ 60 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者，APTT達標時阿加曲班用量為1.2 μg/（kg·min）；而eGFR ＞60 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者，APTT達標時阿加曲班用量為2.2 μg/（kg·min）[45]。對于HIT伴eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的嚴重腎功能不全患者，阿加曲班是首選抗凝藥物。關于透析患者應用阿加曲班的文獻相對較少[44]，文獻所報道的阿加曲班劑量不一致。有文獻顯示，在透析合并HIT的患者中，應用阿加曲班與肝素的兩組患者出血發(fā)生率一致，但阿加曲班組患者的病死率升高[46]。

專家共識14：阿加曲班可用于CKD合并VTE患者，尤其是發(fā)生HIT患者的抗凝治療，需根據(jù)APTT調(diào)整用量，eGFR越低，阿加曲班需要的劑量越小。

4.6 磺達肝癸鈉

磺達肝癸鈉是一種合成的戊糖抗凝劑，其抗凝活性是抗凝血酶Ⅲ介導的對因子Xa選擇性抑制結(jié)果?；沁_肝癸鈉64%～77%被腎臟以原形藥物形式代謝。在中國，磺達肝癸鈉有預防DVT的適應證，或者是用于治療HIT的適應證。如VTE合并CKD患者出現(xiàn)HIT，考慮到腎功能水平對磺達肝癸鈉代謝的影響，原則上不建議使用磺達肝癸鈉。如需使用，需根據(jù)eGFR的水平進行劑量調(diào)整：（1）eGFR＜20 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者中盡量避免使用；（2）eGFR 20～50 ml/（min·1.73 m2），慎用磺達肝癸鈉；（3）eGFR＞50 ml/（min·1.73 m2）時，正常劑量應用。在VTE合并CKD的患者中，建議監(jiān)測抗Xa活性，根據(jù)抗Xa活性峰值水平調(diào)整磺達肝癸鈉劑量，目標值為抗Xa活性峰值1.5 IU/ml[42]。有文獻顯示，發(fā)生HIT的透析患者，可隔天1次應用磺達肝癸鈉2.5 mg抗凝[42]。

專家共識15：eGFR＜50 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的常規(guī)抗凝治療不建議使用磺達肝癸鈉。

5 VTE合并CKD患者的出血風險評估

目前還沒有專門針對VTE合并CKD患者的出血風險評估量表，出血風險的評估仍然使用HAS-BLED評分（表6）。

出血風險高?；颊?，并非抗凝治療的絕對禁忌，而是提示這類患者抗凝治療要謹慎，需在啟動抗凝治療前充分評估風險-效益比，以制定抗凝決策；在抗凝期間，注意復查和監(jiān)測，定期評估風險-效益比。該評分應用于CKD合并VTE患者，仍存在缺陷，如無法對腎功能不全者進行細分。但鑒于目前尚無更好的出血風險評估量表的研究證據(jù)，本共識仍推薦采用HAS-BLED評分。

專家共識16：建議采用HAS-BLED評分評估VTE合并CKD患者抗凝治療的出血風險。

6 抗凝劑相關性腎病

Brodsky等[25]提出的WRN，其本質(zhì)是因為華法林過度抗凝引起的AKI。隨著研究進展證實過度抗凝與AKI相關，其他抗凝藥物如達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等也可以誘發(fā)AKI，被稱為抗凝劑相關性腎?。╝nticoagulant-related nephropathy，ARN）[47]。除 過 度抗凝導致的腎小球出血和管型阻塞外，也有研究指出抗凝藥可能對腎小管具有直接毒效應，成為ARN可能的發(fā)生機制[48]。發(fā)生ARN的患者病死率是未發(fā)生ARN患者的2倍[47]，伴有CKD或使用華法林治療的老年患者發(fā)生ARN的風險最高。避免ARN的最好方法是注意藥物之間相互作用，合理選擇抗凝藥物劑量，進行必要監(jiān)測，盡量減少過度抗凝。對于CKD患者合并VTE在應用抗凝治療期間，要加強腎功能監(jiān)測，對于發(fā)生不明原因的腎功能惡化患者，要考慮ARN的可能性，必要時應進行腎臟活檢。如果活檢顯示ARN（與腎小球損傷程度不成比例的大量腎小球出血），需要將正在服用的華法林切換成DOACs；而接受DOACs的患者則需要減少DOACs劑量。如果腎活檢顯示原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球病變，而非ARN，則繼續(xù)抗凝治療并治療腎臟疾病[25]。

專家共識17：CKD合并VTE患者抗凝治療期間，應監(jiān)測腎功能，如出現(xiàn)腎功能不明原因惡化，應考慮ARN可能，必要時需進行腎臟活檢以確認。

專家共識18：避免過度抗凝是最好的防治ARN的方法。

7 結(jié)合eGFR水平和抗凝階段選擇合適的抗凝藥物

VTE合并CKD患者的抗凝藥物需結(jié)合eGFR和抗凝階段進行選擇（表7），具體分述如下。

表7 根據(jù)eGFR和抗凝階段選擇抗凝藥物

7.1 eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2）

這部分患者的腎功能正?；騼H有輕度下降，可以選擇絕大多數(shù)的抗凝藥物進行抗凝治療。（1）在急性VTE的初始抗凝階段，可以選擇起效較快的抗凝藥物，如利伐沙班、阿哌沙班或LMWH。艾多沙班和達比加群酯初始需要至少5 d以上胃腸外抗凝，之后序貫使用艾多沙班或達比加群酯口服，因此不作為初始抗凝治療首選。普通肝素因用藥相對不方便，故多用于出血風險高?；蛞坏┌l(fā)生出血就需要盡快拮抗的患者。阿加曲班和磺達肝癸鈉雖然可以應用于這部分患者的抗凝治療，但由于國內(nèi)適應證的限制，不建議作為這部分患者抗凝治療首選。（2）在VTE的長期抗凝階段，考慮到用藥的方便性，可選擇利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯等DOACs或華法林進行長期抗凝。DOACs的Ⅲ期臨床研究亞組分析證據(jù)表明，在輕度腎功能不全或腎功能正常的CKD患者中，DOACs可以替代華法林作為長期抗凝的治療方案[20,49]。長期抗凝期間需要注意加強監(jiān)測，警惕出血風險和ARN風險。

7.2 eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2）

這部分患者的腎功能中度減低，抗凝治療原則上需選用受腎臟功能影響較小的藥物。（1）基于前文所提及證據(jù)，在急性VTE的初始抗凝階段，可以選擇起效較快的抗凝藥物，如阿哌沙班、利伐沙班、LMWH或普通肝素。同7.1艾多沙班和達比加群酯不作為初始抗凝的首選。LMWH雖無需常規(guī)調(diào)整劑量，但建議要通過抗Xa活性監(jiān)測進行調(diào)整，使抗Xa活性達到目標范圍（表5）。阿加曲班可作為這部分患者的初始抗凝，但是由于國內(nèi)適應證的限制，不作為常規(guī)推薦?；沁_肝癸鈉慎用于eGFR中度減低VTE患者的初始抗凝。（2）在VTE的長期抗凝階段，可選用阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、達比加群酯等DOACs或華法林。除阿哌沙班無需調(diào)整劑量外，其他DOACs（如利伐沙班、艾多沙班和達比加群酯）均需要降低用藥劑量（表4）。長期抗凝期間需要注意加強監(jiān)測，警惕出血風險和ARN風險。

7.3 eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）

CKD 4期患者的腎功能嚴重降低。（1）在急性VTE的初始抗凝階段，可以選擇普通肝素、低劑量LMWH（依諾肝素、達肝素、亭扎肝素）或低劑量阿哌沙班（2.5 mg， 2次/天）抗凝，而利伐沙班在CKD 4期患者中應慎用 （表4）。同7.1艾多沙班不作為初始抗凝的首選。達比加群酯禁用于CKD4期患者。阿加曲班可作為這部分患者的初始抗凝，初始劑量為0.8 μg/（kg·min），然后根據(jù)APTT調(diào)整劑量?；沁_肝癸鈉大部分經(jīng)腎臟以原形藥物代謝，不推薦用于CKD4期患者。（2）在VTE的長期抗凝階段，可選擇華法林或低劑量阿哌沙班、艾多沙班。有研究顯示，阿哌沙班與華法林相比，用于CKD4期和透析患者，在開始治療的前3個月內(nèi)，兩組患者在VTE的復發(fā)風險和出血事件發(fā)生率基本相同[50-51]；但是在持續(xù)抗凝6～12個月時，華法林組的出血風險明顯高于阿哌沙班組[50]。CKD4期患者抗凝過程中，需根據(jù)抗Xa活性調(diào)整LMWH和DOACs劑量，警惕出血風險和ARN風險。

7.4 未透析的eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）患者

在這部分患者中，大多數(shù)抗凝藥物是禁止使用。如必須進行抗凝治療，（1）在急性VTE的初始抗凝階段，可以選擇普通肝素，根據(jù)APTT調(diào)整劑量。多數(shù)LMWH不推薦用于ESRD人群，若必須應用，需減低劑量并根據(jù)抗Xa活性調(diào)整（表5）。阿加曲班可作為這部分患者的初始抗凝藥物，需根據(jù)APTT調(diào)整劑量。DOACs和磺達肝癸鈉禁用于CKD 5期患者。（2）在VTE的長期抗凝階段，可應用華法林。

7.5 透析患者

因為透析對各種抗凝藥物的清除率不同，需仔細篩選，鑒于針對這部分患者的研究相對較少，所以本共識僅在現(xiàn)有文獻基礎上對必須進行抗凝治療的情況作出如下推薦：（1）在急性VTE的初始抗凝階段，可應用普通肝素、LMWH、利伐沙班（10 mg，1次/天）或阿哌沙班（2.5 mg，2次/天）抗凝；（2）在VTE的長期抗凝階段，可選擇利伐沙班（10 mg，1次/天）或阿哌沙班（2.5 mg，2次/天），也可選擇華法林進行長期抗凝。

專家共識19：eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的VTE合并CKD的患者，初始抗凝可以選擇利伐沙班、阿哌沙班、LMWH或普通肝素；長期抗凝可選擇利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和達比加群酯等DOACs或華法林。

專家共識20：eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2）的VTE合并CKD的患者，初始抗凝可以選擇阿哌沙班、利伐沙班、LMWH或普通肝素；長期抗凝可選擇阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、達比加群酯等DOACs或華法林。利伐沙班、艾多沙班和達比加群酯需減量，阿哌沙班和LMWH無需常規(guī)調(diào)整劑量。

專家共識21：eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的VTE合并CKD患者，初始抗凝可以選擇普通肝素、低劑量阿哌沙班或阿加曲班，慎重選用部分低劑量LMWH（依諾肝素、達肝素、亭扎肝素）；長期抗凝可選擇華法林或低劑量阿哌沙班、艾多沙班。

專家共識22：eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的未透析VTE合并CKD患者，初始抗凝可以選擇普通肝素或阿加曲班；長期抗凝可選擇華法林。

專家共識23：透析患者，初始抗凝可以選擇普通肝素、LMWH、低劑量利伐沙班、阿哌沙班；長期抗凝可選擇低劑量利伐沙班、低劑量阿哌沙班或華法林。

8 其他VTE合并CKD的臨床抗凝實踐要點

目前由于研究證據(jù)匱乏，在指導VTE合并CKD的患者進行抗凝治療時，還難以給出確切答案。但結(jié)合CKD患者特點，以及VTE抗凝治療中普適原則，還需注意以下幾點：

（1）VTE合并CKD的患者，必須在抗凝開始以前評估基線腎功能；開始抗凝治療以后應定期監(jiān)測腎臟功能。

（2）在開始抗凝治療前，要針對每例VTE合并CKD的患者進行抗凝治療的風險-效益分析。開始抗凝治療以后，應定期評估風險-效益比，以決定是否繼續(xù)進行抗凝治療。

（3）確定VTE合并CKD患者的抗凝療程應參照VTE抗凝療程確定的原則，結(jié)合患者發(fā)病因素、出血風險、初發(fā)還是復發(fā)以及風險-效益比確定抗凝療程。除此以外，抗凝藥物的轉(zhuǎn)換、出血情況的應對等措施均應參照VTE抗凝治療的標準流程及措施，本共識中不做贅述。

（4）關于抗凝藥物的選擇，除了結(jié)合患者CKD分期外，還必須考慮患者的臨床概況和聯(lián)合用藥情況等。

（5）嚴重腎功能不全或高危出血風險患者，因抗凝治療出血風險大，抗凝治療期間應加強監(jiān)測，盡可能將抗凝藥物劑量維持到可以有效抗凝的最低限度，以減少抗凝治療期間的出血風險。

（6）本共識推薦的抗凝藥物劑量并非固化，臨床實際應用過程，除了需要根據(jù)eGFR及其變化和具體監(jiān)測指標進行劑量調(diào)整外，還需考慮患者是否存在其他可能導致出血風險增加的高危因素，如高齡、低體重、肝功能損害及其他容易出血的并發(fā)癥等。隨著出血危險因素的增加，抗凝藥物的劑量要進行相應的個體化調(diào)整。

（7）既往研究顯示，中國人應用抗凝藥物的代謝特點與西方人有所不同，中國人可能由于體重較小和基因多態(tài)性差異等因素，DOACs的血藥濃度偏高，提示中國人抗凝可能需要更低劑量。這還需要進一步基于中國人臨床研究提供證據(jù)[52]。

（8）利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的抗Xa活性監(jiān)測和肝素、低分子肝素的抗Xa活性監(jiān)測，所用試劑相同，但定標曲線不同，建議臨床送檢時和實驗室溝通所使用的藥物和監(jiān)測目的，同時標注抽血距離服藥的時間。

專家共識24：VTE合并CKD患者，在抗凝治療前，應評估基線腎功能和風險-效益比；在抗凝治療中，應監(jiān)測腎功能，定期評估風險-效益比。

9 展望

關于VTE合并CKD患者的抗凝治療，未來進展及潛在研究方向主要集中體現(xiàn)在以下幾個方面：（1）關于各類抗凝藥物在CKD患者中的PK/PD研究進一步深化，為抗凝藥物的選擇和劑量調(diào)整提供證據(jù)；（2）增加VTE合并CKD患者尤其是合并嚴重腎功能不全患者為研究對象的臨床研究，為臨床實踐提供證據(jù)；（3）發(fā)展監(jiān)測技術，尤其是DOACs的監(jiān)測技術，確定DOACs的抗Xa活性或血藥濃度在CKD患者中的安全范圍，指導臨床應用；（4）增加在VTE合并CKD患者抗凝治療中具有潛在優(yōu)勢的藥物（如阿加曲班）的臨床研究證據(jù)，拓展適應證，為臨床用藥提供選擇；（5）發(fā)展?jié)撛趯KD患者有優(yōu)勢的新型抗凝藥物。如文獻已有報道的替卡法林，其作為一種新型維生素K拮抗劑，不被CYP450代謝。CKD對它的血藥濃度和半衰期幾乎無影響[21]。另外，貝曲沙班是一種新型的直接口服Xa因子抑制劑，僅有5%～7%經(jīng)過腎臟清除，也可能是VTE合并CKD患者的潛在可選藥物，但仍還需要高質(zhì)量研究證據(jù)證實[35]。（6）進一步發(fā)展抗凝拮抗劑，用于救治VTE合并CKD患者的抗凝相關出血并發(fā)癥。例如Aripazine（PER977，ciraparantag），這是一種非腸道給藥的合成分子，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗階段，有望成為DOACs、普通肝素和依諾肝素的解毒劑[40]。（7）獲得更多中國人抗凝研究的證據(jù)，指導中國人抗凝治療。

主要執(zhí)筆人（按姓氏漢語拼音排名）：

陳躍鑫（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、都麗萍（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、張麗新（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院）、鄭月宏（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）

參與本共識討論、審校的專家（按姓氏漢語拼音排名）

卞策（中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院）、陳倩（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、陳躍鑫（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、鄧鴻儒（首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院）、都麗萍（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、高紅（北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、龔娟妮（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院）、郭明金（青島大學附屬醫(yī)院）、黃曉鐘（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）、賈玉龍（北京天壇醫(yī)院）、李哈莉（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、李擁軍（北京醫(yī)院）、劉建龍（北京積水潭醫(yī)院）、陸清聲（海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院）、祿韶英（西安交通大學第一附屬醫(yī)院）、陸信武（上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院）、史旭波（北京同仁醫(yī)院）、史振宇（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、唐筱婉（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、王磊（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、楊濤（山西白求恩醫(yī)院）、張麗新（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院）、張望德（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院）、張小明（北京大學人民醫(yī)院）、張征（北京安貞醫(yī)院）、鄭可（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、鄭月宏（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、周為民（南昌大學第二附屬醫(yī)院）、朱鐵楠（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院）、竺挺（復旦大學附屬中山醫(yī)院）

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突