繼發(fā)于2型糖尿病的暴發(fā)性1型糖尿病的臨床診治并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鮑亞慧，徐茜，劉芳，張陽，曹志斌，曲俊生，孫曉東，惠宗光

目前，1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）被分為自身免疫性（1A型）糖尿病和特發(fā)性（1B型）糖尿病，但關(guān)于后者的研究報(bào)道較少。2000年，日本學(xué)者IMAGAWA等［1］首次提出了T1DM的新亞型——暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)T1DM），并認(rèn)為其屬于1B型糖尿病。FT1DM患者的主要特點(diǎn)是病情進(jìn)展迅速、胰島β細(xì)胞功能受到完全不可逆性破壞并導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)缺乏、血糖快速升高；此外，絕大多數(shù)FT1DM患者還會(huì)出現(xiàn)糖尿病性酮癥或糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA），但糖化血紅蛋白（HbA1c）基本正常。

2013年日本報(bào)道了1例在2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）基礎(chǔ)上發(fā)生的FT1DM病例［2］，2019年我國(guó)報(bào)道了1例T2DM合并FT1DM病例［3］，但目前關(guān)于繼發(fā)于T2DM的FT1DM病例報(bào)道較少。本文報(bào)道了1例繼發(fā)于T2DM的FT1DM病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析了其臨床特征及診療經(jīng)過，以加深臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

本文要點(diǎn)：

暴發(fā)性1型糖尿病以胰島β細(xì)胞急性、不可逆性完全損傷，血糖急劇升高，糖化血紅蛋白基本正常為主要特征，一經(jīng)診斷，立即按糖尿病酮癥酸中毒處理并給予補(bǔ)液和胰島素靜脈滴注治療，待糖尿病酮癥酸中毒糾正后需立即行胰島素強(qiáng)化治療。通過病例分析和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，了解繼發(fā)于2型糖尿病的暴發(fā)性1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制、臨床特征對(duì)指導(dǎo)臨床有效防治此類疾病具有重要意義。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，40歲，因“血糖升高4年，口干3 d”而于2020-10-26就診于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。2016年，患者因于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行腎上腺結(jié)節(jié)術(shù)前檢查而發(fā)現(xiàn)血糖升高，測(cè)空腹血糖為6.6 mmol/L（參考范圍：3.8～6.1 mmol/L）；行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）發(fā)現(xiàn)：空腹血糖為6.6 mmol/L，服糖后30 min血糖為11.2 mmol/L（參考范圍：7.8～9.0 mmol/L），服糖后1 h血糖為14.4 mmol/L（參考范圍：7.8～9.0 mmol/L），服糖后2 h血糖為11.9 mmol/L（參考范圍：<7.8 mmol/L），服糖后3 h血糖為6.2 mmol/L（參考范圍：3.8～6.1 mmol/L）；行胰島素釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：空腹胰島素為12.51 mU/L（參考范圍：3.21～16.32 mU/L），30 min胰島素為51.07 mU/L，1 h胰島素為64.21 mU/L，2 h胰島素為152.90 mU/L，3 h胰島素為71.48 mU/L（餐后胰島素峰值為空腹胰島素的5～10倍，峰值一般出現(xiàn)在餐后30～60 min）?；颊咴\斷為T2DM并采用二甲雙胍進(jìn)行降糖治療，服藥1個(gè)月后自行停藥，檢測(cè)空腹血糖為4.0～6.0 mmol/L。

2017年，患者于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院復(fù)查HbA1c為5.8%（參考范圍：4.2%～6.2%），空腹血糖為5.6 mmol/L，血清C肽為1.8 μg/L（參考范圍：0.8～4.2 μg/L），血清胰島素為8.08 mU/L（參考范圍：3.21～16.32 mU/L）?；颊呓?年來未應(yīng)用降糖藥物，自測(cè)空腹血糖為4.0～5.0 mmol/L，餐后血糖為5.0～7.0 mmol/L（參考范圍：6.1～7.8 mmol/L）；2個(gè)月前于他院行人工流產(chǎn)術(shù)并于術(shù)后10 d出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，伴左側(cè)頸部淋巴結(jié)疼痛，曾口服頭孢類等藥物治療但治療效果差；2周前就診于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院并采用蒲地藍(lán)消炎片、阿奇霉素、銀黃顆粒治療5 d，癥狀好轉(zhuǎn)；3 d前出現(xiàn)口干，自測(cè)空腹血糖為16.5 mmol/L，遂就診于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，門診予以二甲雙胍0.5 g/次、2次/d進(jìn)行降糖治療；1 d前自測(cè)空腹血糖為19.1 mmol/L，遂再次就診于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，查HbA1c為6.0%，尿酮體（+++）。為進(jìn)一步控制血糖，門診以“T1DM，糖尿病性酮癥”將患者收入濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科。

入院后體格檢查：體溫36.6 ℃，血壓117/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)指數(shù)24.5 kg/m2；意識(shí)清，精神可；黑棘皮征（-）；甲狀腺形態(tài)正常；心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體均為陰性；雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常。入院后急查血酮體為2.85 mmol/L（參考范圍：0.03～0.30 mmol/L）；血?dú)夥治鼋Y(jié)果：pH值7.21（參考范圍：7.35～7.45），二氧化碳分壓（PCO2）28 mm Hg（參考范圍：35～45 mm Hg），氧分壓（PO2）110 mm Hg（參考范圍：95～100 mm Hg），HCO3-11 mmol/L（參考范圍：22～27 mmol/L），堿剩余（B）-15 mmol/L（參考范圍：0±3 mmol/L），K+4.4 mmol/L（參考范圍：3.5～5.5 mmol/L），Na+127 mmol/L（參考范圍：135～145 mmol/L），Ca2+1.00 mmol/L（參考范圍：2.25～2.75 mmol/L）；甲狀腺功能五項(xiàng)：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.52 pmol/L（參考范圍：3.39～6.47 pmol/L），游離甲狀腺素（FT4）16.52 pmol/L（參考范圍：10.29～21.88 pmol/L），促甲狀腺激素（TSH）2.2 mU/L（參考范圍：0.3～3.6 mU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-Tg）88 U/ml（參考范圍：5～100 U/ml），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）9 U/ml（參考范圍：1～16 U/ml）。查空腹血清C肽為0.3 μg/L，血清胰島素為1.52 mU/L，血糖為22.1 mmol/L，血清脂肪酶為211 U/L（參考范圍：0～60 U/L），血清淀粉酶為112 U/L（參考范圍：0～100 U/L），血清谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體和抗胰島細(xì)胞抗體（ICA-IgG）均為陰性；胰腺超聲和CT檢查均未見明顯異常?；颊邆€(gè)人史、月經(jīng)史及婚育史均正常，無糖尿病家族史。

患者最終診斷為FT1DM、DKA。明確診斷后即按照DKA治療原則進(jìn)行補(bǔ)液、小劑量胰島素靜脈滴注及對(duì)癥治療，待DKA糾正后即給予胰島素泵強(qiáng)化治療，同時(shí)給予門冬胰島素12 U/d〔基礎(chǔ)率（basal）〕、3 U/三餐前〔餐前大劑量（bolus）〕皮下注射治療。住院期間監(jiān)測(cè)患者血糖發(fā)現(xiàn)空腹血糖波動(dòng)于4.0～22.0 mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于11.0～20.0 mmol/L，血糖波動(dòng)幅度較大，同時(shí)偶有低血糖表現(xiàn)。患者入院治療10 d后復(fù)查空腹血清C肽<0.01 μg/L，血清胰島素<0.20 mU/L，血酮體為0.32 mmol/L；行饅頭餐試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)空腹及餐后2 h血清C肽均<0.01 μg/L；24 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果示平均血糖為（10.5±2.1）mmol/L，平均每日胰島素總量為（26.4±13.5）U。經(jīng)胰島素泵強(qiáng)化治療14 d后，調(diào)整患者治療方案為胰島素皮下注射治療，4針/d，即甘精胰島素22 U/21：00皮下注射+門冬胰島素筆芯早4 U、午4 U、晚2 U/三餐前皮下注射；監(jiān)測(cè)血糖發(fā)現(xiàn)患者午餐前和晚餐前血糖均較高（介于10.0～13.0 mmol/L），因此將甘精胰島素調(diào)整為22 U/21：00皮下注射+人胰島素R筆芯早6 U、午5 U、晚4 U/三餐前皮下注射，之后繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖發(fā)現(xiàn)患者午餐前和晚餐前血糖控制較前明顯好轉(zhuǎn)（空腹血糖介于4.0～6.0 mmol/L，餐后血糖介于8.0～10.0 mmol/L），準(zhǔn)予出院。1個(gè)月后復(fù)查患者HbA1c為7.0%，空腹血清C肽為0.1 μg/L，未發(fā)生低血糖。

2 討論

FT1DM發(fā)病可能與遺傳 、環(huán)境、自身免疫等多種因素有關(guān)［4］。日本學(xué)者IMAGAWA等［5］研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ基因與FT1DM易感性密切相關(guān)，而易感個(gè)體在妊娠、病毒感染、藥物等刺激下引起β細(xì)胞破壞、胰島素分泌減少與FT1DM密切相關(guān)［6］。對(duì)于臨床醫(yī)生來說，對(duì)FT1DM患者臨床資料進(jìn)行仔細(xì)研究是闡明該病病因、病理生理學(xué)的重要手段［7］。

2012年，日本學(xué)者重新制定了FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，具體如下：（1）起病快，常在高血糖癥狀發(fā)生后的1周內(nèi)快速進(jìn)展為糖尿病性酮癥或DKA；（2）首診時(shí)空腹血糖≥16.0 mmol/L而HbA1c<8.7%；（3）空腹血清C肽<0.10 μg/L和餐后2 h血清C肽<0.17 μg/L。符合以上3項(xiàng)即可診為FT1DM，但除此之外，F(xiàn)T1DM還有一些其他特點(diǎn)［9-10］：（1）葡萄糖自身抗體譜〔GAD抗體、胰島素自身抗體（IAA）、胰島細(xì)胞抗原2自身抗體（A-2Ab）、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8自身抗體（ZnT8）〕和ICA-IgG多為陰性；（2）一般發(fā)病1～2周就需要采用胰島素治療；（3）絕大多數(shù)（約98%）患者血清胰酶升高；（4）70%的患者在發(fā)病前會(huì)出現(xiàn)類似流感樣癥狀或胃腸道癥狀；（5）可在妊娠期間或產(chǎn)后發(fā)??；（6）與HLAⅡ 基 因（DRB1*09：01-DRB1*03：03、DRB1*04：05-DQB1*04：01）［11］有關(guān)。

FT1DM起病迅速，病情危重，一經(jīng)診斷則應(yīng)立即按DKA處理［12］并給予補(bǔ)液和胰島素靜脈滴注治療，待DKA糾正后需立即采用胰島素強(qiáng)化治療（主要是持續(xù)胰島素泵治療，其可更好地模擬人胰島素生理性分泌模式）［13-14］。同時(shí)，F(xiàn)T1DM患者也可采用基礎(chǔ)+三餐前胰島素聯(lián)合治療方案以減少血糖波動(dòng)。需要指出的是，F(xiàn)T1DM患者胰島β細(xì)胞已被完全不可逆性破壞，且由于血清C肽低下而不會(huì)出現(xiàn)“蜜月期”（部分T1DM患者在發(fā)病早期、接受胰島素治療數(shù)周或數(shù)月內(nèi)進(jìn)入臨床緩解期，胰島功能部分或完全恢復(fù)），需行終身胰島素治療［15］。

本例患者為中年女性，雖有T2DM病史但近3年未進(jìn)行降糖治療、血糖及HbA1c均正常；患者2個(gè)月前行人工流產(chǎn)術(shù)并于術(shù)后10 d出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，證實(shí)感染、妊娠、自身免疫等因素均可誘發(fā)FT1DM［4］；患者出現(xiàn)口干癥狀3 d內(nèi)血糖急劇升高，多次檢測(cè)空腹血糖>16.0 mmol/L但HbA1c正常，并迅速進(jìn)展為DKA；患者入院時(shí)血清C肽為0.3 μg/L，糾正DKA及胰島素泵強(qiáng)化治療10 d后，饅頭餐試驗(yàn)結(jié)果顯示空腹及餐后C肽均<0.01 μg/L，提示胰島β細(xì)胞已被不可逆性完全破壞。李劍波［16］研究指出，F(xiàn)T1DM患者胰酶可隨病情好轉(zhuǎn)而在2～3周自行恢復(fù)。本例患者入院時(shí)血清脂肪酶及淀粉酶均高于參考范圍上限，住院期間給予補(bǔ)液、降糖治療16 d后降至參考范圍。此外，本例患者住院治療期間多次出現(xiàn)低血糖表現(xiàn)，通過監(jiān)測(cè)血糖發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)幅度較大（空腹血糖波動(dòng)于4.0～22.0 mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于11.0～20.0 mmol/L），通過24 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)平均血糖為（10.5±2.1）mmol/L，平均每日胰島素總量為（26.4±13.5）U，考慮除胰島β細(xì)胞已被完全不可逆性破壞外，患者胰島α細(xì)胞也遭到破壞并導(dǎo)致胰高血糖素分泌不足［17］。

2007年，POZZILLI等［18］提出同時(shí)具備T1DM和T2DM的特點(diǎn)并存在胰島素相關(guān)自身抗體陽性及代謝綜合征的糖尿病應(yīng)稱為雙重糖尿病，本例患者雖有T2DM病史但胰島素相關(guān)抗體為陰性，因此不符合雙重糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終診斷為FT1DM。鑒于FT1DM的臨床特點(diǎn)，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)以實(shí)現(xiàn)早診早治，而對(duì)于繼發(fā)于T2DM的FT1DM，其發(fā)病機(jī)制及遠(yuǎn)期并發(fā)癥等還應(yīng)進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：鮑亞慧進(jìn)行文章的構(gòu)思并撰寫論文；鮑亞慧、徐茜、劉芳進(jìn)行論文修改；鮑亞慧、徐茜、劉芳、張陽、曹志斌、曲俊生進(jìn)行病歷資料收集；鮑亞慧、孫曉東、惠宗光負(fù)責(zé)病例隨訪及英文的修訂；惠宗光指導(dǎo)論文撰寫與修改，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。