天津市藥品上市許可持有人上市后藥物警戒現(xiàn)狀與探討

劉 穎，謝 言，宋立剛

（1.天津市藥品不良反應監(jiān)測中心，天津 300191；2.天津市食品安全檢測技術研究院，天津 300308）

近年來，藥品安全監(jiān)管工作面臨巨大的發(fā)展和改革，藥品不良反應監(jiān)測工作逐漸與國際接軌，向藥物警戒轉變。2015 年天津成為首批藥品上市許可持有人制度試點，2016 年《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發(fā)［2016］41 號）正式出臺。2017 年6 月我國加入人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）。2017 年8月為加強對試點工作的指導，督促檢查試點工作進度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》（食藥監(jiān)藥化管［2017 年］68 號），明確要求持有人開展藥物警戒工作。2018 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》（簡稱“公告”）。2019 年12 月1 日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱“藥品法”）正式實施，規(guī)定國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度，國家建立藥物警戒制度［1］。

持有人制度明確藥品上市許可持有人（簡稱“持有人”）依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。從藥品不良反應監(jiān)測制度到藥物警戒制度，也為持有人帶來了一個巨大的挑戰(zhàn)。本文評估天津市持有人上市后藥物警戒工作情況，從藥物警戒體系、不良反應信息收集和報告情況、風險分析評價控制情況等進行分析，以期為提升持有人藥物警戒工作能力提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為天津市藥品上市許可持有人，主要包括在產(chǎn)的制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥品研制機構。

1.2 研究內(nèi)容和方法 對天津市57 家持有人藥物警戒工作現(xiàn)狀進行調(diào)查分析。包括持有人信息、藥物警戒體系、個例藥品不良反應報告、風險分析評價控制情況。調(diào)查報告均由負責藥物警戒工作的人員填寫，保證了報告的質(zhì)量。采用Microsoft Excel 2016 以及統(tǒng)計分析軟件SPSS 20.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計與描述分析。

2 結果與分析

2.1 持有人基本情況 持有人類型主要為企業(yè)占98.25%，其中內(nèi)資企業(yè)占80.70%。從規(guī)模來看，小型企業(yè)最多，占47.37%。通過企業(yè)規(guī)?？梢钥吹?，與制藥發(fā)達國家相比，我市企業(yè)在市場集中度方面還存在較大的差距，小微型企業(yè)占比達50%以上，在資金、人員、物質(zhì)基礎等方面制約著藥品安全管理水平的進一步改進與提高。見表1。

表1 持有人基本情況

2.2 藥物警戒體系情況 藥物警戒體系是持有人為保障藥物警戒責任有效履行而建立的一套完整系統(tǒng)，包括機構、人員、制度等。

2.2.1 機構 絕大部分持有人按照公告的要求設立了專門機構開展藥物警戒工作，占98.24%（56 家）。其中40.35%的專門機構是非獨立設置的，機構級別較低。

2.2.2 人員 從事藥物警戒人員包括專職人員和兼職人員。57 家持有人中無專職人員的占17.54%，這與公告中“持有人應當建立健全藥品不良反應監(jiān)測體系。配備專職人員”的要求不符。專職人員數(shù)量中1 名的比例最高，占42.11%。部分持有人無專職人員，人員配備不足和人員不穩(wěn)定的問題影響藥物警戒工作的規(guī)范開展。見表2。

表2 藥物警戒機構人員以及專職人員情況

2.2.3 制度 全部持有人都建立了部門或崗位職責、不良反應信息收集等制度，但部分未建立信號檢測、定期分析評價等制度/程序。見表3。

表3 藥物警戒管理制度情況

2.2.4 警戒體系情況自評 52.63%的持有人（30 家）自評認為已有的體系能夠保障警戒工作有效開展。47.37%的持有人（27 家）自評認為尚需改善。

2.3 個例藥品不良反應報告

2.3.1 信息收集途徑 大部分持有人建立了多種境內(nèi)信息收集途徑，主要從電話和投訴、學術文獻和藥品經(jīng)營企業(yè)收集藥品安全性信息。見表4。

表4 個例報告信息收集途徑

2.3.2 境內(nèi)報告情況 2018 年藥品上市許可持有人藥品不良反應直接報告系統(tǒng)（簡稱“直報系統(tǒng)”）正式上線，持有人自主收集的報告通過直報系統(tǒng)上報，此外藥品經(jīng)營使用單位報告的數(shù)據(jù)也會實時反饋給持有人，由持有人進行分析評價后上報。2019 年75.44%的持有人（43 家）向直報系統(tǒng)報告了病例報告，其中自主收集報告數(shù)量占全部病例報告的9.58%。僅40.35%的持有人自主收集到了報告。自主收集報告數(shù)為50 份以上的僅7 家。自主收集占全部報告比例10%以上的持有人共7 家，其中5 家為外資或中外合資企業(yè)，1 家為內(nèi)資企業(yè)（報告數(shù)為1 份），1 家為疫苗企業(yè)。截至目前仍有4 家持有人收到系統(tǒng)反饋病例后未按個例藥品不良反應報告要求進行上報，未按報告時限上報現(xiàn)象更為普遍。

由此可見，我市持有人雖然制定了不良反應信息收集、處置和報告制度，建立了多種信息收集途徑，但實際自主收集報告數(shù)量不足10%，反映出制度程序不健全、不完善，可操作性差或者流于形式等問題，信息收集途徑的有效性無法得到確認。德國80%以上的不良反應由制藥企業(yè)報告給監(jiān)管部門［2］，美國90%以上報告來源于持有人［3］。而我市持有人不良反應自主收集報告少，多等待國家反饋數(shù)據(jù)，也表明持有人未積極履行報告責任，主動開展信息收集上報工作意愿較低，信息收集量少，漏報率高。見表5。

表5 持有人境內(nèi)報告情況

2.3.3 自主收集報告情況分析 通過校正卡方檢驗，分析“企業(yè)類型”與“自主收集”統(tǒng)計學差異性，結果企業(yè)有無自主收集報告與企業(yè)的類型有顯著性差異（P<0.05）。由此可見，我市內(nèi)資企業(yè)在數(shù)據(jù)收集方面還有很大的提升空間。見表6。

表6 自主收集與企業(yè)分類交叉表

2.4 風險分析評價工作 70.18%的持有人（40 家）對藥品開展了定期分析評價，周期多為3 個月、6 個月或者12 個月1 次。52.63%的持有人（30 家）2019 年度提交了PSUR 報告，未按要求提交的為4 家，超出規(guī)定時限提交的有8 家。

14.03 %的持有人（8 家）開展了風險評估和控制工作，7 個產(chǎn)品采取了變更產(chǎn)品說明書的風險控制措施。28.07%的持有人（16 家）開展了藥品上市后安全性研究。其中新啟動了38 項上市后安全性研究工作，完成了14 項。

目前大多數(shù)持有人不知道如何開展藥品風險管理，對數(shù)據(jù)的分析還簡單的停留在匯總統(tǒng)計，風險控制手段更是跟不上。對安全性信息分析評價控制不足，一方面原因為企業(yè)缺乏專業(yè)背景的人才，一方面原因為持有人從外部獲得支持較少，難以自行查找安全風險源頭并采取風險控制措施。

3 建議

上述數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我市多數(shù)的持有人具備一定的上市后藥物警戒工作基礎，但與法規(guī)的要求相比還存在明顯差距。建議主要從以下幾方面完善以更好地履行藥物警戒責任。

3.1 強化主體責任意識，完善藥物警戒體系 持有人應提高認識，從產(chǎn)品全生命周期管理的角度，從理念上徹底轉變，充分認識到藥物警戒工作的法律責任和重要意義。進一步明確機構，配備具有醫(yī)學、藥學、統(tǒng)計學等相關背景工作人員，制定可操作性強的工作程序，同時加強人員定期專業(yè)培訓，進一步完善藥物警戒體系。

當然考慮到持有人的規(guī)模、能力及水平是不一致，部分持有人在沒有能力的情況下可以委托其他人來承擔全部或者部分藥物警戒工作，但是責任依舊是藥品上市許可持有人承擔。持有人應當對受托方進行資質(zhì)審核，對受托方開展藥物警戒工作的全過程進行監(jiān)督，并定期對其進行評價或?qū)徲?，確保其持續(xù)具備相應能力和符合相關要求。

3.2 拓展信息收集渠道，加強數(shù)據(jù)分析利用 持有人應充分利用營銷資源加強與醫(yī)療機構的溝通，充分利用咨詢電話、企業(yè)網(wǎng)站、微信公眾號等途徑拓寬個人反饋途徑，強化主動探索、主動監(jiān)測的工作模式，加強信息的收集。積極建立自己的藥物警戒數(shù)據(jù)庫，制定數(shù)據(jù)評估與信息挖掘方法，建立安全風險評估與管理系統(tǒng)，充分挖掘信息并加以分析利用［4］。

3.3 完善藥物警戒文件，提供技術指導支持 藥品法明確提出了建立藥物警戒制度，確立了藥物警戒的法律地位，但相應的實施細則、指導原則等配套文件尚未制定出臺［5］。歐洲有《藥物警戒管理規(guī)范》（GVP），我國也需要需借鑒其他國家的經(jīng)驗，結合我國行業(yè)現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢，制定一部專門的藥物警戒法規(guī)，來指導持有人藥物警戒相關活動。

3.4 加強行政監(jiān)管力度，加大違法違規(guī)成本 我國對開展不良反應報告和監(jiān)測檢查起步較晚，雖然之前法規(guī)層面也對未按照規(guī)定履行報告和監(jiān)測義務的進行了處罰的規(guī)定，但實際監(jiān)管中處罰案例較少，因此多年來檢查工作未能觸及實質(zhì)。此次藥品法明確規(guī)定藥品上市許可持有人未按照規(guī)定開展藥品不良反應監(jiān)測或者報告疑似藥品不良反應的，未制定藥品上市后風險管理計劃，未按照規(guī)定開展藥品上市后研究或者上市后評價的責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處罰款。各級監(jiān)管部門切實負擔起監(jiān)督檢查的責任，建立常規(guī)檢查工作機制，并結合企業(yè)情況進行重點檢查、有因檢查、延伸檢查，豐富檢查模式和手段。對于檢查中發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，嚴厲查處。同時對藥品注冊證書有效期內(nèi)持有人不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應責任的不予再注冊，形成威懾，從而提高持有人整體藥品安全責任意識和管理水平。