新型生物制劑在炎癥性腸病中的臨床應(yīng)用：現(xiàn)狀與未來(lái)

王英德

在過(guò)去的十余年里，抗腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）制劑等生物制劑在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）治療方面的應(yīng)用逐年增多。臨床研究表明，抗TNF-α制劑治療克羅恩?。–rohn's disease，CD）的4周臨床應(yīng)答率為64%，黏膜愈合率為33%［1］，提示抗TNF-α制劑治療CD可以獲得較高的臨床應(yīng)答率與黏膜愈合率。然而，也有研究表明，約1/3的CD患者采用抗TNF-α制劑治療后會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性［2］和繼發(fā)失應(yīng)答［3-4］。此外，抗TNF-α制劑還能夠增加患者罹患機(jī)會(huì)性感染（如肺結(jié)核）、惡性腫瘤（如非黑素瘤皮膚癌）等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［5-7］。因此，抗TNF-α制劑的臨床應(yīng)用存在一定局限性。

隨著新型生物制劑不斷涌現(xiàn)，IBD的治療進(jìn)入到“百花齊放”“百家爭(zhēng)鳴”的生物制劑時(shí)代。目前，國(guó)內(nèi)外用于治療IBD的新型生物制劑主要包括抗黏附分子制劑、抗白介素12/23因子制劑及JAK抑制劑等。新型生物制劑具有療效好、安全性高、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)相關(guān)部門(mén)陸續(xù)批準(zhǔn)了多個(gè)新型生物制劑治療IBD的適應(yīng)證，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南亦以較高證據(jù)等級(jí)推薦其用于IBD的一線或二線治療。本文就包括抗黏附分子制劑、抗白介素12/23因子制劑及JAK抑制劑在內(nèi)的新型生物制劑在IBD中的應(yīng)用現(xiàn)狀、作用機(jī)制、療效、安全性及應(yīng)用前景進(jìn)行評(píng)述，以期為新型生物制劑在IBD患者中的規(guī)范、合理應(yīng)用提供參考。

本文要點(diǎn)：

自從2006年首個(gè)生物制劑——抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）制劑英夫利昔單抗在我國(guó)獲批用于治療克羅恩?。–D），國(guó)內(nèi)炎癥性腸?。↖BD）患者臨床緩解率、黏膜愈合率均明顯提高，但在治療過(guò)程中患者繼發(fā)性失應(yīng)答率及機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，臨床應(yīng)用存在一定局限性。

隨著新型生物制劑陸續(xù)在國(guó)內(nèi)獲批上市，IBD的治療進(jìn)入到生物制劑時(shí)代。維得利珠單抗是唯一具有腸道高選擇性的新型生物制劑，可作為包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和CD在內(nèi)的中重度IBD患者的一線治療藥物，并處于新型生物制劑“安全金字塔”的頂層；烏司奴單抗起效快、安全性高，可作為中重度CD患者尤其是伴有腸外表現(xiàn)及全身表現(xiàn)的活動(dòng)期CD患者的一線治療藥物，且給藥方式為首劑靜脈滴注、之后皮下注射，有利于增加患者長(zhǎng)期用藥依從性；JAK-1抑制劑托法替布為口服小分子制劑，對(duì)于UC也有較好療效，但在國(guó)內(nèi)尚未獲批上市，而由于其可增加患者血栓栓塞癥及皰疹病毒感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此國(guó)外指南僅推薦其作為UC患者的二線治療藥物。

可以預(yù)見(jiàn)，隨著國(guó)內(nèi)用藥經(jīng)驗(yàn)不斷增加及藥物價(jià)格不斷下調(diào)，新型生物制劑在臨床上將被廣泛應(yīng)用，甚至?xí)〈鷤鹘y(tǒng)治療藥物而成為IBD藥物治療的主體。

1 新型生物制劑在IBD中的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 抗黏附分子制劑 抗黏附分子制劑可特異性地與淋巴細(xì)胞表達(dá)的整合素結(jié)合并阻斷其與黏膜血管地址素細(xì)胞黏附分子1（mucosal addressin cellular adhesion molecule-1，MAdCAM-1）相互作用，進(jìn)而阻止淋巴細(xì)胞從血液向炎癥組織遷移和歸巢，最終達(dá)到抑制腸道炎癥的目的［3］。維得利珠單抗是抗黏附分子制劑的代表藥物，具有腸道專(zhuān)一性，能夠特異性拮抗腸道α4β7整合素異源二聚體，但其起效較為緩慢，達(dá)到臨床應(yīng)答的時(shí)間至少為2周。FEAGAN等［8］研究結(jié)果顯示，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者采用維得利珠單抗治療第6周臨床緩解率為47.1%，黏膜愈合率為40.9%；SANDBRORN等［9］研究結(jié)果顯示， CD患者采用維得利珠單抗治療第6周臨床緩解率為14.5%。上述兩個(gè)臨床研究表明，維得利珠單抗治療IBD起效較慢，其原因可能與維得利珠單抗的作用機(jī)制有關(guān)：維得利珠單抗雖可特異性地結(jié)合α4β7整合素異源二聚體［10-11］，但作用靶點(diǎn)為炎性反應(yīng)上游信號(hào)通路，對(duì)已經(jīng)歸巢的淋巴細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子無(wú)抑制作用，因此無(wú)法在短期內(nèi)發(fā)揮抗炎作用。然而，也正是因?yàn)樯鲜鲎饔脵C(jī)制，才使得維得利珠單抗的抗炎作用較為持久。此外，維得利珠單抗是唯一具有腸道高選擇性的新型生物制劑，對(duì)于病變局限于腸道的中重度IBD患者具有更好的臨床治療效果，且誘發(fā)機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)極低。

FEAGAN等［12］研究結(jié)果顯示，既往未接受過(guò)抗TNF-α制劑治療的UC患者使用維得利珠單抗和安慰劑第6周臨床應(yīng)答率分別為53.1%和26.3%〔相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=2.0，95%CI（1.3，3.0）〕，第52周臨床緩解率分別為46.9%和19.0%〔RR=2.5， 95%CI（1.5，4.0）〕；經(jīng)抗TNF-α制劑治療失敗的UC患者使用維得利珠單抗和安慰劑第6周臨床應(yīng)答率分別為39.0%和20.6%〔RR=1.9，95%CI（1.1，3.2）〕，第52周臨床緩解率分別為36.1%和5.3%〔RR=6.6，95%CI（1.7，26.5）〕。上述研究結(jié)果提示維得利珠單抗對(duì)于經(jīng)抗TNF-α制劑治療失敗的UC患者仍有效，且既往未接受過(guò)抗TNF-α制劑治療的UC患者短期臨床應(yīng)答率及長(zhǎng)期緩解率明顯高于經(jīng)抗TNF-α制劑治療失敗者。

在安全性方面，維得利珠單抗處于新型生物制劑“安全金字塔”的頂層。COLOMBEL等［13］通過(guò)綜合分析6項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用維得利珠單抗治療的2 380例IBD患者在用藥期間及52周隨訪過(guò)程中僅18例（＜0.1%）發(fā)生惡性腫瘤，發(fā)生梭狀芽孢桿菌感染、膿毒血癥、肺結(jié)核等嚴(yán)重感染者占比亦很低（約為0.6%）。

總之，維得利珠單抗作用持久、安全性高，國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)/意見(jiàn)均推薦其作為治療IBD的一線藥物，而最新的歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（European Cron's and Colitis Organisation，ECCO）及美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（American College of Gastroenterology，ACG）指南均推薦其作為治療中重度IBD的一線藥物。

1.2 抗白介素12/23因子制劑 研究表明，白介素12和白介素23不僅存在于腸黏膜組織，而且存在于全身多個(gè)器官系統(tǒng)，并能夠通過(guò)刺激輔助性T細(xì)胞（Th）1和Th17細(xì)胞增殖而發(fā)揮促炎作用［14］。烏司奴單抗是抗白介素12/23因子制劑的代表藥物，能夠阻斷白介素12和白介素23的生物學(xué)功能。此外，由于烏司奴單抗對(duì)腸道及腸外炎性反應(yīng)均具有抑制作用，因此其對(duì)伴有腸外及全身表現(xiàn)的中重度CD患者的治療效果優(yōu)于其他新型生物制劑。FEAGAN等［15］進(jìn)行的UNITI-1研究結(jié)果顯示，741例對(duì)生物制劑失應(yīng)答或出現(xiàn)不良反應(yīng)的中重度CD患者使用不同劑量烏司奴單抗（130 mg/kg或6 mg/kg）治療第6周臨床應(yīng)答率分別為34.3%、33.7%，均明顯高于使用安慰劑者（21.5%）（P≤0.003）；UNITI-2研究結(jié)果顯示，628例經(jīng)傳統(tǒng)治療藥物（激素、免疫抑制劑）治療失敗或出現(xiàn)不良反應(yīng)的中重度CD患者使用不同劑量烏司奴單抗（130 mg/kg或6 mg/kg）治療第6周臨床應(yīng)答率分別為51.7%、55.5%，亦均明顯高于使用安慰劑者（28.7%）（P＜0.001）。LEE等［16］研究表明，23%的CD合并肛瘺患者在使用烏司奴單抗治療1年內(nèi)肛瘺愈合。

SANDBORN等［17］研究結(jié)果顯示，兒童及青年CD患者使用烏司奴單抗治療36周期間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為17.1%，與使用安慰劑者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似。BAR-GIL SHITRIT等［18］通過(guò)為期24周的隨訪發(fā)現(xiàn)，106例CD患者使用烏司奴單抗治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率僅為2.8%，提示烏司奴單抗安全性亦很高。

烏司奴單抗起效快、安全性高，除可作為中重度CD患者尤其是伴有腸外表現(xiàn)及全身表現(xiàn)的活動(dòng)期CD患者的一線治療藥物外，也可作為其他新型生物制劑治療效果不佳時(shí)的轉(zhuǎn)換治療藥物。荷蘭的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)維得利珠單抗治療失敗的中重度CD患者轉(zhuǎn)用烏司奴單抗治療第52周臨床緩解率為46%，明顯高于使用維得利珠單抗者（27%）（P=0.004），提示經(jīng)維得利珠單抗治療失敗的中重度CD患者轉(zhuǎn)用烏司奴單抗的療效可能更優(yōu)［19］。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入961例中重度UC患者以評(píng)估烏司奴單抗誘導(dǎo)和維持治療中重度UC的有效性和安全性，結(jié)果顯示：不同劑量烏司奴單抗（130 mg/kg或6 mg/kg）誘導(dǎo)治療（8周）的臨床應(yīng)答率分別為51.3%、61.8%，明顯高于使用安慰劑者（31.3%）（P＜0.001）；在維持治療階段，使用烏司奴單抗（90 mg/12周或90 mg/8周）第52周患者臨床緩解率分別為38.4%、43.8%，亦明顯高于使用安慰劑者（24.0%）（P=0.002、＜0.001），證實(shí)了烏司奴單抗治療中重度UC的有效性［20］。一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，采用烏司奴單抗進(jìn)行挽救治療的19例難治性UC患者中10例達(dá)到臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)［21］。因此，烏司奴單抗可作為伴有腸外表現(xiàn)及全身表現(xiàn)的IBD 患者的首選治療藥物，也可作為經(jīng)其他新型生物制劑治療失敗的IBD患者的挽救治療藥物。

需要指出的是，烏司奴單抗的給藥方式為首劑靜脈滴注、之后皮下注射，有利于增加患者長(zhǎng)期用藥依從性。目前我國(guó)批準(zhǔn)的烏司奴單抗的適應(yīng)證僅為CD，相信隨著臨床研究的不斷深入，烏司奴單抗在不久的將來(lái)亦能獲批用于治療UC。

1.3 JAK抑制劑 JAK共有4種亞型，即JAK-1、JAK-2、JAK-3、酪氨酸激酶2（TYK-2）。JAK抑制劑是一種全新的小分子口服制劑，可通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)炎癥通路而發(fā)揮抗炎作用［22］；嚴(yán)格意義上講，JAK抑制劑不屬于生物制劑范疇，但學(xué)界習(xí)慣將JAK抑制劑與新型生物制劑一起探討。目前上市的JAK抑制劑主要包括托法替布和非戈替尼，其中托法替布主要抑制JAK-1/JAK-3，而非戈替尼則選擇性抑制JAK-1［23-24］。關(guān)于托法替布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，1 139例中重度UC患者使用托法替布（10 mg/次，2次/d）治療第8周臨床緩解率為18.5%，明顯高于使用安慰劑者（8.2%）（P=0.007）；在維持治療階段，隨機(jī)給予對(duì)托法替布有臨床應(yīng)答的593例中重度UC患者兩種劑量托法替布（5 mg/次，2次/d或10 mg/次，2次/d）治療44周，結(jié)果顯示其臨床緩解率分別為40.6%、34.3%，均明顯高于使用安慰劑者（11.1%）（P＜0.001）［25］。

WINTHROP等［26］根據(jù)托法替布劑量將1 157例UC患者分為高劑量組（10 mg/次，2次/d，n=196）和低劑量組（5 mg/次，2次/d，n=198）并分析其治療1年內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示：高劑量組患者中出現(xiàn)帶狀皰疹者占比為5.1%（10/196）〔每100例患者年帶狀皰疹發(fā)病率（IR）=6.64，95%CI（3.19，12.22）〕，明顯高于低劑量組的1.5%（3/198）〔IR=2.05，95%CI（0.42，6.00）〕和安慰劑組的0.5%〔IR=0.97，95%CI（0.02，5.42）〕。此外，托法替布用以治療UC患者還存在發(fā)生嚴(yán)重感染、血栓栓塞、心血管事件、胃腸道穿孔、血脂異常及惡性腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)［26-27］。由上可知，雖然托法替布對(duì)中重度UC有一定治療效果，但不良反應(yīng)較多，且不良反應(yīng)發(fā)生率與其劑量呈正相關(guān)，因此不建議將其作為UC的一線治療藥物。另外，已有研究證實(shí)JAK抑制劑對(duì)CD療效不佳［28］，但JAK-1選擇性抑制劑非戈替尼對(duì)CD可能有一定療效［29］。

目前，部分國(guó)家已批準(zhǔn)托法替布用于治療UC，但我國(guó)尚未批準(zhǔn)JAK抑制劑用于治療IBD。因此，JAK抑制劑治療IBD患者的臨床療效還需進(jìn)一步深入研究。就IBD患者依從性而言，托法替布和非戈替尼均為新型小分子口服生物制劑，是需長(zhǎng)期維持治療患者較為方便的選擇。

1.4 其他新型生物制劑 研究表明，SMAD7蛋白可通過(guò)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）結(jié)合而抑制下游炎癥通路、引發(fā)腸道炎癥，因此，腸道炎癥的發(fā)生也可能與SMAD7基因過(guò)表達(dá)有關(guān)［30］。孟格森（Mongersen）是一種新型反義小鏈寡核苷酸口服制劑，可通過(guò)有效降解SMAD7轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA而抑制SMAD7蛋白的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，活動(dòng)期CD患者分別接受10、40、160 mg/d的孟格森治療28 d后臨床應(yīng)答率分別為37%、58%、72%，明顯高于使用安慰 劑 者（17%）（P=0.04、＜0.001、＜0.001）［31］，但由于之后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥對(duì)活動(dòng)性CD療效不明顯，因此對(duì)該藥的進(jìn)一步研發(fā)已停止［32］。雖然SMAD7蛋白及TGF-β1介導(dǎo)的腸道炎癥通路還有待進(jìn)一步探討，但以上研究無(wú)疑為治療IBD的新型生物制劑的研發(fā)提供了新思路，而小分子口服靶向藥物或?qū)⒊蔀樾滦蜕镏苿┪磥?lái)的研發(fā)方向。

2 小結(jié)與展望

隨著關(guān)于IBD的基礎(chǔ)及臨床研究不斷深入，尤其是近年來(lái)生物制劑的廣泛使用，IBD的治療目標(biāo)逐漸從“臨床緩解”向“黏膜緩解”和“透壁愈合”“組織學(xué)愈合”轉(zhuǎn)變，近期有學(xué)者提出將“改變疾病進(jìn)程”作為IBD治療目標(biāo)［33］。IBD的治療策略強(qiáng)調(diào)綜合性及個(gè)體化，涉及藥物治療（包括5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等）和非藥物治療（包括白細(xì)胞吸附治療、糞菌移植、營(yíng)養(yǎng)治療等），而新型生物制劑僅是IBD藥物治療的一部分。與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療藥物相比，新型生物制劑因作用于特定靶點(diǎn)、具有不同抗炎機(jī)制而能夠有效降低IBD患者住院率及手術(shù)率，具有療效好、不良反應(yīng)發(fā)生率低、安全性高等優(yōu)勢(shì)。目前，新型生物制劑在國(guó)際上的應(yīng)用已日趨成熟，國(guó)內(nèi)相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)也在不斷增加，相信隨著國(guó)內(nèi)藥物價(jià)格的不斷下調(diào)，新型生物制劑將在臨床上得以廣泛應(yīng)用，甚至?xí)〈鷤鹘y(tǒng)治療藥物而成為IBD藥物治療的主體。

本文無(wú)利益沖突。