抗血管靶向藥物相關(guān)性高血壓的治療進(jìn)展

鄭志鵬 張衛(wèi) 李熾昌

(1廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080；2東莞市人民醫(yī)院)

以往由于惡性腫瘤的預(yù)后較差，化療藥物的心血管毒副作用并不突出。但隨著早期腫瘤檢測技術(shù)水平的不斷提高、抗腫瘤藥物的快速更新和普及，腫瘤患者的生存率和生存期得到了極大的提高〔1〕。許多腫瘤晚期患者并不是死于癌癥復(fù)發(fā)，有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病是導(dǎo)致癌癥存活者長期死亡率的第二大病因〔2～5〕。與化療相關(guān)的潛在心血管毒性包括高血壓、心功能不全、心律失常等。從2000年至今，美國腫瘤心臟病學(xué)協(xié)會、國際腫瘤心臟病協(xié)會的成立，中國腫瘤心臟病學(xué)專家研討會的召開及歐洲心臟病學(xué)會(ESC)提出的《2016年ESC關(guān)于癌癥治療和心血管毒性的立場文件》和意大利《腫瘤心臟病學(xué)臨床對策共識文件》，為抗腫瘤治療過程中出現(xiàn)的心血管損害的規(guī)范化防治提供了依據(jù)，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。但目前對于腫瘤藥物治療相關(guān)性高血壓的防治標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，而其臨床需求已日益迫切。在化療藥物中，抗血管生成靶向藥物是最常見的引起高血壓發(fā)生的一類藥物，本文對抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的臨床防治進(jìn)行綜述。

1 抗血管靶向藥物相關(guān)性高血壓發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)狀

新生血管的形成在腫瘤的發(fā)生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，而抗血管生成靶向藥物是一類通過使現(xiàn)有的腫瘤血管正?；鸵种颇[瘤新生血管形成，使腫瘤微環(huán)境(TME)發(fā)生改變，從而達(dá)到抗腫瘤療效的抗腫瘤藥物〔6〕。根據(jù)抗腫瘤治療的作用機(jī)制，目前臨床上常用的抗血管生成靶向藥物大致可分為兩類，一類是以貝伐單抗為代表的針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的中和性單克隆抗體，其作用機(jī)制主要與抗VEGF相關(guān)〔7，8〕；另一類則是以舒尼替尼等為代表的小分子多靶點(diǎn)受體的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，主要通過抑制包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和表皮生長因子受體(EGFR)等在內(nèi)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用〔9，10〕。無論是VEGF抗體還是TKIs，其在發(fā)揮抗腫瘤療效的同時，也常引起腫瘤藥物相關(guān)性的高血壓，但目前其具體機(jī)制仍未明確，有相關(guān)研究提示這可能與一氧化氮(NO)合成的減少、微循環(huán)的稀疏化、Ca2+通道的激活、腎功能的損害、內(nèi)皮素(ET)-1的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)、鹽敏感性的增加等引起血壓升高相關(guān)〔11～20〕。在抗腫瘤的臨床治療中，不同的抗血管生成靶向藥物引起的高血壓發(fā)生率及血壓升高程度有一定的差異，即使是同一類型藥物，其誘發(fā)高血壓的概率也不相同，如在TKIs類型藥物中，帕納替尼的高血壓發(fā)生率為>50%，帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼、卡波替尼為31%～40%，舒尼替尼、索拉非尼為21%～30%；而在單克隆抗體類型藥物中，貝伐單抗的高血壓發(fā)生率為21%～30%，西妥昔單抗、雷莫蘆單抗為11%～20%。上述差異可能與抗腫瘤藥物的作用機(jī)制、治療劑量/方案、所治療的腫瘤類型、不同年齡的治療人群、高血壓病史等眾多因素相關(guān)〔21～24〕。

2 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的管理

抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓管理的理想目標(biāo)是在降低患者心、腦、腎及血管等并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡總危險(xiǎn)的同時，不降低甚至增強(qiáng)其抗腫瘤治療的效果。目前，在全球范圍內(nèi)尚無關(guān)于抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓管理的臨床指南，因而在臨床實(shí)際工作中，腫瘤科或心內(nèi)科醫(yī)生常采用高血壓管理指南指導(dǎo)臨床治療。由于2017年美國成人高血壓指南的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)與2018年歐洲及我國高血壓指南存在較大差異，故推薦不同地區(qū)人群采用不同的指南標(biāo)準(zhǔn)。

2012年，美國國家癌癥研究所心血管毒性小組就抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的評估和管理提供了指導(dǎo)〔25〕，這一內(nèi)容也在歐洲心臟病學(xué)會的《2016年ESC關(guān)于癌癥治療和心血管毒性的立場文件》中得到強(qiáng)調(diào)〔22〕。該小組提出，對于有計(jì)劃使用抗血管生成靶向藥物治療的患者，均應(yīng)評估其心血管并發(fā)癥和存在的危險(xiǎn)因素，在第一個治療周期內(nèi)每周監(jiān)測血壓，后續(xù)每2～3 w內(nèi)至少監(jiān)測一次血壓。對于血壓超過140/90 mmHg的患者應(yīng)接受抗高血壓的治療；對于血壓正常、在使用VEGF抑制劑治療后出現(xiàn)舒張壓升高超過20 mmHg的患者，也建議啟動降壓治療。如果血壓值大于160/100 mmHg，在存在頑固性高血壓或高血壓危象的情況下，應(yīng)考慮停止或減少抗血管生成藥物的使用。Touyz等〔26〕建議，在血壓大于130/80 mmHg的VEGF抑制劑治療患者中就應(yīng)該使用降壓藥物，將其收縮壓降至130 mmHg以下，最好低于120 mmHg，其降壓臨界值與美國最新的2017年高血壓指南相一致〔27〕。而2018年的ESC高血壓指南則繼續(xù)以傳統(tǒng)的界限定義高血壓(>140/90 mmHg)，并沿用和強(qiáng)調(diào)了美國國家癌癥研究所心血管毒性小組提出的關(guān)于抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的評估和管理指導(dǎo)意見〔28〕。

2.1生活方式干預(yù) 根據(jù)高血壓的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素而進(jìn)行生活方式的干預(yù)，在任何時間、對任何高血壓患者都是合理、有效的治療，這也在眾多指南中得到了認(rèn)可，其主要包括減少鈉鹽攝入、增加鉀的攝入、合理均衡膳食、控制體重、戒煙限酒、適當(dāng)運(yùn)動、減輕精神壓力和保持心理平衡等。

2.2藥物治療 對于抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓，其降壓藥物的選擇通常遵循各國的高血壓一線治療指南。2018年歐洲高血壓指南提出腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑和鈣離子通道阻滯劑(CCB)可被考慮為抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓首選的藥物〔28〕，但目前仍沒有充足的臨床證據(jù)表明一種藥物優(yōu)于另一種藥物〔22，29，30〕。

2.2.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB) 研究提示RAS可以通過促進(jìn)VEGF或EGFR表達(dá)誘導(dǎo)血管生成和腫瘤生長，ACEI/ARB可通過阻斷RAS而抑制血管生成和腫瘤生長轉(zhuǎn)移〔31〕，改善患者預(yù)后，但這在不同腫瘤類型、特征或分期中有所差異〔32〕。在抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓中，ACEI/ ARB可能是治療TKI誘導(dǎo)的高血壓的首選抗高血壓藥物，特別是對伴有心力衰竭和(或)蛋白尿的患者〔33〕。ACEI還能增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生釋放NO，可能在NO減少相關(guān)性高血壓中具有良好的降壓作用〔34〕。有研究報(bào)告，同時接受VEGF抑制劑和ACEI/ARB治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者比接受其他抗高血壓藥物治療的患者具有更高的生存率〔35，36〕，但這一發(fā)現(xiàn)在Sorich等〔37〕匯集來自不同試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析中并沒有得到證實(shí)。

2.2.2鈣離子通道阻滯劑 由于二氫吡啶類CCB主要通過舒張血管達(dá)到降壓效果，其在VEGFR-TKI誘導(dǎo)的高血壓治療中被認(rèn)為是一線治療藥物〔22，28〕，特別是對于需要聯(lián)合多種藥物治療的高血壓患者〔34〕。Kalaitzidis等〔33〕研究提示CCB可作為TKI誘導(dǎo)的高血壓治療的第一線選擇。而有相關(guān)研究表明硝苯地平能夠誘導(dǎo)VEGF分泌而起到促進(jìn)血管生成作用，但其結(jié)果的可信度及在實(shí)際臨床工作中的指導(dǎo)作用有待商榷〔38〕。

非二氫吡啶類CCB如維拉帕米、地爾硫卓等藥物是細(xì)胞色素P4503A4酶的抑制劑，可與舒尼替尼、索拉非尼等經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝的化療藥物相互作用，導(dǎo)致血液中藥物濃度增加而引起VEGFR-TKI中毒〔22，39〕，因此VEGFR-TKI相關(guān)高血壓患者在使用此類藥物時需謹(jǐn)慎。

2.2.3β受體阻滯劑 有文獻(xiàn)報(bào)道β受體阻滯劑在皮膚和葡萄膜黑色素瘤中發(fā)揮有效的抗腫瘤作用〔40〕，還可能會改善胰腺腺癌患者的存活率〔41〕，但目前關(guān)于β受體阻滯劑治療抗血管生成靶向藥物的臨床資料仍較少。由于NO的減少在抗血管生成靶向藥物相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，增加NO產(chǎn)生的藥物如奈比洛爾和具有額外的血管擴(kuò)張作用的卡維地洛，可能在抗血管生成靶向藥物相關(guān)高血壓中具有治療作用〔26〕。

2.2.4利尿劑 雖然利尿劑是治療原發(fā)性高血壓的常用藥物，但其在治療抗血管生成靶向藥物誘導(dǎo)的高血壓方面可能比CCB或ACEI/ARB的降壓療效差〔42〕。此外，由于VEGF抑制劑可導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉和潛在脫水，使用利尿劑容易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和QT延長等風(fēng)險(xiǎn)〔22〕。但對于使用ACEI/ARB、CCB均不能很好控制血壓的患者，則應(yīng)考慮使用氯沙利酮和氫氯噻嗪等噻嗪類利尿劑，特別是由VEGF抑制劑引起鹽敏感性增高的高血壓〔11〕。

2.2.5其他 針對 VEGF 抑制劑所導(dǎo)致的NO分泌減少，磷酸二酯酶抑制劑西地那非通過增強(qiáng)NO的作用效果，顯示出了較好的抗高血壓效果〔23〕。有文獻(xiàn)報(bào)道在使用ACEI和二氫吡啶鈣通道阻滯劑等藥物降壓無效時，特別是在頑固性高血壓中，硝酸鹽類藥物能有效地控制血壓，但可能會影響抗腫瘤療效〔34〕。此外，有臨床前數(shù)據(jù)表明，內(nèi)皮素受體拮抗劑可用于預(yù)防抗血管生成藥物所致的高血壓和蛋白尿〔43〕。然而，這些藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限。

綜上，高血壓是化療藥物，特別是抗血管生成靶向藥物治療過程中常見的不良反應(yīng)。但目前對抗腫瘤藥物相關(guān)性高血壓的臨床管理缺乏相應(yīng)的規(guī)范或指南文件。因此，在根據(jù)一線高血壓治療指南的基礎(chǔ)上，早期評估心血管風(fēng)險(xiǎn)、動態(tài)監(jiān)測血壓、及時有效地啟動降壓治療和適時減量或終止抗腫瘤藥物，在抗腫瘤藥物相關(guān)性高血壓的臨床管理中顯得尤為重要。