裸鼴鼠腦形態(tài)研究進(jìn)展及應(yīng)用展望

楊文靜崔淑芳

(海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)教研室,上海 200433)

裸鼴鼠是一種分布于非洲東部地區(qū)、營(yíng)真社會(huì)性生活的嚙齒類動(dòng)物,體格大小與小鼠相近。裸鼴鼠基因組有93%的區(qū)域與人類、小鼠、大鼠保持較好的共線性關(guān)系[1]。裸鼴鼠長(zhǎng)期生活在地下2 m左右的的黑暗環(huán)境中[2],潮濕黑暗的環(huán)境,勢(shì)必會(huì)影響其視覺功能的發(fā)育,而代償性引起聽覺及感覺功能的增強(qiáng),以滿足地下生活的需求。由于穴居密度高,與外界氣體交換不順暢,洞穴中空氣的CO2含量很高,而氧含量極低(10%～15%)[2],需要其大腦在整體結(jié)構(gòu)的分布及功能的分配上進(jìn)行最優(yōu)的調(diào)整,以滿足低氧條件下低能耗的生理過程[2]。因此,與適應(yīng)地表生活的嚙齒類動(dòng)物相比,裸鼴鼠腦結(jié)構(gòu)需要作出多方面的生物學(xué)改變,以適應(yīng)特殊的地下環(huán)境。本文將從裸鼴鼠視覺、聽覺、嗅覺、感覺等結(jié)構(gòu)及功能方面的改變進(jìn)行系統(tǒng)的闡述,揭示裸鼴鼠獨(dú)特的腦形態(tài)及結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn),為裸鼴鼠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用推廣奠定一定的基礎(chǔ)。

1 裸鼴鼠腦形態(tài)

裸鼴鼠腦由內(nèi)皮、表皮、腦膜以及較厚的顱骨逐層包被,從上面觀呈兩側(cè)半球略寬的扁球形,腦-體重比為1.00∶91.74,由嘴側(cè)至尾側(cè),腹側(cè)至背側(cè)的順序,腦部結(jié)構(gòu)依次為嗅球、新皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)、小腦、腦干[3]。

2 視覺系統(tǒng)

完整視覺功能的是通過眼球、視神經(jīng)以及大腦中樞三個(gè)部分有機(jī)協(xié)作以實(shí)現(xiàn)視覺信號(hào)輸入及信息的整合,并最終為機(jī)體做出相應(yīng)的行為學(xué)反應(yīng),這顯然是一個(gè)非常消耗能量的過程[4-6]。野外自然環(huán)境中裸鼴鼠在終年不見陽(yáng)光的地下穴居生活,在漫長(zhǎng)的演化過程中裸鼴鼠的視覺功能逐漸退化,包括其眼部結(jié)構(gòu)、視神經(jīng)以及視覺中樞均出現(xiàn)了不同程度的結(jié)構(gòu)和功能上的削弱。這對(duì)于裸鼴鼠來(lái)說,無(wú)論從功能上和能量消耗方面來(lái)看都是其不斷演化的必然結(jié)果[4,6]。目前,裸鼴鼠視覺功能也得到了廣泛和深入的研究[7-12]?？傮w來(lái)說,裸鼴鼠大腦中視丘和外側(cè)膝狀體顯著萎縮[10],橄欖狀頂蓋前區(qū)雖然存在但退化明顯。此外,視交叉上核功能與其他嚙齒類動(dòng)物相似并在結(jié)構(gòu)上得到了完好的保存。

2.1 裸鼴鼠眼球結(jié)構(gòu)功能

裸鼴鼠眼球與其他哺乳動(dòng)物結(jié)構(gòu)組成相同:包括角質(zhì)層、晶狀體、虹膜以及視網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu),區(qū)別在于以下幾個(gè)方面。首先,裸鼴鼠的眼球冠狀面外圍直徑大約是1.6 mm,而同體積小鼠為3.4 mm[3-4]。其次,相對(duì)于小鼠或者其他哺乳動(dòng)物的球狀眼球而言,裸鼴鼠眼球更類似于塊莖狀,并且在其基部有脂肪組織,位于視網(wǎng)膜后方[6]。再次,裸鼴鼠眼窩大小與同體積小鼠無(wú)區(qū)別,被大量軟組織所占據(jù),其中也包含有副淚腺結(jié)構(gòu)[13]。另外,裸鼴鼠的眼球附著的位置和深度與其他哺乳動(dòng)物存在一定的差異。成年裸鼴鼠視網(wǎng)膜與典型的哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜類似,由鞏膜向玻璃體側(cè),依次為光感受器、外核層、外網(wǎng)層、內(nèi)核層、內(nèi)網(wǎng)層以及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層[9],裸鼴鼠視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)目遠(yuǎn)低于其他哺乳動(dòng)物[14]。裸鼴鼠眼部晶狀體厚度在0.85～0.9 mm范圍內(nèi)[7],其視網(wǎng)膜厚度會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸降低[6],視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂也嚴(yán)重限制了其視覺成像功能[4]。

2.2 裸鼴鼠視覺神經(jīng)系統(tǒng)特點(diǎn)

裸鼴鼠視覺神經(jīng)系統(tǒng)組成與其他嚙齒動(dòng)物類似,主要由視神經(jīng)及位于外側(cè)膝狀體、上丘和頂蓋前區(qū)等區(qū)域的核團(tuán)組成,但是裸鼴鼠視神經(jīng)在顯微及超微結(jié)構(gòu)上與其他動(dòng)物存在一定的差異。

裸鼴鼠視神經(jīng)髓鞘包裹層數(shù)與沙鼠幾乎一致,但透射電鏡下可見裸鼴鼠視神經(jīng)橫截面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于沙鼠,其視神經(jīng)髓鞘化比例僅有沙鼠的1/2[6],單層髓鞘的厚度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于沙鼠。這樣的結(jié)果便是裸鼴鼠神經(jīng)軸突外圍髓鞘厚度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沙鼠。

外側(cè)膝狀體是位于丘腦的一個(gè)小小的神經(jīng)核團(tuán),直徑只有幾個(gè)毫米,是視覺信號(hào)在大腦中的第一站。外側(cè)膝狀體可以初步檢測(cè)視覺圖形的方位信息、運(yùn)動(dòng)方向和運(yùn)動(dòng)速度信息。裸鼴鼠外側(cè)膝狀體與同體積小鼠相比,發(fā)生了高度退化:體積大幅萎縮,僅有小鼠的10%(裸鼴鼠為0.05 mm3,小鼠為0.46 mm3)[6];厚度被壓縮至80～250μm的單層或數(shù)層,而同體積小鼠厚度為350～450μm[6];背側(cè)膝狀體比腹側(cè)膝狀體退化更為嚴(yán)重,僅占小鼠的5%,而腹側(cè)則占18%[6]。

上丘是中腦背側(cè)四疊體的上一對(duì)小丘,是視覺反射中樞,即接受視束及枕葉皮質(zhì)來(lái)的纖維,又發(fā)出纖維參與構(gòu)成頂蓋延髓束和頂蓋脊髓束,交叉后下行,止于腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核及脊髓前角細(xì)胞,完成視覺反射。裸鼴鼠中腦大部分結(jié)構(gòu)與小鼠相似,唯有其上丘嚴(yán)重退化[6],上丘中的視網(wǎng)膜投影主要投射向?qū)?cè)而少量投射至同側(cè)。這一投射區(qū)厚度僅有30～100μm,遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于同體積小鼠的300μm平均水平,視網(wǎng)膜投影區(qū)大約只有同體積小鼠的15%(裸鼴鼠0.08 mm3,小鼠0.53 mm3),整個(gè)上丘體積也只有小鼠的42%左右(裸鼴鼠1.41 mm3,小鼠3.34 mm3)[6]。與鼴形鼠屬和Ansell′s鼴鼠,裸鼴鼠的投射區(qū)密度較低,并且?guī)缀鯖]有視神經(jīng)投射至對(duì)側(cè)視交叉上核或者終紋床核以及其他邊緣結(jié)構(gòu)中[6],這也是導(dǎo)致其視覺辨認(rèn)能力受到極大程度削弱的重要原因之一。

頂蓋前區(qū)作為裸鼴鼠視覺中樞中一個(gè)非常重要的結(jié)構(gòu),位于上丘嘴側(cè)位置,同其他鼴鼠相似,保持著典型的橄欖狀,但其體遠(yuǎn)小于同體積小鼠,只有小鼠體積的15%～25%(裸鼴鼠為0.01 mm3;小鼠為0.03 mm3)[6],這就導(dǎo)致裸鼴鼠頂蓋前區(qū)發(fā)揮視覺功能的數(shù)量顯著降低。雖然尚能接受視網(wǎng)膜投影,但是卻喪失實(shí)現(xiàn)清晰的圖像成像能力[15]。

針對(duì)上述視覺神經(jīng)系統(tǒng)的功能學(xué)檢測(cè)證實(shí),裸鼴鼠選擇性的喪失了控制視覺成像功能的中樞結(jié)構(gòu)而僅僅保留了已經(jīng)高度退化的橄欖狀頂蓋前區(qū)用于處理分析光線信號(hào),以保證機(jī)體必需的晝夜節(jié)律[6]。

3 聽覺系統(tǒng)

聽覺傳導(dǎo)通路主要由三級(jí)神經(jīng)元組成,聽感受器為螺旋器,聲波的震動(dòng)通過外耳道使骨膜振動(dòng),骨膜帶動(dòng)鼓室內(nèi)的聽小骨,把聲波的振動(dòng)經(jīng)卵圓窗傳至內(nèi)爾耳蝸的外淋巴,進(jìn)一步影響到蝸管內(nèi)的淋巴振動(dòng),最后傳到螺旋器,刺激Corti器上的毛細(xì)胞,使其發(fā)生極化而產(chǎn)生聽覺沖動(dòng),經(jīng)聽覺傳導(dǎo)通路傳向聽覺中樞,期間需要經(jīng)過多次中繼和反復(fù)交叉才能傳至丘腦和聽皮質(zhì),而重要的中繼站有上橄欖核、斜方體核、外側(cè)丘腦、下丘和內(nèi)側(cè)膝狀體等[16-17]。

穴居動(dòng)物的聽覺功能最近幾年才開始得到研究人員的關(guān)注[18-20]。穴居物種的聽覺功能顯著區(qū)別于適應(yīng)地面、高空以及水中環(huán)境的物種,出現(xiàn)了一定程度的退化,可能是洞穴中的特殊環(huán)境(狹長(zhǎng)、封閉)限制了其聽力的發(fā)展,這也是其它穴居生活動(dòng)物的共同特點(diǎn):比如分布于北美的獨(dú)居動(dòng)物衣囊鼠[19],以及分布在地中海東部的獨(dú)居動(dòng)物盲鼴鼠都具有明顯的聽力退化[17-18,21]。

裸鼴鼠雖然是穴居動(dòng)物,但是并非獨(dú)居而是營(yíng)大型群居生活,群落中可多達(dá)300個(gè)以上個(gè)體,它們可以至少產(chǎn)生17種不同的聲音與特定的行為動(dòng)作相對(duì)應(yīng)[22],但是它們卻與營(yíng)獨(dú)居生活的穴居動(dòng)物一樣,聽力退化,不依靠聲音傳播來(lái)完成群落內(nèi)個(gè)體間的信息交流,這也是進(jìn)行群居生活的物種中的一個(gè)特例。

3.1 裸鼴鼠聽覺靈敏度及聲源定位功能

近年來(lái),研究人員在裸鼴鼠聽覺靈敏度和聲源定位功能方面也取得了一定的進(jìn)展。

首先從外觀來(lái)看,裸鼴鼠沒有外耳廓,只有皮膚構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)位于外耳道開口處。與生活在地表的嚙齒類動(dòng)物相比,裸鼴鼠聽力的獨(dú)特之處在于其極低的聽覺靈敏度和高頻波段聽力[7]。裸鼴鼠能接收的聲音信號(hào)范圍非常局限,接收聲音閾值只有35 dB(出現(xiàn)在聲波為4 KHz時(shí))[7];能接收的高頻率聲音波段范圍只有(60 dB聲壓級(jí)時(shí))65 Hz～12.8 Hz,甚至低于擅長(zhǎng)識(shí)別低頻波段聲音的嚙齒類動(dòng)物能感知的高頻波段聲波。噪聲閾值測(cè)試顯示,裸鼴鼠只有在聲音持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間直至逼近漸進(jìn)閾值時(shí)才能感知到聲音信號(hào)[7]。

在聲源定位方面,由于裸鼴鼠聽力精準(zhǔn)度極低并且無(wú)法區(qū)分噪音和所需聲音導(dǎo)致其聲源定位能力幾乎喪失。持續(xù)時(shí)間低于40 ms或者持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的聲音無(wú)法被裸鼴鼠利用雙耳的定位功能辨別出其聲源地[7]。

3.2 裸鼴鼠聽覺中樞的功能特點(diǎn)

雖然裸鼴鼠聽覺靈敏度和聽力定位功能在演化過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的退化,但是這并不妨礙裸鼴鼠聽覺神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)的保留,這一現(xiàn)象與聽力退化的衣囊鼠和盲鼴鼠相似[17,19]。裸鼴鼠的聽覺中樞——前庭蝸神經(jīng)核得到了保留,這些核團(tuán)結(jié)構(gòu)正常,只是體積較小,尤其是負(fù)責(zé)雙耳定位功能的核團(tuán)體積萎縮更為明顯。這些結(jié)構(gòu)主要包括蝸腹側(cè)后核、蝸神經(jīng)后核(其中的顆粒細(xì)胞散在分布在其中)、蝸腹側(cè)前核、橄欖核復(fù)合體以及斜方體等[7]。這也從一定程度上可以推斷,裸鼴鼠聽覺靈敏度功能退化可能只是適應(yīng)其生活習(xí)慣而出現(xiàn)的適應(yīng)性改變,而并非負(fù)責(zé)聽力的相關(guān)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變所致。但是與其他穴居地下的動(dòng)物類似,裸鼴鼠腦干中控制高頻波段上橄欖核、外側(cè)上橄欖核、斜方體內(nèi)側(cè)核以及斜方體[23-25]等結(jié)構(gòu)小于其他嚙齒類動(dòng)物。這些核團(tuán)體積上的萎縮可能一定程度上與整體聽覺靈敏度降低以及聲源定位功能退化有關(guān)[17]。

4 軀體感覺系統(tǒng)

哺乳動(dòng)物的軀體感覺系統(tǒng)包括觸覺、痛覺及溫度覺等系統(tǒng)。Henry等[11]研究人員發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠軀體感覺皮質(zhì)主要包括三個(gè)區(qū)域:初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)、次級(jí)軀體感覺皮質(zhì)及壁腹側(cè)區(qū)。

4.1 初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)

初級(jí)軀體感覺皮層位于中央后回,是軀體感覺系統(tǒng)的一部分。在初級(jí)軀體感覺皮層,觸覺表現(xiàn)從腳趾(大腦半球頂部)到嘴部(底部)有序排列(以倒置方式)[11]。

裸鼴鼠腦部結(jié)構(gòu)中一個(gè)最顯著的特點(diǎn)就是其接收體感信號(hào)輸入的新皮質(zhì)區(qū)。軀體感覺皮質(zhì)幾乎占據(jù)了裸鼴鼠新皮質(zhì)尾側(cè)所有區(qū)域,這是以犧牲皮層其他功能區(qū)域?yàn)榇鷥r(jià)實(shí)現(xiàn)的。裸鼴鼠的初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)具有其諸多獨(dú)特之處。與其他嚙齒類動(dòng)物相比,裸鼴鼠初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)區(qū)域顯著大于現(xiàn)已研究過的其他嚙齒類動(dòng)物(初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)區(qū)域體積/整個(gè)皮層體積比增加了大約50%)[8],這一增加的比例顯著高于已經(jīng)報(bào)道的盲鼴鼠[26],并且裸鼴鼠初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)區(qū)缺少無(wú)應(yīng)答區(qū)。其次,與盲鼴鼠類似,本應(yīng)為初級(jí)視覺皮質(zhì)區(qū)域的皮層中央及尾側(cè)部位已經(jīng)被裸鼴鼠初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)大量占據(jù)[8,26],這可能是鼴鼠屬的一個(gè)共性。裸鼴鼠初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)最為重要的特點(diǎn)在于其外側(cè)皮質(zhì)主要用于控制牙齒的功能,其中控制上下切牙功能的皮質(zhì)區(qū)域大于超過了初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)區(qū)域的30%[8],遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了同體積小鼠中控制上下切牙功能的皮質(zhì)區(qū)域[27]。這一現(xiàn)象與裸鼴鼠行為學(xué)表型一致,裸鼴鼠在其自然生存的環(huán)境中主要依賴其切牙進(jìn)行覓食、挖掘以及搬運(yùn)物體等重要的活動(dòng)。較大的牙齒功能皮層控制區(qū)域得裸鼴鼠有望成為研究控制牙齒功能的初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)可塑性首選的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物[28]。

4.2 次級(jí)軀體感覺皮質(zhì)

在初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)后側(cè)及外側(cè)邊緣相鄰的區(qū)域?yàn)榇渭?jí)軀體感覺皮質(zhì),這一區(qū)域主要用于控制對(duì)側(cè)軀體感覺。次級(jí)軀體感覺皮質(zhì)在形態(tài)上是初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)的縮小版并且以面部和鼻部中線為界與后者呈鏡像對(duì)稱狀。次級(jí)軀體感覺皮質(zhì)從垂直方向來(lái)看,其中控制面部功能的區(qū)域位于中間,而控制四肢和軀干的區(qū)域位于側(cè)面。同初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)區(qū)域相比,裸鼴鼠次級(jí)軀體感覺皮質(zhì)中控制軀體和面部功能的區(qū)域較前者大[8,11]。

4.3 壁腹側(cè)區(qū)皮質(zhì)

壁腹側(cè)區(qū)皮質(zhì)只存在于少數(shù)哺乳動(dòng)物中[29],位于次級(jí)軀體感覺皮質(zhì)側(cè)面[30-31]。此區(qū)域主要參與控制面部和嘴部軀干的活動(dòng)。裸鼴鼠中的三級(jí)皮質(zhì)感覺區(qū)的位置目前還存在一些爭(zhēng)議。

5 展望

裸鼴鼠作為一種新興的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源,其壽命長(zhǎng)、腫瘤耐受性高、耐疼痛、耐低氧等生物學(xué)特性使其逐漸成為生物醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。近年來(lái),隨著人口老齡化的到來(lái),越來(lái)越多的神經(jīng)退行性疾病也成為影響人類生活質(zhì)量的重要醫(yī)學(xué)難題。而裸鼴鼠大腦在長(zhǎng)期演化過程中產(chǎn)生的一些改變,是其適應(yīng)環(huán)境的演化結(jié)果,這也使其成為研究神經(jīng)退行性變的最具潛力型動(dòng)物模型之一。

長(zhǎng)期黑暗的環(huán)境,使得裸鼴鼠視覺功能嚴(yán)重退化,其眼部結(jié)構(gòu)幾乎可以用“迷你”來(lái)描述,視網(wǎng)膜以及其他附屬結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化,遠(yuǎn)不及其他視力正常的嚙齒類動(dòng)物[4-5]。其視力只能感受到無(wú)定形的光線信號(hào),但無(wú)法接收清晰的圖像信號(hào)[6]。它對(duì)圖形圖像識(shí)別能力降低,是相應(yīng)神經(jīng)核團(tuán)退化的結(jié)果[4,6],可能與人類大腦在受到創(chuàng)傷、炎癥及缺血缺氧性損傷時(shí)發(fā)生病變的核團(tuán)定位相似,可成為研究神經(jīng)源性視覺功能退變的天然動(dòng)物模型。繼發(fā)性視神經(jīng)損傷是由各種原因所致的腦損傷,如腦外傷、腦血管意外、腦炎或腦膜炎后遺癥、缺血缺氧性腦病。視神經(jīng)損傷后可出現(xiàn)視力下降甚至失明,直接光反射消失,間接光反射有時(shí)正常[32]。另外,裸鼴鼠視網(wǎng)膜功能退化,也可以使其成為視覺病變的優(yōu)勢(shì)動(dòng)物模型,進(jìn)行相應(yīng)的分子機(jī)制及藥物研發(fā)的研究[33]。

裸鼴鼠聽覺系統(tǒng)及聽力也到了一定程度的削弱。首先外耳廓在演化過程中消失,在耳開口處只有由皮膚組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)[7]。在聽覺方面,其聲源定位能力障礙,只能辨識(shí)以泥土為傳播介質(zhì)的低頻聲音[7]。在臨床患者當(dāng)中,經(jīng)常有一些聽覺中樞處理障礙的患者,如自閉癥、聽神經(jīng)病、部分老年性聾等[34],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近十多年來(lái),人工聽覺(人工耳蝸和人工中耳等)已成為治療耳聾的重要方法之一。然而這些裝置還有待于通過研究來(lái)發(fā)展和改善,這就需要可靠的耳聾模型。而裸鼴鼠恰可以成為研究聽覺系統(tǒng)障礙的天然動(dòng)物模型,尤其是用于研究神經(jīng)中樞發(fā)育異?；蛘卟∽儗?dǎo)致的聽力受損的生物學(xué)機(jī)制研究。

但是,裸鼴鼠其他功能則代償性增強(qiáng):在與其身體直徑相當(dāng)?shù)亩囱ㄖ?裸鼴鼠主要依賴其體表數(shù)根觸須發(fā)揮的觸覺功能代償其嚴(yán)重退化的視力和聽力[8-9]。這些生理功能的變化可能主要是其腦內(nèi)對(duì)應(yīng)腦區(qū)的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)適應(yīng)性的變化造成的[8-11]。那么,調(diào)控裸鼴鼠感覺系統(tǒng)功能的基因可進(jìn)行深入挖掘,包括觸覺、痛覺等方面的功能基因,使其成為研究感覺功能異常的天然動(dòng)物模型。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上,深入揭示裸鼴鼠神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的特征,一方面能夠使這一動(dòng)物的生物學(xué)信息更加清晰,另一方面可以使其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域得到更為廣泛的應(yīng)用,從而進(jìn)一步推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,為解決相應(yīng)的生物醫(yī)學(xué)難題提供有效的技術(shù)支持。