探訪“人類表型組”

戴聞名

人類表型精密測量中心大廳（復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院供圖）

位于上海浦東的復(fù)旦大學(xué)張江校區(qū)里，有一幢外表并不起眼的灰白色三層小樓。這里，坐落著“復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院”（以下簡稱“復(fù)旦表型院”）和“上海國際人類表型組研究院”。

走進(jìn)這座樸素建筑，抬眼可見的，是鑲刻在墻壁上意大利科學(xué)先驅(qū)伽利略的一句名言：“測一切之可測，并使不可測為可測” 。

在這里工作的一百多位科學(xué)家和技術(shù)人員，正致力于測量一種比基因組更前沿的科學(xué)事物——人類表型組。

生命科學(xué)研究“最先一公里”

什么是人類表型？

表型，就是生命體的各種特征。以每一個(gè)個(gè)人為例，從單眼皮還是雙眼皮、膚色的深淺到體內(nèi)心、肝、脾、肺、腎的各種指標(biāo)，再到常見的膽固醇、血脂、血壓等生理、生化、代謝指標(biāo)，以及速度、力量等功能指標(biāo)都是表型。

在國際生命科學(xué)界，表型組已經(jīng)被公認(rèn)為繼基因組研究之后，生命科學(xué)研究的“最先一公里”。

所有這些林林總總的表型全部統(tǒng)合起來，就是表型組。

有了相當(dāng)深入的基因研究，為什么還要測量表型？

上世紀(jì)90年代開展的人類基因組計(jì)劃，曾被稱為生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”。全球數(shù)十個(gè)國家數(shù)百億美元的巨額投入，催生了基因診斷、基因治療、靶向藥物等等我們今天耳熟能詳?shù)南冗M(jìn)生物醫(yī)學(xué)手段。

但基因組研究也有很大的局限性。特別是，基因組無法解釋所有的致病原因。盡管基因組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量的疾病靶點(diǎn)，但依然有很多疾病沒有找到對應(yīng)的基因靶點(diǎn)。也就是說，基因組研究無法單獨(dú)實(shí)現(xiàn)精密解構(gòu)人類健康原因這個(gè)復(fù)雜的任務(wù)。

表型則是更加多維和跨尺度的生物指征。通過對人類表型組系統(tǒng)精密的跨尺度測量，進(jìn)而積累起海量的生物信息大數(shù)據(jù)，再對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析建模，就能夠發(fā)現(xiàn)還未被人類發(fā)現(xiàn)的基因-表型-環(huán)境以及宏觀-微觀表型之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，最終支撐起對于疾病和健康更加精準(zhǔn)的診斷、干預(yù)、調(diào)控和治療。

“打個(gè)比方，如果說人類基因組計(jì)劃讓科學(xué)家手里有了探索生命奧秘的‘指南針，那么人類表型組計(jì)劃就將打造未來遨游生命科學(xué)世界的‘全球衛(wèi)星定位系統(tǒng)?！敝袊茖W(xué)院院士、“國際人類表型組計(jì)劃（一期）”項(xiàng)目首席科學(xué)家、復(fù)旦大學(xué)常務(wù)副校長金力教授告訴本刊記者。

在國際生命科學(xué)界，表型組已經(jīng)被公認(rèn)為繼基因組研究之后，生命科學(xué)研究的“最先一公里”——未來對大多數(shù)生物醫(yī)學(xué)研究的重大突破以及實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)治療與下一代新藥研發(fā)，都將基于表型組學(xué)領(lǐng)域的原始創(chuàng)新。

中國全面布局

上升到國家層面，表型組已經(jīng)成為繼基因研究之后，事關(guān)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)長遠(yuǎn)和全局發(fā)展的戰(zhàn)略高地。

對人類表型組的科學(xué)論述，最早由美國科學(xué)家提出。2003年，美國科學(xué)家弗雷梅爾（Nelson Freimer）和薩巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遺傳學(xué)》雜志上發(fā)文提出“人類表型組計(jì)劃”，并倡議建立國際人類表型數(shù)據(jù)庫。

但倡議提出后并沒有被完全付諸行動，英美等國的人類表型組科研活動在規(guī)模、深度、組織性等方面仍長期處于探索階段。

2015年，以“國際人類表型組研究”為主題的香山科學(xué)會議第525次學(xué)術(shù)討論會在北京香山舉行。英國著名科學(xué)家、“代謝組學(xué)之父”尼科爾森（Jeremy Nicholson）院士、國際人類基因變異組學(xué)會主席科頓（Richard Cotton）教授和中國科學(xué)家金力院士、趙國屏院士、王辰院士等近50名專家學(xué)者在會上一致建議發(fā)起“國際人類表型組計(jì)劃”，全面開展人類表型組研究。

此后，中國開始率先布局人類表型組大科學(xué)計(jì)劃。

2015-2016年，科技部國家科技基礎(chǔ)性工作專項(xiàng)和上海市科委基礎(chǔ)重大專項(xiàng)相繼立項(xiàng)人類表型組相關(guān)研究項(xiàng)目?！皣H人類表型組”也被正式列入上海建設(shè)全球科創(chuàng)中心需布局的重大科學(xué)基礎(chǔ)工程。

2018年3月，上海市首批市級科技重大專項(xiàng)“國際人類表型組計(jì)劃（一期）”正式啟動，由金力院士擔(dān)任首席專家，旨在首次建立國際領(lǐng)先的人類表型組學(xué)研究平臺。

2019年7月，總投入2億元、建筑面積約4000平方米的世界首個(gè)跨尺度、多維度人類表型組精密測量集成平臺在上海張江正式建成。

目前，這個(gè)平臺已經(jīng)可以對人體從微觀到宏觀全尺度的近15類表型進(jìn)行高精度、高靈敏、高通量測量， 具備每年對1000人次進(jìn)行在體測量、每個(gè)個(gè)體2萬個(gè)表型指標(biāo)的測量能力。同時(shí)，該平臺的離體檢測模塊還具備每年檢測數(shù)10萬人級人體生物樣本、每個(gè)樣本1萬余個(gè)表型指標(biāo)的檢測能力。

2019年9月，獨(dú)立法人新型研發(fā)機(jī)構(gòu)“上海國際人類表型組研究院”成立。研究院聚焦人類表型組大科學(xué)計(jì)劃的國內(nèi)外服務(wù)協(xié)調(diào)，整合戰(zhàn)略性科研力量，并建設(shè)高質(zhì)量的成果轉(zhuǎn)化平臺。

與此同時(shí)，美英等發(fā)達(dá)國家近年對表型組學(xué)的關(guān)注也明顯加強(qiáng)。2018年，美國公開招募作為人類表型組研究基礎(chǔ)的“我們所有人（All of Us）”百萬人隊(duì)列項(xiàng)目，計(jì)劃跟蹤數(shù)十年。2019年6月，英國也啟動了國家表型組資源項(xiàng)目。

檢測關(guān)鍵在于“精密”

根據(jù)計(jì)劃，“國際人表型組計(jì)劃（一期）”首先進(jìn)行了“上海示范人群全景測量”。

上海示范人群全景測量，科學(xué)名稱叫“上海自然人群健康表型跟蹤研究”，其目標(biāo)是要建立包含1000位20-60周歲常住上海的健康自然人群隊(duì)列，繪制出第一版的上海自然人群全表型組參比圖譜。

通過網(wǎng)絡(luò)、微信渠道自愿報(bào)名并符合入組條件的志愿者，會在位于張江復(fù)旦表型院三樓的人類表型組精密平臺進(jìn)行為期兩天一夜的全景表型測量，這相當(dāng)于做一次比現(xiàn)有最高端的體檢套餐所包含指標(biāo)高出數(shù)倍的“超級體檢”，每位志愿者要檢測近2萬個(gè)表型指標(biāo)。

除了常規(guī)體檢，還包括全身核磁共振、體成分高分辨數(shù)字化成像、人體三維成像與測量、心理測試、生物電檢測、靜息代謝檢測、皮膚表型測量、語音、感官評價(jià)等。志愿者睡眠時(shí)，也要測量睡眠相關(guān)的各項(xiàng)表型數(shù)據(jù)。

此外，多個(gè)分子表型實(shí)驗(yàn)室會檢測志愿者的分子蛋白質(zhì)組、分子代謝組、細(xì)胞等表型數(shù)據(jù)。

主持測量工作的羅競春教授，是復(fù)旦從美國北卡羅來納大學(xué)引進(jìn)的專家。他告訴記者，表型測量，關(guān)鍵在于“精密”——不但測量方法精密，測量細(xì)節(jié)也同樣精密，比如志愿者測量多久再休息多久，可以達(dá)到最佳效果，都經(jīng)過精密的設(shè)計(jì)。

在這里，還有一個(gè)“中醫(yī)表型測量平臺”。羅競春介紹，這是一個(gè)全新嘗試，依托傳統(tǒng)中醫(yī)診法，客觀地采集和分析中醫(yī)表型，并與其他表型檢測結(jié)果進(jìn)行交叉分析研究，希望可以助推中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和標(biāo)準(zhǔn)化。

首先聚焦新冠肺炎表型組學(xué)研究

“人類表型組國際大科學(xué)計(jì)劃”下一步還計(jì)劃進(jìn)行“全球協(xié)同測量”，推進(jìn)5萬人代表人群（亞、非、歐、美、拉每個(gè)大洲各1萬人）全景精密測量和50萬人應(yīng)用示范測量。

這個(gè)宏大的構(gòu)想，必須由全球數(shù)個(gè)甚至數(shù)十個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行“分布式”協(xié)同測量，在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下，各方分別建設(shè)技術(shù)平臺，協(xié)同研究，共享成果。

而目前的當(dāng)務(wù)之急，就是要就“測什么”、“怎么測”、“怎么算”等核心科研實(shí)操問題達(dá)成國際科學(xué)共識，即建立起國際性表型組學(xué)研究的“標(biāo)準(zhǔn)操作程序”。

金力透露，2019年，復(fù)旦大學(xué)、上海國際人類表型組研究院、國家計(jì)量院已通過國家標(biāo)準(zhǔn)向國際標(biāo)準(zhǔn)組織（ISO）遞交了成立“人類表型組技術(shù)委員會”的申請，并已在推動相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)正式獲批建立。

2020年10月舉行的第三屆國際人類表型組研討會上，全球科學(xué)家還達(dá)成高度共識：“新冠肺炎和其他重大疾病的表型組學(xué)研究”應(yīng)成為人類表型組大科學(xué)計(jì)劃啟動后優(yōu)先聚焦的“主攻方向”之一。