腎功能不全兒童用藥的臨床決策與處方審核

石秀，舒成仁

（鄂東醫(yī)療集團(tuán)市婦幼保健院，湖北 黃石 435005）

0 引言

隨著個(gè)體化精準(zhǔn)用藥概念的提出，兒童合理用藥受到越來(lái)越多的關(guān)注，兒童不再作為成人的“縮小版”經(jīng)驗(yàn)性給藥。然而，兒童作為特殊人群在腎功能不全的生理狀態(tài)下如何合理用藥，對(duì)臨床醫(yī)生和藥師來(lái)說(shuō)依然是個(gè)很大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就我院針對(duì)腎功能不全患兒進(jìn)行處方審核的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分享。

1 兒童腎功能不全概述

1.1 兒童腎功能不全現(xiàn)狀

腎功能不全是由多種因素引起腎小球破壞致使機(jī)體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡等方面出現(xiàn)紊亂的臨床綜合癥后群。預(yù)后嚴(yán)重，對(duì)患者身心健康造成嚴(yán)重的危害。近幾年，腎病兒童數(shù)量增多，患慢性腎病的兒童數(shù)量以每年13% 的速度遞增[1]，根據(jù)我國(guó)因泌尿系統(tǒng)疾病住院兒童的部分回顧性調(diào)查資料，在慢性腎衰竭住院患兒中，先天/遺傳性腎臟疾病所占的比例高達(dá)30%左右[2]，70%是由后天因素導(dǎo)致的。

1.2 兒童腎臟生理情況

腎臟作為人體重要的藥物代謝和排泄器官，多數(shù)藥物經(jīng)由腎臟排泄，由此可能導(dǎo)致腎臟損害的發(fā)生，從而使藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與機(jī)體藥效反應(yīng)發(fā)生很大的變化，出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟損害或?qū)е缕渌K器損害。新生兒出生時(shí)腎小球和腎小管功能較低，按體表面積計(jì)算，新生兒腎血流量只有成人的20%～40%，腎小球?yàn)V過(guò)率僅為成人的30%～40%，早產(chǎn)兒更低。嬰幼兒期腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量迅速增加，腎小管排泌功能在1 歲時(shí)可接近成人水平。嬰幼兒期對(duì)某些藥物的消除的速率快于成人，其t1/2短于新生兒和年長(zhǎng)兒，也短于成人。幼兒期腎臟排泄功能接近成人[3]。兒童腎臟雖具備大部分成人腎臟的功能，但其發(fā)育是由未成熟趨向于成熟的過(guò)程，調(diào)節(jié)能力和貯備能力較差。

1.3 兒童易出現(xiàn)腎損傷的原因

兒童易出現(xiàn)腎損傷一方面與腎血量豐富、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞表面積大，與藥物有較大的接觸面積有關(guān)，另一方面與市面上兒童制劑缺乏有關(guān)。許多包裝說(shuō)明書(shū)沒(méi)有詳細(xì)的規(guī)定，或是“酌情酌量使用”，或是“遵醫(yī)囑用藥”等模糊提示，或是適用年齡的范圍太廣，沒(méi)有針對(duì)兒童不同時(shí)期不同劑量給藥。臨床多是按成人縮小版經(jīng)驗(yàn)給藥，多數(shù)藥物說(shuō)明書(shū)并沒(méi)有給出詳細(xì)的腎損傷劑量調(diào)整[4]，存在腎損傷的藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于腎損傷的劑量調(diào)整大多是成人劑量，缺乏兒童用藥的循證醫(yī)學(xué)參考。一項(xiàng)調(diào)查[5]顯示，2016年我國(guó)臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中開(kāi)設(shè)兒童專(zhuān)業(yè)的占比12.84%，所有專(zhuān)業(yè)中兒童專(zhuān)業(yè)占比3.43%，兒童藥物臨床試驗(yàn)的匱乏使得兒童用藥更加經(jīng)驗(yàn)性，為兒童安全用藥埋下巨大隱患。故在臨床藥物治療時(shí)，醫(yī)生和藥師應(yīng)特別關(guān)注腎功能不全患兒的用藥。

2 腎功能不全患兒用藥選擇

2.1 避免使用腎損傷藥物

醫(yī)生在開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)，應(yīng)根據(jù)患兒的腎功能情況、藥物的毒副作用等合理選藥，避免選擇具有腎損傷的藥物，比如抗生素類(lèi)：抗病毒藥、兩性霉素B、粘菌素、多粘菌素B 類(lèi)、磺胺嘧啶、喹諾酮類(lèi)、萬(wàn)古霉素等；化療藥：異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、吉西他濱、白細(xì)胞介素等；鎮(zhèn)痛藥：非甾體抗炎藥、COX2 選擇性抑制劑、非那西丁、鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用等；免疫抑制劑：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、西羅莫司、依維莫司等；其他：ACEI/ARB/腎素抑制劑、SGLT-2 抑制劑（坎格列凈、達(dá)格列凈）、甲氧氟烷、蔗糖（IVIg制劑）、羥乙基淀粉、甘露醇、右旋糖酐、帕米磷酸二鈉、唑來(lái)膦酸鹽、托吡酯、唑尼沙胺、奧利司他、他汀類(lèi)藥物、美沙唑嗪；中草藥：馬兜鈴酸、麻黃屬、甘草屬、曼陀羅屬、紅豆杉、蘆薈等?？蛇x用主要通過(guò)肝膽排泄的藥物如紅霉素、克林霉素，利福平、莫西沙星等。

2.2 必需使用時(shí)，應(yīng)選用腎毒性小的

若確需使用可致腎損傷的藥物，應(yīng)選擇腎毒性小的藥物，如頭孢類(lèi)可選三四代；要避免聯(lián)合使用，如退燒藥布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚；肝功能正常的時(shí)候可選擇肝腎雙通道排泄的藥物，如頭孢哌酮、頭孢曲松等；輕中度腎功能不全時(shí)可正常選用阿奇霉素、頭孢他啶，嚴(yán)重腎功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量。

2.3 用藥間隔及劑量的調(diào)整方法

應(yīng)根據(jù)患兒腎臟具體情況合理調(diào)整用藥間隔及用藥劑量，在條件允許下，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度，便于個(gè)體化給藥?；純耗I功能不全可對(duì)藥物的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程產(chǎn)生影響，其中對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響最顯著的是排泄過(guò)程，腎損傷時(shí)經(jīng)由腎排泄的藥物清除減少，消除半衰期延長(zhǎng)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，一般以原型經(jīng)腎臟排泄的比例在40%以上的藥物腎功能障礙時(shí)會(huì)引起藥物蓄積。藥物消除半衰期與內(nèi)生肌酐清除率相關(guān)，臨床上腎功能不全時(shí)給藥方案的調(diào)整：①減少每次給藥劑量，給藥間隔不變，適用于治療窗窄，半衰期長(zhǎng)的藥物；②延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，劑量不變，適用于治療窗寬，半衰期短的藥物；③減少給藥劑量和延長(zhǎng)給藥間隔同步進(jìn)行，可避免直接減量導(dǎo)致的藥效不足情況，也可避免延長(zhǎng)用藥時(shí)間造成的血藥濃度突然增高問(wèn)題。給藥劑量和時(shí)間間隔的計(jì)算臨床上常用以下兩種：

2.3.1 根據(jù)腎功能損害程度計(jì)算

根據(jù)患者肌酐清除率判斷患兒腎功能損害的程度來(lái)粗略計(jì)算：輕度腎功能不全時(shí)，藥物的維持量減為正常用量的1/2-2/3 或給藥間隔延長(zhǎng)至正常的1.5-2 倍，中度腎功能不全時(shí)，藥物的維持量減為正常用量的1/5-1/2 或給藥間隔延長(zhǎng)至正常的2-5 倍；重度腎功能不全時(shí)，藥物的維持量減為正常用量的1/10-1/5 或給藥間隔延長(zhǎng)至正常的5-10 倍。該方法計(jì)算簡(jiǎn)單，臨床醫(yī)生使用方便，但由于不同年齡段兒童正常腎功能差別很大，簡(jiǎn)單按照肌酐清除率的區(qū)間來(lái)判斷沒(méi)有考慮個(gè)體化差異，用藥精準(zhǔn)性欠缺。

二是強(qiáng)化監(jiān)督指導(dǎo)。按照水利部統(tǒng)一部署，對(duì)流域內(nèi)相關(guān)省區(qū)市節(jié)水型社會(huì)達(dá)標(biāo)建設(shè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，復(fù)核達(dá)標(biāo)縣（區(qū)）指標(biāo)完成情況，提出持續(xù)推進(jìn)節(jié)水型社會(huì)達(dá)標(biāo)建設(shè)的意見(jiàn)建議。同時(shí)，開(kāi)展對(duì)流域內(nèi)相關(guān)?。▍^(qū)、市）重點(diǎn)監(jiān)控用水單位的監(jiān)督檢查，加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)用水單位的取用水管理。

2.3.2 根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率計(jì)算

根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率計(jì)算：內(nèi)生肌酐是肌酸的代謝產(chǎn)物，通過(guò)腎小球過(guò)濾清除，肌酐清除率等于腎小球?yàn)V過(guò)率，通常由劑量折算系數(shù)進(jìn)行計(jì)算：

Rf 為劑量折算系數(shù)也叫藥物調(diào)整因子；fe 為原形藥尿排泄率，多數(shù)藥物fe 可從臨床藥理學(xué)文獻(xiàn)查得；CLcr(f)為腎衰藥物清除率；CLcr(n)為正常肌酐清除率，不同計(jì)算方法、不同性別、年齡段的兒童正常肌酐清除率均不相同：5～7 天：（50.6±5.8）mL/min/1.73m2；1～2 個(gè)月：（64.6±5.8）mL/min/1.73m2；5～8 個(gè) 月：（87.7±11.9）mL/min/1.73m2；9～12 個(gè)月：（86.9±8.4）mL/min/1.73m2；大于18 個(gè)月的，男：（124±26）mL/min/1.73m2，女：（109±13.5）mL/min/1.73m2。去除體重變量考慮人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量和體表面積因素時(shí)GFR[mL/min/1.73m2)]=186×Scr(mg/dl)-1.154×(年齡)-0.203×（0.742 if female）×（1.233 if Chinese）。

給藥方案調(diào)整方法：①減少給藥劑量法：對(duì)于腎臟功能不全患者，通過(guò)降低藥物服用劑量可以減少排泄量，減輕患者腎功能壓力[4]，患者首次予以正常負(fù)荷劑量，用藥間隔不變，根據(jù)公式計(jì)算維持量，即患兒維持量=正常維持量×rf；②延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔法：根據(jù)血液藥物濃度監(jiān)測(cè)，應(yīng)特別注意氨基糖苷類(lèi)等毒性較強(qiáng)藥物的用藥間隔[7]，不改變用藥量，延長(zhǎng)用藥間隔，即用藥間隔=正常用藥間隔÷rf；③同時(shí)改變用藥間隔和劑量法：維持劑量=(正常劑量×rf×選定間隔)/正常用藥間隔。

用上面公式（1）來(lái)計(jì)算本身就較為復(fù)雜，fe 查找文獻(xiàn)需要耗費(fèi)一些時(shí)間，再加上不同年齡段、不同的肌酐清除率使得計(jì)算更為復(fù)雜，這也是多數(shù)臨床醫(yī)生選擇粗略計(jì)算的主要原因。

在臨床藥物治療上，有些醫(yī)生會(huì)忽視腎功能變化而常規(guī)使用甚至濫用，導(dǎo)致腎損傷加重及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率增加；有些醫(yī)生會(huì)過(guò)度擔(dān)心某些藥物的腎毒性或不良反應(yīng)的發(fā)生而不敢使用或過(guò)多減少使用劑量，延誤治療時(shí)機(jī)或降低治療效果。因此個(gè)體化精準(zhǔn)用藥就十分重要。

3 腎功能不全患兒處方審核系統(tǒng)

兒童作為特殊的群體，腎功能不全的患兒用藥處方審核對(duì)藥師來(lái)說(shuō)是必備的技能，然而兒童制劑的缺乏及相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足導(dǎo)致腎功能不全患兒的處方審核對(duì)藥師來(lái)說(shuō)充滿挑戰(zhàn)。我院作為兒童醫(yī)院，使用了前置審方的審方系統(tǒng)--美康PASS合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，極大減輕了藥師處方審核的壓力，同時(shí)也為臨床醫(yī)生用藥決策提供支持?，F(xiàn)就審方系統(tǒng)在兒童腎功能不全上的應(yīng)用進(jìn)行分享。

3.1 審方系統(tǒng)審查規(guī)則維護(hù)

3.1.1 根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行維護(hù)

在說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)中將我院用藥與之對(duì)應(yīng)匹配，根據(jù)說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容，有明確腎功能不全禁忌的藥物直接禁止醫(yī)生開(kāi)出，如根據(jù)對(duì)乙酰氨基酚口服混懸液藥品說(shuō)明書(shū)中的禁忌癥，嚴(yán)重腎功能不全患者禁用；藥物合用會(huì)增加腎毒性的，設(shè)置彈框提醒，如呋塞米注射液與非甾體抗炎藥、兩性霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類(lèi)等合用；說(shuō)明書(shū)中有相關(guān)建議的，按照說(shuō)明書(shū)推薦進(jìn)行設(shè)置，如左乙拉西坦片說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童和體重＜50kg 的青少年患者腎功能不全用藥劑量調(diào)整（表1）。

3.1.2 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、指南和專(zhuān)家共識(shí)進(jìn)行維護(hù)

藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有明確推薦的，查閱相關(guān)文獻(xiàn)、指南和專(zhuān)家共識(shí)進(jìn)行自定義規(guī)則維護(hù)。比如抗菌藥物的使用在兒童用藥中占有很大比例，根據(jù)劉銅林[8]參考Trompeter RS(1987)推薦的腎功能不全患者常用抗菌藥物劑量調(diào)整的部分常用抗菌藥物進(jìn)行維護(hù)，如表2。

表1 兒童和體重＜50kg 的青少年患者腎功能不全用藥劑量調(diào)整

3.1.3 根據(jù)藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和肌酐清除率進(jìn)行維護(hù)

說(shuō)明書(shū)、相關(guān)文獻(xiàn)、指南和專(zhuān)家共識(shí)中沒(méi)有的，根據(jù)2.3.2 中公式(1)進(jìn)行維護(hù)，例如某心功能不全新生兒，體重3kg，鼻飼地高辛片0.005mg/kg，每天2 次，查得地高辛半衰期36h，正常肌酐清除率約為51mL/min/1.73m2，尿原性藥占總藥比率即原形藥尿排泄率fe=0.71，該患者肌酐清除率10mL/min/1.73m2，劑量折算系數(shù)rf=1-[fe×(1-CLcr(f)/CLcr(n))]=1-[0.71×(1-10/51)]=0.429，腎功能不全時(shí)藥物半衰期=36/rf=84h，給藥調(diào)整方案建議：①給藥間隔不變，維持用量=正常劑量×rf=0.00215mg/kg，每天2次；②給藥劑量0.005mg/kg 不變，給藥間隔=正常間隔/rf=12/0.429，即每28h 一次；③維持劑量=(正常劑量×rf×選定間隔)/正常用藥間隔，即每次給藥0.0043mg/kg，給藥間隔延長(zhǎng)至24h。方案①給藥劑量減少，血藥濃度波動(dòng)小，相對(duì)峰濃度低，谷濃度高；方案②血藥濃度波動(dòng)大，峰濃度較高，谷濃度較低；方案③峰谷濃度適中，但考慮當(dāng)腎衰竭又合并嚴(yán)重充血性心力衰竭時(shí)，地高辛的肝清除率也下降，其維持量也要比按腎清除率調(diào)整的劑量再進(jìn)一步減少，同時(shí)地高辛血藥濃度＞2.0-2.5ng/mL 容易中毒，綜合考慮方案①較為合適。

該方法自定義維護(hù)數(shù)據(jù)時(shí)，需要查找藥物半衰期、fe 等數(shù)據(jù)；不同年齡段的兒童正常肌酐清除率不同需要對(duì)應(yīng)設(shè)置；3 種給藥方案還需要考慮藥物的治療窗和腎功能不全時(shí)的半衰期，并非所有方案都合適，方案③還需人為選定給藥間隔。以上種種原因?qū)е逻@種方法只適合極少數(shù)藥物。

3.1.4 其他

部分藥品輔料中含有蔗糖（IVIg 制劑）、羥乙基淀粉、甘露醇等腎損傷成分，但是否達(dá)到了損傷的量缺乏進(jìn)一步研究。通過(guò)自定義規(guī)則維護(hù)，在醫(yī)生開(kāi)含有這些輔料的藥時(shí)給予彈框提醒，酌情考慮是否采用。

表2 腎功能不全患兒常用抗菌藥物的劑量調(diào)整

中成藥的中醫(yī)辯證理論與西藥屬不同體系，多數(shù)的不良反應(yīng)、禁忌及注意事項(xiàng)都是尚不明確，極少有相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，腎功能不全的信息幾乎沒(méi)有，中成藥相關(guān)的數(shù)據(jù)亟待進(jìn)一步規(guī)范。目前只針對(duì)含有腎毒性成分的中成藥（如含馬兜鈴酸、麻黃屬、甘草屬、曼陀羅屬等）進(jìn)行自定義維護(hù)并對(duì)醫(yī)生予以提醒。

3.2 審核結(jié)果及案例

3.2.1 審核結(jié)果

通過(guò)與我院的醫(yī)院檢驗(yàn)系統(tǒng)（LIS）及HIS 系統(tǒng)對(duì)接，從LIS 系統(tǒng)中快速調(diào)用患者近期的腎功能化驗(yàn)指標(biāo)，根據(jù)化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行判斷是否為腎功能不全。在醫(yī)生開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)，如有禁忌，將會(huì)直接黑燈卡控警示醫(yī)生，直至修改醫(yī)囑后審查通過(guò)才可保存；如劑量過(guò)大，會(huì)紅燈提示為腎損傷劑量并給出合適的劑量范圍參考；如低于有效治療劑量，會(huì)橙燈提示并給出合適的劑量范圍。前置審方系統(tǒng)可在醫(yī)生醫(yī)囑保存前對(duì)醫(yī)囑進(jìn)行預(yù)判，藥師也可通過(guò)系統(tǒng)與醫(yī)生溝通進(jìn)行修改，藥師也可通過(guò)事后處方審核回顧進(jìn)行總結(jié)學(xué)習(xí)。

3.2.2 案例分享

案例一：超過(guò)腎損傷劑量，紅燈警示并給出合適的劑量范圍建議

案例二：低于有效的用藥劑量，橙燈提示并給出合適的劑量范圍建議

審方軟件可以對(duì)多數(shù)處方和醫(yī)囑進(jìn)行審查，由于兒童臨床藥物試驗(yàn)受到倫理限制，缺乏腎功能不全的調(diào)整方法，不同程度腎功能不全的劑量調(diào)整主要參考說(shuō)明書(shū)中成人的調(diào)整方法。目前這種將成人腎功能不全的數(shù)據(jù)外推到兒童患者中可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但在現(xiàn)階段缺乏腎功能不全患兒藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和劑量參考的情況下，兒科醫(yī)生和藥師沒(méi)有更好的選擇。同時(shí)兒童中成藥使用比例逐年上升[9]，說(shuō)明書(shū)中關(guān)于腎功能不全等用藥安全信息基本無(wú)數(shù)據(jù)[10]，還存在巨大的安全隱患。

4 總結(jié)

前置審方系統(tǒng)能夠給臨床醫(yī)生提供更好的決策支持，緩解藥師處方審核的壓力，為腎功能不全患兒合理用藥提供保障，由于兒童制劑及說(shuō)明書(shū)相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏，腎功能不全患兒的合理用藥還需要進(jìn)一步完善。希望隨著兒童臨床藥物試驗(yàn)的開(kāi)展和兒童藥理學(xué)的不斷發(fā)展，兒童用藥可以盡快告別這種從成人數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)性推測(cè)給藥劑量的現(xiàn)狀，擁有基于兒童不同年齡、不同病理狀態(tài)等群體的自己的給藥劑量規(guī)范。