臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

高魯冰，曾誠，林宗祥，齊宇，趙松

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450052)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的重要危險(xiǎn)因素[1]，因此系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃對NSCLC患者的術(shù)后生存有著至關(guān)重要的影響。由于影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及國家推行的肺癌早期篩查政策和國民對健康重視度的提高，NSCLC早期檢出率越來越高，越來越多的臨床Ⅰ期NSCLC患者被發(fā)現(xiàn)并接受手術(shù)治療。目前，外科根治性切除手術(shù)仍為臨床Ⅰ期NSCLC患者的首選治療方法[2-3]，但隨著對肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)T1期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低[4-7]，而徹底清掃淋巴結(jié)可能增加手術(shù)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[8-10]，因此對于術(shù)中淋巴結(jié)清掃方式的選擇存在一定的爭議。本研究回顧性分析2017年8月1日至2020年8月30日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科接受肺癌根治術(shù)的354例臨床Ⅰ期NSCLC患者的臨床資料，探討臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)列線圖，為術(shù)中淋巴結(jié)清掃方案提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年8月1日至2020年8月30日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科接受胸腔鏡輔助下NSCLC根治術(shù)的354例臨床Ⅰ期NSCLC患者的臨床資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前診斷為臨床Ⅰ期NSCLC(根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肺癌診療指南2018版)；②接受肺癌根治術(shù)；③臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌；②術(shù)前計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)顯示腫瘤最大徑大于4 cm或縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大及胸腔積液；③未接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)；④既往有腫瘤病史；⑤既往接受過放療或化療；⑥臨床資料不完整。

1.3 觀察指標(biāo)患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、術(shù)前CT示腫瘤最大徑、磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)、腫瘤的CT均值、病理類型、分化程度以及胸膜侵犯情況。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入354例患者，67例(18.93%)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)占23.88%(16/67)，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2)占76.12%(51/67)，其中縱隔淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移(N1陰性、N2陽性)占50.98%(26/51)。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素?zé)o淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者年齡分別為(57.90±9.02)、(58.46±8.83)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.460，P=0.646)。兩組患者肺癌家族史、吸煙史、飲酒史、病理類型相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。性別、腫瘤最大徑、GGO、腫瘤CT均值、分化程度、胸膜侵犯情況與臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 臨床Ⅰ期NSCLC患者臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素將性別、腫瘤最大徑、GGO、腫瘤CT均值、分化程度、胸膜侵犯情況納入多因素二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示：GGO、腫瘤分化程度、胸膜侵犯為臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。純GGO結(jié)節(jié)患者較以實(shí)性為主的患者不易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=0.147，P=0.003)，以GGO為主的患者較以實(shí)性為主的患者不易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=0.149，P=0.003)。中分化腫瘤較低分化腫瘤不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=0.222，P<0.001)。胸膜受侵犯的患者較未受侵犯者易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.021)。見表2。剔除GGO后進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤最大徑、分化程度、胸膜侵犯為臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表3。

表2 臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素 logistic回歸分析

表3 臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic 回歸分析(剔除GGO)

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)列線圖將GGO、腫瘤分化程度、胸膜侵犯這3個(gè)危險(xiǎn)因素導(dǎo)入R Studio軟件，繪制臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖(見圖1)及校正曲線(見圖2)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的C指數(shù)為0.841，表明模型具有較理想的判斷能力。校正曲線顯示，預(yù)測模型具有較理想的預(yù)測能力。

GGO為磨玻璃影。

圖2 臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)測模型的校正曲線

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存及復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素之一[1]，術(shù)前判斷NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的高低以及術(shù)中對淋巴結(jié)的清掃對于NSCLC患者至關(guān)重要。同時(shí)，術(shù)前判斷NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對手術(shù)方案有一定的指導(dǎo)意義。近年來，隨著臨床Ⅰ期NSCLC患者人數(shù)的逐漸增多，即使是早期NSCLC患者也有不少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。因此，針對臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測模型，在術(shù)前判斷其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從理論上指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃方案，對于降低患者圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)具有重要意義。

肺部GGO是指肺內(nèi)局灶性結(jié)節(jié)樣密度增高影，但其密度又不足以掩蓋在其中走行的支氣管血管束[11-12]。根據(jù)病變內(nèi)是否含實(shí)性成分以及實(shí)性成分的多少，可進(jìn)一步將其分為純GGO結(jié)節(jié)、GGO為主的結(jié)節(jié)，以及以實(shí)性為主的結(jié)節(jié)。本研究中，純GGO、GGO為主、實(shí)性為主的結(jié)節(jié)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為2.8%(3/106)、4.3%(3/69)、34.1%(61/179)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Hashizume等[13]的研究結(jié)果存在一定差異，其研究中GGO成分占比≥50%的Ⅰ期NSCLC患者均未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此差異產(chǎn)生的原因在于臨床Ⅰ期NSCLC與病理Ⅰ期NSCLC的定義不同，當(dāng)臨床Ⅰ期NSCLC患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)其術(shù)后病理分期將不再是Ⅰ期。章智榮等[14]研究顯示，270例直徑≤3 cm、臨床Ⅰ期NSCLC患者中34例CT表現(xiàn)為純GGO病變的患者均未出現(xiàn)肺門、肺內(nèi)和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此結(jié)果也與本研究結(jié)果存在差異，此差異產(chǎn)生的原因可能在于影像學(xué)技術(shù)的限制，當(dāng)GGO結(jié)節(jié)所含實(shí)性成分較小時(shí)，CT設(shè)備和影像學(xué)技術(shù)人員的主觀判斷均可對檢查結(jié)果產(chǎn)生一定影響。當(dāng)臨床Ⅰ期NSCLC患者出現(xiàn)GGO且GGO成分占比較大(>50%)時(shí)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較結(jié)節(jié)成分以實(shí)性為主的患者低。對于混合性結(jié)節(jié)，其實(shí)性成分的高低在一定程度上提示著病變惡性程度的高低[15]。在影響臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析中，以實(shí)性成分為主的結(jié)節(jié)作為參照，發(fā)現(xiàn)純GGO和以GGO為主的結(jié)節(jié)患者較以實(shí)性為主的患者不易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可見肺部GGO與臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，隨著結(jié)節(jié)中實(shí)性成分的增多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率也隨之上升。因此，當(dāng)臨床Ⅰ期NSCLC患者結(jié)節(jié)以實(shí)性成分為主時(shí)，可考慮行特異性淋巴結(jié)清掃或系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，而對于結(jié)節(jié)為純GGO時(shí)是否行淋巴結(jié)清掃仍有待進(jìn)一步研究。

腫瘤的分化程度提示著其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的高低，也決定著預(yù)后的好壞。NSCLC分化程度越低，惡性程度越高，發(fā)生血行轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，同時(shí)也預(yù)示著預(yù)后越差。本研究顯示，臨床Ⅰ期NSCLC高、中、低分化3組出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率分別為0、11.7%(31/264)、48.6%(36/74)，與張真發(fā)等[16]研究中腫瘤分化程度是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的結(jié)果相符。在影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析中，可見腫瘤分化程度與臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，以低分化組為參照，中分化組較低分化組不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而高分化組與低分化組轉(zhuǎn)移情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于高分化組和低分化組樣本量不足導(dǎo)致，并不代表高分化組不會(huì)或不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。建議可行情況下盡量在臨床Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢術(shù)，確定腫瘤分化程度，評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，為手術(shù)方案的制定提供參考。

肺的臟層胸膜含有極為豐富的淋巴管網(wǎng)，并廣泛分布于肺表面，通過穿入的肺內(nèi)淋巴系統(tǒng)匯入支氣管旁淋巴系統(tǒng)，最終匯至肺門。本研究顯示，胸膜侵犯是臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Yanagawa等[17]研究結(jié)果一致，可能是當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵犯胸膜時(shí)，通過其上的淋巴管網(wǎng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，對于發(fā)現(xiàn)有胸膜侵犯的臨床Ⅰ期NSCLC患者，建議術(shù)中行更徹底的淋巴結(jié)清掃，術(shù)后再根據(jù)需要行輔助放化療或縱隔區(qū)域的放療。

腫瘤原發(fā)灶大小是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要因素，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑相關(guān)[18-20]。上海市胸科醫(yī)院的研究顯示腫瘤最大徑≤10 mm、>10 mm且≤20 mm、>20 mm且≤30 mm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率依次為3.2%、14.5%、31.1%[21]，與本研究結(jié)果有一定差異。本研究顯示當(dāng)腫瘤最大徑≤10 mm時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0，這可能在于本研究納入的腫瘤最大徑≤10 mm的樣本量過少，或隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多的小直徑腫瘤被早期發(fā)現(xiàn)，故淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低。對于臨床Ⅰ期NSCLC患者CT腫瘤最大徑≤10 mm時(shí)是否應(yīng)行淋巴結(jié)采樣術(shù)值得進(jìn)一步研究。另外，本研究結(jié)果與張真發(fā)等[16]研究中提到的腫瘤直徑為臨床Ⅰ期NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素有差異，這可能是因?yàn)槠鋬H將腫瘤最大徑、腫瘤分化程度、胸膜侵犯等納入多因素logistic回歸分析，忽略了GGO對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，當(dāng)本研究將GGO從多因素logistic回歸中剔除時(shí)發(fā)現(xiàn)，結(jié)果與其研究結(jié)果一致，即腫瘤最大徑是臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可見肺部GGO比腫瘤最大徑對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響大，這進(jìn)一步說明對于臨床Ⅰ期NSCLC患者不能單純以腫瘤大小來判斷其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)綜合考慮。

多因素分析已得出肺部GGO、腫瘤分化程度、胸膜侵犯為臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但無法準(zhǔn)確預(yù)測臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)上述因素混雜時(shí)。因此，本研究進(jìn)一步通過R語言，將影響臨床Ⅰ期NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的所有獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入列線圖模型中，做出臨床Ⅰ期NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖，反映模型辨識能力的C指數(shù)等于0.841。根據(jù)列線圖評分，可在術(shù)前預(yù)測臨床Ⅰ期NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，幫助醫(yī)生決定術(shù)中采取何種淋巴結(jié)清掃方式。

綜上所述，GGO、腫瘤分化程度、胸膜侵犯為臨床Ⅰ期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，GGO以實(shí)性成分為主、腫瘤低分化、胸膜受侵犯的患者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究建立的臨床Ⅰ期NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型，可對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行較好評估，為胸外科醫(yī)生術(shù)中淋巴結(jié)清掃方案的制定提供一定的理論依據(jù)。