慢性腎臟病誘導骨骼肌萎縮的臨床研究進展*

王淑涵，朱琳，周萍

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科，黑龍江哈爾濱 150086）

全球慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）患病率持續(xù)增長，中國CKD 發(fā)病率已達10.8%左右[1]。當前CKD 患者的長期生存率大幅升高，其待解決的并發(fā)癥狀也愈發(fā)突出。臨床上，CKD 患者通常表現(xiàn)為骨骼肌萎縮、運動耐受能力低下、身體機能低下，最終會限制體力活動，降低功能，并產(chǎn)生較高的相關護理費用，并增加發(fā)病率和病死率[2]。本文就CKD 所致骨骼肌萎縮癥的發(fā)病機制、表現(xiàn)及治療等方面的臨床進展作一綜述。

1 CKD誘導骨骼肌萎縮的機制

CKD 合并癥常為腎性營養(yǎng)不良，尤其表現(xiàn)在終末期或行透析患者，被稱為蛋白質(zhì)-能量消耗（PEW）[3]。PEW 主要以骨骼肌萎縮、體重下降、皮下脂肪減少等為表現(xiàn)，機制復雜，且因人而異。

1.1 蛋白質(zhì)攝入減少

厭食是CKD 患者常見的臨床表現(xiàn)，腎功能退化時尤為明顯。厭食癥減少營養(yǎng)素的攝入，易發(fā)生PEW。另外，神經(jīng)內(nèi)分泌途徑與其厭食癥狀相關[4]，導致的激素紊亂更易發(fā)生PEW。

1.2 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的激活

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的活性通過幾個步驟進行調(diào)節(jié)，并通過標記要降解的蛋白質(zhì)開始。例如，預定降解的蛋白質(zhì)首先通過添加泛素來標記，此反應需要能量，由單個E1 泛素激活酶引發(fā)，接下來與約20 個可與E3 泛素-連接酶相互作用的E2 泛素-載體蛋白相互作用。在腺苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP）存在下，活化的泛素被重復轉(zhuǎn)移至賴氨酸，直至形成5 鏈蛋白復合物，被26S 蛋白酶體識別后，其標記的蛋白被降解。E3 泛素連接酶的特定序列或結(jié)構(gòu)負責這種識別和結(jié)合。有研究顯示，E3 連接酶肌萎縮Fbox-1（Atrogin-1）以及肌環(huán)指蛋白1（MuRF-1）高度活躍，特異性促進肌肉蛋白分解，為泛素-蛋白酶體活化的標志物[5]。

1.2.1 胰島素/胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）信號通路受損谷立杰等[6]試驗共納入240 例CKD 1～5 期且未經(jīng)透析治療的患者，測定血清IGF-1 和IGF-1 結(jié)合蛋白3（IGFBP-3），評估骨骼肌局部IGF-1 和IGF-1 受體（IGF-1R）的表達。發(fā)現(xiàn)成年CKD 患者的血清IGFBP-3 隨著表皮生長因子受體的降低而增加。IGF-1 水平似乎與腎功能無關，但IGFBP-3 水平隨著表皮生長因子受體的降低而增加，這可能導致骨骼肌中IGF-1 與IGF-1R 的親和力低。IGF-1 與IGF-1R 的低親和力以及IGF-1 合成的減少可能導致IGF-1R 磷酸化失調(diào)，從而導致骨骼肌萎縮。還有多種因素包括胃饑餓素、維生素D 等均可導致胰島素/IGF-1 信號受損，誘導骨骼肌發(fā)生萎縮[7]。

1.2.2 叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxO）調(diào)控肌肉蛋白水解由于FoxO 的去磷酸化調(diào)節(jié)了泛素-蛋白酶體蛋白的代謝，因此LIU 等[8]測試了新型核磷酸酶（SCP4）是否調(diào)節(jié)FoxO 的信號傳導。在培養(yǎng)的小鼠成肌細胞中，SCP4 過表達刺激了蛋白水解，而敲低SCP4 阻止了炎癥細胞因子刺激的蛋白水解。SCP4 的過度表達導致FoxO1/FoxO3a 的核積累，隨后分解代謝因子（包括肌肉生長抑制素Atrogin-1 和MuRF-1）的表達增加，并誘導溶酶體介導的蛋白水解。用促炎細胞因子治療C2C12 肌管，并以NF-κB 依賴性方式刺激SCP4 表達。在患有CKD 的小鼠的骨骼肌中，SCP4 的表達上調(diào)。因此，SCP4 是FoxO 轉(zhuǎn)錄因子的新型調(diào)節(jié)劑，并促進細胞蛋白水解。

1.2.3 胱天蛋白酶3（Caspase-3）通路激活被分解代謝條件CKD 激活的Caspase-3 通過兩種方式增加肌肉蛋白質(zhì)的降解：①初步切割肌肉蛋白復雜結(jié)構(gòu)的作用，從而產(chǎn)生了UPS 的底物，進而通過信號途徑促進骨骼肌分解；②刺激蛋白酶體的蛋白水解活性。這些特性會對骨骼肌產(chǎn)生“前饋”刺激[9]，促進其分解。

1.2.4 肌肉生長抑制素信號活化CKD 患者骨骼肌中肌肉生長抑制素分化表達升高，與骨骼肌細胞膜上受體結(jié)合后，涉及以下效應：①肌肉中Smad2/Smad3 激活后與Smad4 結(jié)合轉(zhuǎn)運至細胞核，引起MSC 相關因子下調(diào)，抑制骨骼肌生長分化；②Akt 的磷酸化減少，上調(diào)FoxO 轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核以增加E3 的表達，減少蛋白質(zhì)合成[10]。

1.2.5 代謝性酸中毒與肌肉蛋白代謝CKD 病情加重的同時，腎功能逐漸減退，代謝性酸中毒的可能性也在增加。JARVIS 等[11]在pH 7.4 和pH 6.5 的激光阱分析中通過肌球蛋白生成力微型集合的測量發(fā)現(xiàn)，pH 的降低會減慢腺苷二磷酸（adenosine diphosphate, ADP）釋放，減少肌球蛋白與肌動蛋白的分離，增加非生產(chǎn)性肌球蛋白的結(jié)合，減少肌球蛋白對肌動蛋白的附著，使骨骼肌產(chǎn)生疲勞，發(fā)生萎縮。在對培養(yǎng)的肌肉細胞和分離的肌肉的研究中，代謝性酸中毒使蛋白酶體的泛素mRNA 和亞基的表達增加，表明UPS 中的蛋白水解被激活。代謝性酸中毒還會降低氮的利用率并增加糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，糖皮質(zhì)激素增加和酸中毒的結(jié)合刺激肌肉蛋白水解，但不影響蛋白質(zhì)合成。

1.2.6 炎癥因子作用與肌肉蛋白代謝炎癥因子是CKD 的長期危險因素。WU 等[12]證實了炎癥與UPS 等肌肉中蛋白水解系統(tǒng)的激活相關，白細胞介素6（Interleukin-6, IL-6）能促進神經(jīng)支配引起的蛋白水解和骨骼肌消耗。此外，炎癥因子可以影響胞內(nèi)胰島素正常代謝，改變糖代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗，導致骨骼肌中胰島素介導的蛋白合成減少，引起機體肌肉量的喪失[13]。

1.2.7 激素紊亂與肌肉蛋白代謝CKD 往往伴隨著多種激素紊亂與異常。例如，維生素D 可通過非基因組效應與肌肉細胞中的維生素D 受體相互作用，涉及膜鈣通道的快速調(diào)節(jié)，表明維生素D 在鈣介導的肌肉功能中起作用，導致胰島素信號傳導和肌肉底物代謝[14]。糖皮質(zhì)激素引起脂質(zhì)代謝中間體沉積，誘發(fā)骨骼肌胰島素抵抗；通過促進FoxO 表達，激活UPS 途徑，誘導MuRF1 與MAFbx 表達，促進骨骼肌蛋白代謝[15]。SATO 等[16]確定了與萎縮相關的E3 泛素連接酶是由過量糖皮質(zhì)激素引起的骨骼和肌肉萎縮的潛在介質(zhì)，并指出Notch 信號通路是預防糖皮質(zhì)激素誘導的肌肉萎縮的治療目標。

另外，CKD 患者血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）水平明顯升高，可增加骨骼肌能量消耗，活化UPS 系統(tǒng)，促進肌肉蛋白降解。REZK 等[17]調(diào)查AngⅡ?qū)VB 小鼠骨骼肌的影響，發(fā)現(xiàn)引起明顯的膈肌消瘦和纖維橫截面積減少，E3 泛素連接酶Atrogin-1 和MuRF-1 的表達和促凋亡因子Bax 的表達增加，提示肌肉蛋白質(zhì)降解和凋亡增加。LIU等[18]證明，AngⅡ在培養(yǎng)的C2C12 肌管中劑量依賴性地增加了NLRP3 激活，C2C12 暴露于Ang Ⅱ會增加線粒體活性氧（mtROS）的產(chǎn)生。針對線粒體的抗氧化劑不僅降低了mtROS 和最大耐受劑量（MtD），且顯著抑制了NLRP3 炎性體的活化并恢復了骨骼肌萎縮，表明MtD/NLRP3 在Ang Ⅱ引起的骨骼肌消瘦的發(fā)病機理中的潛在作用。

血清睪丸激素水平降低也是重要的機制。成纖維細胞生長因子（FGF2）是骨骼肌中衛(wèi)星細胞的重要刺激調(diào)節(jié)劑。已有數(shù)據(jù)表明，在性腺機能減退狀態(tài)下，骨骼肌中FGF2 的表達顯著降低，而睪丸激素替代增加FGF2 的表達，使其恢復正常。因此，睪丸激素可通過刺激FGF2 表達參與肌肉生長[19]。GüRLEK等[20]評估穩(wěn)定的男性腎臟移植受者的臨床生化參數(shù)和血清睪丸激素水平，分析身體成分，用測力計分析握力，估計腎小球濾過率，發(fā)現(xiàn)血清睪丸激素水平與手握力、C 反應蛋白等水平相關，表明睪丸激素降低影響男性腎移植受者的骨骼肌質(zhì)量。

1.3 衛(wèi)星細胞功能異常

CKD 必然會導致機體的一系列損傷。為響應損傷，衛(wèi)星細胞本應退出靜止狀態(tài)后進行細胞增殖，分化并與現(xiàn)有的肌纖維融合，以提供新的肌核并替換或修復受損的細胞。但伴隨著CKD 導致的血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）濃度升高，衛(wèi)星細胞的成肌能力在衰老的過程中下降，衛(wèi)星細胞的再生功能可能會受到TNF-α 的影響，TNF-α 通過核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）的轉(zhuǎn)錄激活減少成肌分化，并降低MyoD 的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性[21]，從而導致骨骼肌萎縮。

1.4 RNA的調(diào)控作用

MicroRNA（miRNA）是短的非編碼RNA 家族，在骨骼肌同調(diào)的調(diào)控中起至關重要的作用，在調(diào)節(jié)肌肉生長、再生和新陳代謝中起重要作用。在肌肉萎縮癥的細胞模型和動物模型中，已經(jīng)很好地描述了疾病期間骨骼肌中miRNA 的異常表達。近年來，有證據(jù)表明miRNA 參與骨骼肌與其他器官之間的有益串擾系統(tǒng)，限制CKD 的進程[22]。XU 等[23]實驗證明FoxO1 和PTEN 是骨骼肌細胞中miR-486 的靶標，miR-486 可通過抑制FoxO1 抑制Atrogin-1/MAFbx 和MuRF-1 的表達。抑制肌生成的轉(zhuǎn)錄因子Yin-Yang1在患CKD 動物肌肉中表達增加，因為miR-29 具有與Yin-Yang1 mRNA 3'-非翻譯區(qū)互補的序列，所以miR-29的減少可能會增加Yin-Yang1，從而抑制肌生成。WANG等[24]觀察到患CKD小鼠肌肉中miR-29a和miR-29b 下調(diào)。使用腺病毒介導的基因轉(zhuǎn)移在C2C12 成肌細胞中表達miR-29，并測量了其對Yin-Yang1 和成肌細胞分化的影響。發(fā)現(xiàn)miR-29 的增加降低了Yin-Yang1 的豐度，改善成肌細胞向肌管的分化。因此CKD 抑制肌肉中的miR-29，從而導致轉(zhuǎn)錄因子Yin-Yang1 更高表達，從而抑制肌發(fā)生。

1.5 線粒體功能失衡導致肌肉蛋白流失

線粒體蛋白質(zhì)合成的下降和關鍵線粒體酶的水平降低表明產(chǎn)生ATP 的能力受到損害。由于肌肉線粒體的豐度，減少產(chǎn)生ATP 可能不會在靜息肌中產(chǎn)生很多功能性后果，卻可能是持續(xù)肌肉收縮的限制因素。另外，肌球蛋白重鏈是負責將ATP 水解為ADP 的收縮蛋白，減低其合成速率，也可能會影響骨骼肌強度。SU 等[25]測試CKD 小鼠肌肉的自噬，模擬抵抗性運動或針刺加低頻電刺激（Acu/LFES）治療，使跖肌超負荷。在CKD 肌肉中自噬體溶酶體形成誘導，Acu/LFES 抑制CKD 誘導的自噬上調(diào)，卻超負荷增加CKD 肌肉中的自噬相關蛋白。來自尿毒癥小鼠的血清誘導自噬形成，會降低線粒體的生物發(fā)生及ATP 的產(chǎn)生。在CKD 小鼠中，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）和線粒體融合標記物絲裂霉素2（Mfn2）降低。肌肉超負荷和Acu/LFES 均可增加線粒體，并逆轉(zhuǎn)CKD 誘導的過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1α）、TFAM 和Mfn2 的減少，使CKD 小鼠的肌肉中激活自噬。然而，肌原纖維蛋白不能通過自噬直接分解。相反，CKD 誘導的自噬上調(diào)導致線粒體功能障礙和ATP 生成減少，導致肌肉蛋白流失。

1.6 電解質(zhì)紊亂激活自噬

CKD 逐漸加重會引起各類電解質(zhì)紊亂。ZHANG 等[26]使永生化的大鼠L6 肌管暴露于高濃度的磷酸鹽中，通過相差顯微鏡檢查肌管萎縮，使用實時定量聚合酶鏈反應和蛋白質(zhì)印跡法測量微管相關蛋白1 輕鏈3（LC3）和p62 的表達來評估自噬活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)磷酸鹽以劑量和時間依賴性方式誘導L6 肌管細胞萎縮，增加LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比例，通過自噬的激活誘導肌肉細胞萎縮。

1.7 腸道菌群失衡

已有證據(jù)表明，CKD 患者腸道菌群中有益菌屬會減少[27]。硫酸吲哚酚等腸道尿毒癥毒素的積累會損害腸屏障的功能，使得細菌片段通過腸壁移位[28]，后在微炎癥狀態(tài)、蛋白質(zhì)-能量消耗和CKD 的發(fā)生中起重要作用。釋放到血液中的脂質(zhì)多糖作為內(nèi)毒素，與Toll 樣受體2（TLR2）結(jié)合，激活NF-κB 和AP-1 信號通路，促進細胞因子的釋放[29]，引起炎癥發(fā)生，誘導骨骼肌萎縮。另外，硫酸吲哚酚顯著抑制C2C12 成肌細胞的增殖和肌管形成，并增加C2C12 細胞中的活性氧（ROS）和炎癥細胞因子（TNF-α，IL-6 和TGF-β1）等與骨骼肌分解有關的因素。硫酸吲哚酚還增強肌肉萎縮相關基因，肌肉生長抑制素和Atrogin-1 的產(chǎn)生，因此硫酸吲哚酚可顯著減輕骨骼肌重量[30]。

2 骨骼肌萎縮的表現(xiàn)

2.1 PEW引起骨骼肌萎縮的一般表現(xiàn)

PEW 常會引起CKD 病患的骨骼肌進行性消耗，常出現(xiàn)運動障礙、肌營養(yǎng)不良等癥狀，大幅降低生活品質(zhì)，影響存活率，可能誘導合并癥發(fā)生[31]。

2.2 骨骼肌萎縮診斷的相關指標

骨骼肌萎縮診斷的相關指標包括：血生化指標（白蛋白、肌酐、膽紅素等），計算和評估的指標（改良定量主觀整體評估、營養(yǎng)不良炎癥評分[32]等），人體量度指標（中臀圍、體重指數(shù)、身體脂肪百分比、肱三頭肌皮褶厚度等），膳食攝入量（蛋白攝入量、能量攝入等）等[33]。上述指標可評價患者骨骼肌情況，但不是初期確診的標志。另外，可以利用生物電阻抗人體成分分析、磁共振成像、肌肉活檢等判斷骨骼肌萎縮的嚴重程度。

3 CKD并發(fā)骨骼肌萎縮的干預與預后

3.1 補充營養(yǎng)

CKD 患者需要通過增加蛋白質(zhì)和能量的攝入來改善其營養(yǎng)狀況和疾病預后，維持身體的基本代謝需求[34]。對于腎病透析患者來說，優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食的價值在于為人體提供氨基酸，非優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)中的氨基酸多不能合成蛋白質(zhì)，其代謝會加重腎臟的負擔。優(yōu)質(zhì)低蛋白食品中的氨基酸組成接近人體所需，在補充人體蛋白質(zhì)需求、減輕腎臟負擔兩方面發(fā)揮作用，而且，肌酐、磷酸根、鉀、氫離子的產(chǎn)生率相應降低，幫助患者提高身體素質(zhì)[35]。

3.2 加強運動

運動可通過多種因素促進肌肉的合成與代謝。ZHANG 等[36]觀察到有氧運動8 周后，握力、CSA 和MyHC 蛋白表達得到改善，MDA 顯著降低，超氧化物歧化酶活性增強，ATP 產(chǎn)量增多，線粒體構(gòu)型改善，下調(diào)了促炎細胞因子和NLRP3 的過表達，平衡了線粒體的生物發(fā)生和自噬溶酶體系統(tǒng)。說明有氧運動可通過改善尿毒癥惡病質(zhì)中的線粒體功能障礙、炎癥和自噬溶酶體系統(tǒng)來改善CKD 誘導的肌肉消瘦。Exercise 增強透析患者試驗證明了為期6 個月的個性化家庭式步行鍛煉計劃與常規(guī)護理相比可提高步行能力和肌肉力量的有效性[37]。運動使肌肉顯著改善了力量和耐力，且對肌肉存在劑量依賴性效應。在臨床護理中若是將有氧運動作為一個必須項目必將提升CKD 患者的生活質(zhì)量。

3.3 糾正酸中毒

調(diào)節(jié)血漿碳酸氫鹽濃度可調(diào)整UPS 的活化轉(zhuǎn)錄，影響肌肉蛋白的合成與分解。DUBEY 等[38]評估矯正代謝性酸中毒對身體成分和腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)CKD 3 和CKD 4 期患者補充堿并使靜脈碳酸氫鹽水平增加至24～26 mEq/L，以保護腎臟功能，并維持肌肉蛋白含量。目前，調(diào)整代謝性酸中毒除了補堿，尚無其他有效調(diào)節(jié)措施。但是對容易引起水鈉出溜的嚴重性CKD 要謹慎補充碳酸氫鹽。

3.4 激素作用調(diào)節(jié)骨骼肌分解

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸內(nèi)分泌L 細胞合成和分泌的30 個氨基酸的肽激素，通過其受體具有多種生理作用。HONG 等[39]發(fā)現(xiàn)Ex-4 抑制了Dex 治療的C2C12 肌管中肌生長抑制素和肌肉萎縮因子的表達，通過上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體抑制復合物的蛋白來抑制其轉(zhuǎn)運。在Dex 誘發(fā)的肌肉萎縮模型中，Ex-4 通過抑制肌肉萎縮因子和增強肌源性因子（MyoG 和MyoD）來改善肌肉萎縮，從而導致肌肉質(zhì)量和功能增加。在CKD 肌肉萎縮模型中，Ex-4 還增加了肌肉質(zhì)量、肌纖維大小和肌肉功能。說明激素可介導信號通路調(diào)節(jié)骨骼肌代謝，也可以影響細胞因子維持肌肉蛋白水平。

雄激素性類固醇如睪酮的合成衍生物癸酸南多龍增加了健康成人和CKD 患者的肌肉質(zhì)量。MACDONALD 等[40]通過雙能X 線吸收法測定闌尾瘦體重，液體超負荷（無脂肪物質(zhì)的水合作用）和身體機能指標，得到了癸酸諾龍增強肌肉治量的理想劑量。但是，為了實現(xiàn)身體功能的改善，ND 的未來Ⅲ期臨床試驗可能需要其他干預措施，例如運動訓練。

胃激素治療可改善CKD 引起的肌肉萎縮。TAMAKI 等[41]給小鼠腹膜內(nèi)施用?；纳L素釋放肽，分別使用測力計和跑步機測量肌肉力量和運動耐力，通過定量PCR 確定線粒體DNA 拷貝數(shù)，發(fā)現(xiàn)注射Ghrelin 可有效抑制5/6 腎切除術小鼠的體力下降，并通過肌肉中PGC-1α 啟動子區(qū)的甲基化增加線粒體含量，從而改善骨骼肌萎縮。

3.5 改善信號通路

WANG 等[42]發(fā)現(xiàn)miR-26a 的外源應用增加肌肉的橫截面積，且與抑制胰島素抵抗有關。發(fā)現(xiàn)其改變了與胰島素/IGF-1 級聯(lián)密切相關的幾種蛋白質(zhì)，對Akt 的激活上調(diào)了胰島素/IGF-1 信號通路。miR-26a 使FoxO1 和GSK-3β 失活，降低胰島素抵抗。在肌肉中的過度表達可通過外泌體介導的miR-26a 轉(zhuǎn)移，阻止CKD 誘導的肌肉萎縮，表明使用miR-26a外泌體遞送治療CKD 并發(fā)癥的可能治療策略。

已有研究發(fā)現(xiàn)，低頻電刺激（LFES）是一種針灸技術，通過誘導肌肉收縮來模擬抵抗運動，通過促進IGF-1 信號通路抑制CKD 誘導的骨骼肌萎縮，從而改善蛋白質(zhì)代謝。MCGREGOR 等[43]研究發(fā)現(xiàn)透析內(nèi)LFES 可以改善肌肉力量，而且對于不能或不愿意在透析過程中循環(huán)的患者是一種可行的選擇。SCHARDONG 等[44]通過測功和坐立試驗評估下肢肌肉力量，經(jīng)超聲檢查的肌肉結(jié)構(gòu)，并通過肱動脈血流介導的擴張技術獲得內(nèi)皮功能，證明神經(jīng)肌肉電刺激可以增加血液透析慢性腎臟衰竭患者的下肢肌肉強度，并具有保護作用。

現(xiàn)在有多種方式可以改善信號通路，比如抑制Myostatin 活性等，還存在廣闊的研究空間及研究價值。Myostatin 是影響肌肉生長的負調(diào)節(jié)因子，在CKD 患者體內(nèi)表達增加，抑制其水平可以改善肌萎縮。ZHANG 等[45]通過向CKD 小鼠皮下注射抗肌生長抑制素肽體，抑制藥理作用，逆轉(zhuǎn)體重和肌肉重量減輕，降低了蛋白質(zhì)降解率，增加指趾伸肌的蛋白質(zhì)合成，明顯增強衛(wèi)星細胞功能，并改善了IGF-1 細胞內(nèi)信號傳導，抑制骨骼肌萎縮。

3.6 調(diào)控腸道菌群

中藥制劑可在腸道菌群調(diào)控中起積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)，黃葵可以抑制CKD 大鼠尿中硫酸吲哚酚的累積，降低其循環(huán)濃度，且不影響宿主細胞尿毒素的正常代謝途徑[46]?，F(xiàn)代治療方法中，微生態(tài)制劑可調(diào)整腸道菌群。益生菌可改善炎癥狀態(tài)從而調(diào)節(jié)人體代謝。JIA 等[47]使用益生菌治療CKD 成人至少持續(xù)4 周，發(fā)現(xiàn)補充益生菌可以降低PCS 的水平并提高白細胞介素6 的水平，從而保護CKD 患者的腸上皮屏障。此外，接受益生菌的患者保留了殘余的腎功能。菊粉等不可消化的益生元也可被腸道菌利用而促進有益菌群生長，對腸道狀態(tài)進行調(diào)控。

3.7 中藥制劑對骨骼肌合成的促進作用

白藜蘆醇是多種植物中存在的天然多酚，具有廣泛的健康益處。SUN 等[48]實驗顯示白藜蘆醇可阻止CKD 體內(nèi)模型中MuRF1 表達的增加，減弱肌肉萎縮，同時抑制NF-κB 的磷酸化。地塞米松誘導的C2C12 肌管中的白藜蘆醇在體外顯著減弱了地塞米松誘導的MuRF1 上調(diào)，但是對NF-κB 的敲除，消除了對C2C12 肌管的這種作用，表明白藜蘆醇的有益作用是NF-κB 依賴性的。

蒼術內(nèi)酯Ⅲ是蒼術根狀莖的主要活性成分，WANG 等[49]的實驗結(jié)果表明其通過激活氧化應激介導的PI3K/Akt/mTOR 途徑，抑制氧化應激，減輕CKD 大鼠的肌肉萎縮，為肌肉萎縮的潛在保護性藥物。

綜上所述，CKD5 期患者主要通過血液透析療法來延長生命，但是CKD 同時會產(chǎn)生多種并發(fā)癥，其中骨骼肌萎縮依舊是研究及干預的重點。近年來國內(nèi)外對其機制、治療和預防的研究有了新的進展，但還需要更多的研究來預防骨骼肌萎縮的發(fā)生，緩解骨骼肌萎縮帶來的肌無力等臨床癥狀，在保證患者生存的前提下，提高患者的生活質(zhì)量。