老年衰弱新興標(biāo)志物的研究進(jìn)展及展望

李可欣，呂靜*，于冰，羅浩銘

衰弱（Frailty）作為影響老年人健康的主要因素，是指老年人生理儲(chǔ)備能力下降導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退以及在輕微壓力事件后易受外界影響發(fā)生生理失代償?shù)姆翘禺愋誀顟B(tài)［1］。衰弱不僅體現(xiàn)為以肌無力為代表的軀體功能障礙，還涉及神經(jīng)、代謝及免疫系統(tǒng)的病理變化［2］。據(jù)報(bào)道，中國(guó)65～74 歲以上人群衰弱發(fā)病率為12.2%，75～84 歲以上為33.2%，85 歲及以上為46.8%［3］。當(dāng)前對(duì)于衰弱的評(píng)估多依據(jù)Fried 衰弱表型、衰弱指數(shù)（frailty index，F(xiàn)I）等量表或老年綜合評(píng)估［4-6］等方法。這些方法多以患者的臨床表現(xiàn)及自我感受為主，以體質(zhì)量、握力、步速等功能參數(shù)為輔，評(píng)估項(xiàng)目較多，需專業(yè)人員進(jìn)行操作，具有客觀性不足、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)。目前仍缺乏可用于大規(guī)模篩查老年衰弱的有效工具［7］。相對(duì)于量表類工具，生物標(biāo)志物可以更早且更客觀地識(shí)別衰弱的高危人群，因此探索有價(jià)值的衰弱生物標(biāo)志物顯得格外重要。本文對(duì)衰弱相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在為相關(guān)研究提供線索。

1 衰弱生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀

生物標(biāo)志物的定義是“具有客觀測(cè)量和評(píng)估的特征，可作為正常生物學(xué)過程、致病過程或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理反應(yīng)的指標(biāo)”［8］。目前還沒有被國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)可的衰弱相關(guān)生物標(biāo)志物。這可能與衰弱綜合征復(fù)雜的病理生理特征、臨床癥狀異質(zhì)性及缺乏明確的衰弱定義有關(guān)。此外，很少有研究采用生物標(biāo)志物來評(píng)估不同干預(yù)措施對(duì)衰弱的有效性，導(dǎo)致缺少探討衰弱原因的前瞻性研究。有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)了幾類具有潛在價(jià)值的生物標(biāo)志物［9］，包括白介素6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)炎性標(biāo)志物、氧化應(yīng)激標(biāo)志物、睪酮和維生素D 等激素標(biāo)志物、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和Sirtuin 蛋白1（SIRT1）和表觀遺傳標(biāo)記等。

衰弱是老年患者的一個(gè)綜合表現(xiàn)，相對(duì)單一生物標(biāo)志物，建立生物標(biāo)志物組在宏觀上更有可能揭示衰弱的發(fā)生機(jī)制。盡管關(guān)于衰弱生物標(biāo)志物擴(kuò)展組合應(yīng)用仍在驗(yàn)證階段，但國(guó)外已建立一個(gè)由19 個(gè)高優(yōu)先級(jí)候選指標(biāo)構(gòu)成的7 組核心衰弱生物標(biāo)志物組，其中最具代表性的一組為IL-6、C-X-C 基序趨化因子10（CXCL10）、CX3CL1 生物標(biāo)記組［10］。建議我國(guó)學(xué)者對(duì)衰弱的生物標(biāo)志物進(jìn)行整合，并通過對(duì)動(dòng)物模型和衰弱隊(duì)列中的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，形成衰弱核心生物標(biāo)志物組。

2 衰弱的新興生物標(biāo)志物

傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物包括血壓、血糖等指標(biāo)，而新興的生物標(biāo)志物則是指以DNA、RNA、蛋白質(zhì)或者代謝物為代表的分子生物標(biāo)志物［9］。

理想的衰弱生物標(biāo)志物應(yīng)該滿足以下標(biāo)準(zhǔn)［9］：（1）假設(shè)生理功能的逐漸下降最終導(dǎo)致衰弱的發(fā)生，理想的生物標(biāo)志物在衰弱進(jìn)展早期即可被檢測(cè)到，且與衰弱的程度具有劑量反應(yīng)關(guān)系；（2）由于衰弱的過程是動(dòng)態(tài)的且涉及多個(gè)系統(tǒng)，因此衰弱的生物標(biāo)志物不應(yīng)該是某個(gè)疾病特有的，而應(yīng)該是與年齡相關(guān)的慢性病和衰老常見的風(fēng)險(xiǎn)因素；（3）理所當(dāng)然的，衰弱生物標(biāo)志物也應(yīng)該是死亡的危險(xiǎn)因素；（4）該生物標(biāo)志物應(yīng)該與衰老的生理機(jī)制有關(guān)；（5）理想的生物標(biāo)志物應(yīng)易獲得，可使用廉價(jià)、可靠的方法進(jìn)行測(cè)量，并具有一定的靈敏度和特異度。目前衰弱的生物標(biāo)志物還未被廣泛研究，單個(gè)分子標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值仍具有爭(zhēng)議。因衰弱涉及多種生理過程，特別是炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，有學(xué)者提出應(yīng)綜合多個(gè)生物標(biāo)志物，并對(duì)其預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)估［10-11］。

2.1 衰弱與炎性生物標(biāo)志物 目前研究最廣泛的衰弱生物標(biāo)志物大多涉及炎癥領(lǐng)域，大量證據(jù)表明CRP、IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 水平升高為標(biāo)志的炎癥是導(dǎo)致衰弱的關(guān)鍵病理生理因素［3，8-9，12-14］。IL-6被描述為“老年學(xué)家的細(xì)胞因子”，是一種促炎性細(xì)胞因子，可加速肌蛋白降解［15］。CRP 也被認(rèn)為是衰弱相關(guān)的炎性標(biāo)志物，有研究報(bào)道高水平的CRP 可以更好地預(yù)測(cè)女性衰弱的發(fā)生［14］。但鑒于血清CRP 作為急性期反應(yīng)產(chǎn)物，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為這種非特異性的炎性生物標(biāo)志物不一定與衰弱相關(guān)［16］，但這種差異也可能是測(cè)量方法差異所導(dǎo)致。

TNF-α 作為另一種促炎細(xì)胞因子，主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生［9］。研究顯示血清TNF-α 水平升高與衰弱有關(guān)［8］。這與SOYSAL 等［17］的研究一致，除此之外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)衰弱患者的白細(xì)胞與纖維蛋白原［8］水平同樣顯著增高。這可能與這些細(xì)胞因子導(dǎo)致肌肉萎縮、骨骼肌質(zhì)量減少從而引起的肌少癥有關(guān)［18］。

一項(xiàng)研究評(píng)估了44 個(gè)與衰弱相關(guān)的生物標(biāo)志物之后，發(fā)現(xiàn)CXCL10 和CX3CL1 被認(rèn)為是有效的生物標(biāo)志物［10］。CXCL10 目前被認(rèn)為是提示感染和炎癥有用的生物標(biāo)志物之一，主要由激活的T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，CXCL10 與趨化因子受體3 結(jié)合可導(dǎo)致T 細(xì)胞遷移，并調(diào)節(jié)分子表達(dá)和凋亡誘導(dǎo)。因此，CXCL10 分泌的增加可能會(huì)導(dǎo)致老年人的異常免疫反應(yīng)。而CX3CL1 作為一種獨(dú)特的趨化因子，在組織中廣泛表達(dá)，并分泌到生物液體中，如血漿、唾液、滑膜液和腦脊液，以膜結(jié)合和可溶性形式存在，這符合理想生物標(biāo)志物易獲得、易檢測(cè)的特點(diǎn)，具有作為衰弱的炎性生物標(biāo)志物的潛力［9］。CX3CL1 受體（CX3CR1）在單核細(xì)胞中的表達(dá)與癡呆呈正相關(guān)，并與貧血和糖尿病呈負(fù)相關(guān)［19］，這也側(cè)面印證了衰弱發(fā)生時(shí)患者生理儲(chǔ)備能力降低這一點(diǎn)。

縱向研究沒有觀察到IL-6 和IL-8 與衰弱之間存在因果關(guān)系［20-22］。一項(xiàng)回顧衰弱相關(guān)生物標(biāo)志物的薈萃分析結(jié)果顯示，纖維蛋白原水平與衰弱無顯著關(guān)系［11］，這與PINAR 等［17］的研究結(jié)果矛盾。一項(xiàng)西班牙的研究通過比較70 歲以上衰弱老年人和20～49 歲無慢性疾病的健康成年人的血液成分，發(fā)現(xiàn)血漿中的炎性因子與年齡增長(zhǎng)有關(guān)，但與衰弱無關(guān)；與此同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)在非衰弱、衰弱和殘疾老年人血清中CRP、TNF-α、IL-6 和白蛋白并不存在明顯差異［23］。與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)衰弱的預(yù)測(cè)價(jià)值研究仍存在爭(zhēng)議［10］，未來的研究應(yīng)更深入了解這些炎性生物標(biāo)志物是否可以用作老年人衰弱的潛在生物標(biāo)志物。

免疫系統(tǒng)的功能障礙和失調(diào)也被認(rèn)為是與衰弱發(fā)展有關(guān)的一種潛在機(jī)制［10］。免疫系統(tǒng)在老年時(shí)期依然可以在穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮良好的作用，但當(dāng)發(fā)生急性疾病、感染和炎癥增強(qiáng)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，內(nèi)部壓力適應(yīng)性的缺乏導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，高白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及IL-10 與衰弱之間存在關(guān)聯(lián)［17，24］，但針對(duì)IL-10 能否成為生物標(biāo)志物仍然有異議［11］。最新一項(xiàng)針對(duì)358例75 歲及以上女性進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，每增加1 個(gè)單位的唾液α-淀粉酶，衰弱診斷標(biāo)準(zhǔn)之一的疲勞感平均增加0.019 個(gè)單位，唾液α-淀粉酶被認(rèn)為是篩查女性衰弱的潛在免疫工具［14］。

2.2 衰弱與內(nèi)分泌標(biāo)志物 可提供衰弱生物標(biāo)志物線索的另一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域即內(nèi)分泌系統(tǒng)。生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、雌二醇和睪酮相關(guān)激素［25］失調(diào)時(shí)，內(nèi)部穩(wěn)態(tài)會(huì)受到干擾，從而降低機(jī)體對(duì)壓力源的適應(yīng)性，進(jìn)而增加衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［24］。男性雌二醇水平［22］、游離睪酮［8，11，15，24］、前體激素（DEHA）［9］、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）［24］等激素已經(jīng)被認(rèn)為是潛在的衰弱生物標(biāo)志物，并已經(jīng)作為衰弱的干預(yù)靶點(diǎn)。有學(xué)者通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素分泌、胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)和雄激素的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)了下丘腦-垂體軸在衰弱發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用［26］。

與維生素D軸相關(guān)的激素，如甲狀旁腺激素（PTH）［11］、25-羥基維生素D〔25（OH）D〕和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF-23）水平均與衰弱相關(guān)［24，27］。這可能由于FGF-23 水平的升高導(dǎo)致了25（OH）D 的降低，從而引起維生素D 缺乏導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降，F(xiàn)GF-23 可作為衰弱的生物標(biāo)志物。

有研究認(rèn)為，糖化血紅蛋白（HbA1c）不僅是糖尿病的診斷指標(biāo)，也與冠狀動(dòng)脈病變等心血管疾病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)關(guān)系［28-29］，可預(yù)測(cè)老年人衰弱的發(fā)生［9］。

國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)老年男性的游離甲狀腺素通常高于成年男性，尤其衰弱兩項(xiàng)指標(biāo)（疲勞和體質(zhì)量下降）共存時(shí)，游離甲狀腺激素與衰弱之間的聯(lián)系尤為顯著［24］，提示甲狀腺功能下降可能導(dǎo)致老年人身體能力下降，從而導(dǎo)致衰弱。盡管甲狀腺激素在衰弱發(fā)病機(jī)制中的作用尚不確定，但在一項(xiàng)針對(duì)112 例65 歲及以上參與者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）可作為衰弱狀態(tài)的生物標(biāo)志物［30］，而促甲狀腺激素（TSH）則與老年衰弱無關(guān)［31］。

激素類生物標(biāo)志物在診斷和監(jiān)測(cè)衰弱方面較其他類型的生物標(biāo)志物具有優(yōu)勢(shì)。首先激素檢查已經(jīng)廣泛使用，且參考范圍確切。此外，通過激素檢查可以分析出一些潛在機(jī)制并協(xié)助診斷。然而，在確定其臨床使用之前，未來需更進(jìn)一步研究?jī)?nèi)分泌系統(tǒng)與衰弱綜合征之間關(guān)系，并確定其預(yù)測(cè)不同衰弱階段的能力。

2.3 衰弱與氧化應(yīng)激標(biāo)志物 基于1956 年提出的老化自由基理論，氧化應(yīng)激可以通過定量體液中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物來評(píng)估。目前，氧化標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥苷（8-oxo-dGsn）和8-羥基鳥苷（8-oxo-Gsn）已成為使用最廣泛的氧化應(yīng)激指標(biāo)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，尿中8-oxo-Gsn 水平與衰弱呈獨(dú)立相關(guān)［32］，并通過構(gòu)建模型發(fā)現(xiàn)尿8-oxo-Gsn 與簡(jiǎn)單的疲勞評(píng)估問題相結(jié)合的方法具有較好的衰弱預(yù)測(cè)效力。由于尿液樣本易于獲取且為無創(chuàng)檢測(cè)，8-oxo-Gsn 性質(zhì)穩(wěn)定、易于存儲(chǔ)，該方法適合在社區(qū)進(jìn)行。為未來研究衰弱的生物標(biāo)志物提供了新思路，生物標(biāo)志物與軀體功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)合有助于提高衰弱的診斷［33］，可作為衰弱的檢查指標(biāo)納入臨床實(shí)踐。

2.4 衰弱與蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物 有報(bào)道稱研究衰弱的標(biāo)志物時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注循環(huán)蛋白質(zhì)［25］，因發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)假設(shè)即蛋白質(zhì)合成和代謝失調(diào)是導(dǎo)致衰弱發(fā)生的潛在機(jī)制。已有研究顯示前顆粒蛋白水平［34］、血紅蛋白［35］與衰弱呈獨(dú)立相關(guān)，并與肌少癥無關(guān)，可作為老年衰弱標(biāo)志物。

體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中越來越多的證據(jù)顯示循環(huán)犬尿氨酸（一種色氨酸代謝產(chǎn)物）在許多與年齡相關(guān)的退化性改變中起作用。一項(xiàng)研究對(duì)73 例衰弱參與者的血清進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，犬尿氨酸水平比非衰弱參與者高52.9%［36］。這些證據(jù)提示循環(huán)犬尿氨酸可能是評(píng)估衰弱風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物。

骨保護(hù)素是一種涉及骨骼、血管、免疫和腫瘤疾病等不同病理生理的蛋白質(zhì)，也是一種生長(zhǎng)因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族。曾有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，172 例老年受試者無論是否發(fā)生骨折，其衰弱的發(fā)生與骨保護(hù)素存在顯著相關(guān)性［37］，骨保護(hù)素被認(rèn)為是老年衰弱綜合征的生物標(biāo)志物。

肌動(dòng)蛋白（myokines）是由骨骼肌細(xì)胞合成、表達(dá)和釋放的一組細(xì)胞因子、小分子蛋白和蛋白聚糖肽，在肌肉收縮反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［38］。由于肌肉含量的下降是衰弱的標(biāo)志，因此肌動(dòng)蛋白也可以作為衰弱前期進(jìn)展的生物標(biāo)志物［39］。除此之外，未來的研究應(yīng)探索基因和蛋白質(zhì)之間的復(fù)雜相互作用，以便更全面地說明衰弱。

2.5 衰弱與表觀遺傳標(biāo)記 表觀遺傳學(xué)的進(jìn)展使得借助年齡生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)個(gè)體年齡成為了可能［40］。DNA甲基化（DNA methylation，DNAm）作為表觀遺傳學(xué)的重要組成部分，由一組胞苷磷酸-鳥嘌呤二核苷酸組成，被認(rèn)為是衰弱的新生物標(biāo)志物［41］。在晚期腎臟疾病進(jìn)行透析的隨訪患者中發(fā)現(xiàn)DNAm、年齡與衰弱顯著相關(guān)［42］。但有學(xué)者通過對(duì)1 649 例柏林參與者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，DNAm 與衰弱無關(guān)［43］。這提示衰老生物標(biāo)志物是否可用于預(yù)測(cè)個(gè)體的衰弱仍需進(jìn)一步研究。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究結(jié)果提示了新的衰弱相關(guān)表觀遺傳生物標(biāo)志物［15］，如MicroRNA 也可作為衰弱的早期診斷指標(biāo)［10］。越來越多的證據(jù)顯示出不同的MicroRNA可作為新興的衰弱生物標(biāo)志物［9，15，10，44］。組學(xué)平臺(tái)的出現(xiàn)加快了對(duì)衰弱機(jī)制的研究深入，并擴(kuò)大了衰弱相關(guān)生物標(biāo)志物的研究。人類端粒由TTAGGG 串聯(lián)重復(fù)序列和端粒相關(guān)蛋白組成，其調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和維持染色體的完整性和穩(wěn)定性。端?？s短被認(rèn)為是重要的衰弱生物標(biāo)志物［45］。西班牙的一項(xiàng)橫斷面研究分析了8 244 例參與者的端粒長(zhǎng)度與衰弱之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)衰弱老年人的端粒比非衰弱的老年人要短［46］。但在非西班牙裔人群中，尚未有研究報(bào)道端粒長(zhǎng)度是否可以作為衰弱的生物標(biāo)志物。這可能與種族對(duì)縮短端粒有潛在影響有關(guān)，因此需要行進(jìn)一步的多民族研究。然而，端粒的長(zhǎng)度作為細(xì)胞壽命的一種特殊的生物標(biāo)志物，其在很大程度上由基因多態(tài)性和激素因素決定。仍然需要進(jìn)一步評(píng)估端粒長(zhǎng)度是否是一個(gè)有意義的衰弱生物學(xué)指標(biāo)。

2.6 衰弱與營(yíng)養(yǎng)代謝有關(guān)的生物標(biāo)志物 營(yíng)養(yǎng)狀況和飲食攝入量也可能會(huì)影響衰弱的過程［25］，良好的營(yíng)養(yǎng)狀況有助于延緩衰弱的發(fā)生［47］。白蛋白水平作為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的參數(shù)，在衰弱人群中的水平較低［11］。這可能與炎癥、體質(zhì)量和肌肉減少而引起的分解代謝過程的增加有關(guān)［48］。一項(xiàng)橫斷面研究對(duì)380 例住院老年患者進(jìn)行分析顯示，營(yíng)養(yǎng)豐富及血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、總蛋白和白蛋白水平較高的老年人群不易發(fā)生衰弱［49］，以此推測(cè)與營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的白蛋白水平有望成為老年衰弱的新興標(biāo)志物和保護(hù)因素。

2.7 其他與衰弱相關(guān)的生物標(biāo)志物

2.7.1 神經(jīng)元標(biāo)志物 在大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元，如海馬金字塔，是保持平衡的關(guān)鍵。目前研究認(rèn)為衰弱包含認(rèn)知衰弱維度，神經(jīng)元的退化可能是衰弱發(fā)生的核心機(jī)制［50］。這與WANG 等［24］學(xué)者的研究一致，表明大腦的退化和腦部相關(guān)疾病加速了衰弱的發(fā)展，并確定了兩種有關(guān)衰弱的腦生物標(biāo)志物即灰質(zhì)體積和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

2.7.2 細(xì)胞外水分率比值（ECW/TBW） ECW/TBW 代表水從細(xì)胞內(nèi)到細(xì)胞外腔的運(yùn)動(dòng)情況，是水腫的指標(biāo)。日本研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)衰弱人群ECW/TBW 比率明顯較高，認(rèn)為ECW/TBW 比率可以反映衰弱的后期發(fā)展［2］。

2.7.3 性別差異的生物標(biāo)志物 已有證據(jù)顯示女性衰弱的發(fā)生率比男性高［51-52］。唾液類固醇激素的波動(dòng)，如皮質(zhì)醇、睪酮、脫氫表雄激素（DHEA）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1 可作為老年女性中患衰弱和肌少癥者性別特異的生物標(biāo)志物［53］。最近研究發(fā)現(xiàn)CRP、血紅蛋白、白蛋白、25-羥維生素D 和游離睪酮，以及外周血CD19+B

細(xì)胞的比例僅在衰弱男性中下降［11，54］。未來的研究應(yīng)著力研究?jī)尚灾g的特征衰弱生物標(biāo)志物。

2.7.4 微量元素 有學(xué)者認(rèn)為微量元素可以作為衰弱的創(chuàng)新生物標(biāo)志物，如硒［55］、鎂［22］，其具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗衰老以及易于測(cè)量等特征。

2.7.5 與腎臟相關(guān)的標(biāo)志物 研究表明慢性腎臟病是加速衰老的因素，導(dǎo)致身體機(jī)能降低和衰弱的發(fā)生［56］。衰弱老年人的腎小球?yàn)V過率通常較低［48］，這可能與貧血和小樣本量研究有關(guān)。胱抑素C、同型半胱氨酸是衰弱的預(yù)測(cè)因子［57］，這可能與同型半胱氨酸影響骨骼肌的結(jié)構(gòu)和氧化應(yīng)激致線粒體功能障礙有關(guān)［58］。

2.7.6 與心臟相關(guān)的標(biāo)志物 腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為心血管事件及早期心力衰竭發(fā)生率的預(yù)測(cè)因子，具有舒張血管、利尿、抑制交感神經(jīng)等生理功能［59-60］。一項(xiàng)中國(guó)社區(qū)老年人群衰弱研究的結(jié)果表明，BNP 與中國(guó)老年人群的衰弱相關(guān)［34］。如果BNP與衰弱具有明確的因果關(guān)聯(lián)，那么與心臟相關(guān)標(biāo)志物有望作為潛在的預(yù)測(cè)衰弱前期的生物標(biāo)志物。

3 生物標(biāo)志物數(shù)量與衰弱之間的關(guān)系

生物標(biāo)志物的數(shù)量與衰弱的程度有關(guān)，雖然其因果關(guān)系仍不清楚，但能確定的是衰弱與多系統(tǒng)的生理變化有關(guān)?？紤]到衰弱可能是由多因素導(dǎo)致的，在早期衰弱檢測(cè)中多系統(tǒng)生物標(biāo)志復(fù)合指數(shù)可能比單一的生物標(biāo)志物更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。墨西哥的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)異常生物標(biāo)志物的數(shù)量≥4 時(shí)，該人群與衰弱具有顯著相關(guān)性。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨著異常生物標(biāo)志物數(shù)量的增加，衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升［35］。這也解釋了衰弱的多維性以及各系統(tǒng)在衰弱的發(fā)生機(jī)制中的協(xié)同作用。

4 小結(jié)

任何一個(gè)系統(tǒng)的生物標(biāo)志物均與衰弱的發(fā)生機(jī)制相關(guān)，雖然目前有關(guān)衰弱生物標(biāo)志物的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。首先，需要大規(guī)模前瞻性縱向隊(duì)列研究并及時(shí)進(jìn)行不同人群、多中心的驗(yàn)證研究，同時(shí)還應(yīng)分別對(duì)性別、種族、生物年齡等因素探討，以盡量減少偏差，為進(jìn)一步探索衰弱的發(fā)病機(jī)制提供方向。其次，需建立衰弱生物標(biāo)志物組以及應(yīng)用身體功能參數(shù)與生物標(biāo)志物的組合方式進(jìn)一步提高標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中預(yù)測(cè)或檢測(cè)衰弱的能力。再者，應(yīng)從預(yù)測(cè)潛力、適用性和有效性的角度比較衰弱動(dòng)物模型和人類隊(duì)列中現(xiàn)有生物標(biāo)志物的優(yōu)缺點(diǎn)。

為臨床實(shí)踐尋找理想的生物標(biāo)志物對(duì)于衰弱的早期識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)防和個(gè)性化醫(yī)療具有重要意義。盡管已經(jīng)提出了幾種生物分子作為衰弱的生物標(biāo)志物，但均未準(zhǔn)確闡明衰弱的復(fù)雜性。這表明還有很長(zhǎng)的路要走，需要對(duì)可能的候選物進(jìn)行重點(diǎn)驗(yàn)證，明確其因果關(guān)系。如過去的研究認(rèn)為，衰弱與靜脈血栓形成具有相關(guān)性，但最近的一項(xiàng)研究已經(jīng)顯示血栓蛋白水平與衰弱無顯著關(guān)系［48］。此外，在后續(xù)的研究中，納入衰弱患者時(shí)需準(zhǔn)確區(qū)分衰弱與慢性病，因二者共存的可能性較高且患病率均隨年齡增長(zhǎng)而增加。一些慢性疾病，如充血性心力衰竭也可能會(huì)出現(xiàn)疲勞、衰弱等表現(xiàn)。未來的研究方向應(yīng)關(guān)注生物標(biāo)志物的組合而非專注研究其中一個(gè)，這有助于探索衰弱的多因素起源，并且通過不同類型生物標(biāo)志物與軀體功能參數(shù)相結(jié)合的綜合評(píng)分［22］，如通過結(jié)合Geriatric-8 和4 m 步態(tài)速度試驗(yàn)［61］可以提高單項(xiàng)的衰弱前期預(yù)測(cè)能力；FRAIL 衰弱問卷聯(lián)合氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物提高衰弱診斷的準(zhǔn)確性［33］，通過評(píng)估個(gè)體衰弱和內(nèi)在能力，為衰弱多靶點(diǎn)可逆性干預(yù)提供依據(jù)。

本文檢索策略：

檢索關(guān)鍵詞：衰弱、老年、老年衰弱綜合征、老年衰弱的生物標(biāo)志物、老年衰弱的標(biāo)記、生物標(biāo)志物、炎癥。檢索數(shù)據(jù)庫：中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫（中文版）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)博碩士論文庫、中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站、PubMed 數(shù)據(jù)庫、Elsevier 數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為2007 年7 月至2021 年5 月。

作者貢獻(xiàn)：李可欣提出研究選題、文獻(xiàn)收集、論文撰寫；于冰、羅浩銘負(fù)責(zé)論文的修訂；呂靜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。