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    Dectin-1受體在相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展①

    2021-03-29 02:30:23肖玉煥保紅坤
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2021年22期
    關(guān)鍵詞:葡聚糖真菌受體

    肖玉煥 保紅坤

    (云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院,昆明650091)

    C 型凝集素受體(C-type lectin receptors,CLRs)是由一類(lèi)含有C 型凝集素結(jié)構(gòu)域(C-type lectin-like domains,CTLD)的蛋白組成的超家族,能夠廣泛識(shí)別配體,并調(diào)節(jié)多種生理功能[1]。自然殺傷基因復(fù)合體編碼多種激活型和抑制型的CLRs,其中許多在維持免疫平衡中起重要作用[2]。Dectin-1 簇是CLRs V 組的一個(gè)亞群,該亞群由7 個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的受體組成。其中Dectin-1 是Dectin-1 簇中的激活型CLR[2]。Dectin-1(基因符號(hào)Clec7a)最初是在樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)中發(fā)現(xiàn)的,主要由髓細(xì)胞表達(dá),包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DCs 和中性粒細(xì)胞[3]。也有證據(jù)表明這種受體在B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的亞群中表達(dá),在上皮細(xì)胞中也有表達(dá)[4]。Dectin-1是一種自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞受體樣的C 型凝集素,參與了對(duì)真菌病原體的先天免疫反應(yīng)。Dectin-1 作為跨膜信號(hào)受體介導(dǎo)各種細(xì)胞功能,從與真菌結(jié)合、攝取和殺死,到誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生等相關(guān)過(guò)程[2,5]。本篇綜述目的是對(duì)Dectin-1受體進(jìn)行介紹,重點(diǎn)關(guān)注近年來(lái)發(fā)表的研究,綜述其在抗真菌免疫、腸道免疫、自身免疫等方面相關(guān)生理功能的研究進(jìn)展,為進(jìn)一步尋找與之相關(guān)多種疾病的治療靶點(diǎn)和有效藥物提供參考依據(jù)。

    1 Dectin-1受體的分子結(jié)構(gòu)

    Dectin-1 是一種28 kD Ⅱ型膜蛋白,胞外CTLD通過(guò)短桿連接到跨膜區(qū),該短桿包含1個(gè)特殊區(qū)域,這個(gè)區(qū)域被定義為碳水化合物識(shí)別域。短桿的長(zhǎng)度可因β-葡聚糖的識(shí)別而改變,長(zhǎng)度越長(zhǎng),結(jié)合效率越高。Dectin-1 細(xì)胞質(zhì)尾部含有1 個(gè)基于免疫受體酪氨酸激活基序,它參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的激活。與其他CLRs 相比,Dectin-1 是一種Ca2+非依賴(lài)性的CLRs,因?yàn)樗茏R(shí)別不包含金屬離子的碳水化合物[3,6]。Dectin-1 被選擇性地剪接成兩種主要的亞型,其區(qū)別在于莖部區(qū)域的存在或缺失,這些亞型在不同的細(xì)胞類(lèi)型和小鼠品系中有不同的表達(dá),并且具有不同的功能[6]。

    2 Dectin-1受體的配體識(shí)別

    β-葡聚糖是自然界中含量最豐富的多糖之一,Dectin-1 可識(shí)別在植物和真菌細(xì)胞壁中的β-葡聚糖[7]。據(jù)報(bào)道稱(chēng)Dectin-1 也識(shí)別節(jié)肢動(dòng)物中的原肌球蛋白和利什曼蟲(chóng)中未知的配體。研究發(fā)現(xiàn),失調(diào)的節(jié)肢動(dòng)物原肌球蛋白和Dectin-1 相互作用會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的易感性增加。在利什曼原蟲(chóng)吞噬過(guò)程中,Dectin-1 的激活促進(jìn)了脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)依賴(lài)性活性氧的產(chǎn)生,從而引發(fā)了炎癥小體的組裝和對(duì)寄生蟲(chóng)復(fù)制的限制[2,8-9]。此外,研究者們也發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性配體,包括波形蛋白、半乳糖化免疫球蛋白和半乳糖蛋白[2,10]。Dectin-1還可以識(shí)別許多真菌物種,包括人類(lèi)主要的病原體,例如曲霉屬真菌、念珠菌、肺囊蟲(chóng)屬等[2,6]。除真菌外,Dectin-1 還能識(shí)別結(jié)核分枝桿菌,但Dectin-1是如何識(shí)別這些病原體的目前尚不清楚[11]。

    3 Dectin-1受體與疾病的關(guān)系

    3.1 Dectin-1 與腸道真菌感染 在真菌病原體中,β-葡聚糖是含量最豐富的多糖之一,Dectin-1 通過(guò)識(shí)別β-葡聚糖來(lái)驅(qū)動(dòng)許多致病真菌物種的保護(hù)性宿主反應(yīng)[12-13]。TAYLOR等[14]研究發(fā)現(xiàn)缺乏Dectin-1的小鼠容易感染白色念珠菌,即使存在調(diào)理素的情況下,缺乏Dectin-1 的白細(xì)胞對(duì)真菌的反應(yīng)明顯減弱。在體內(nèi),由于真菌感染后炎癥細(xì)胞募集減少,白細(xì)胞反應(yīng)受損,而導(dǎo)致真菌負(fù)擔(dān)顯著增加,真菌傳播性增強(qiáng)。說(shuō)明Dectin-1 敲除小鼠對(duì)真菌的炎癥反應(yīng)能力下降。這表明通過(guò)Dectin-1對(duì)β-葡聚糖的識(shí)別是真菌病原體的先天免疫反應(yīng)中重要的組成部分之一[12,14]。

    Dectin-1 對(duì)于維持胃腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要的作用,通過(guò)識(shí)別微生物群中的特定真菌以及食物中的β-葡聚糖,Dectin-1 可以加重結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度[3,15]。ILIEV 等[16]研究者 使 用 葡聚糖硫酸酯鈉(dextran sulfate sodium,DSS)破壞黏膜屏障的小鼠結(jié)腸炎模型中,發(fā)現(xiàn)Dectin-1-/-小鼠在結(jié)腸炎誘導(dǎo)過(guò)程中的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。根據(jù)尿液檢測(cè),研究者在人CLEC7A 基因中確定了與潰瘍性結(jié)腸炎顯著相關(guān)的一些單核苷酸多態(tài)性。此外,研究者還發(fā)現(xiàn)全身感染白色念珠菌的Dectin-1 敲除小鼠胃腸道中真菌負(fù)擔(dān)增加和細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)[17]。這表明Dectin-1 在保護(hù)胃腸道免受真菌介導(dǎo)的炎癥中起著至關(guān)重要的作用。RAHABI 等[18]研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸炎期間,骨髓細(xì)胞上Dectin-1 的缺失可預(yù)防腸道炎癥,而缺乏甘露糖受體(mannose receptor,MR)則會(huì)使炎癥惡化。 此外,Dectin-1 通過(guò)產(chǎn)生CCL2,促進(jìn)Ly6ChighCCR2high單核細(xì)胞亞群從血液向炎癥性結(jié)腸浸潤(rùn),一旦進(jìn)入組織,它們會(huì)分化為炎癥性巨噬細(xì)胞。最后,研究證明了炎癥性腸病患者發(fā)生的腸道炎癥與Dectin-1、CCL2、LTB4 的過(guò)表達(dá)和MR 的下調(diào)相關(guān),提示該機(jī)制可能參與了人腸道炎癥的發(fā)病機(jī)制??傊鲜霰砻骶奘杉?xì)胞上的Dectin-1和MR是腸道炎癥過(guò)程中黏膜炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。

    DRUMMOND 等[19]研究發(fā)現(xiàn)Dectin-1 受體是真菌感染期間,胃腸道中專(zhuān)門(mén)參與控制CD4+T 細(xì)胞反應(yīng)的受體。在感染期間,Dectin-1 的缺失導(dǎo)致腸系膜淋巴結(jié)中DCs 數(shù)量的減少,以及導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞激活失敗,說(shuō)明有效的CD4+T 細(xì)胞激活可能需要Dectin-1 的參與。由于DCs 反應(yīng)的消失和T 細(xì)胞激活失敗,導(dǎo)致了CD4+T 細(xì)胞凋亡的顯著增加和胃腸道相關(guān)淋巴組織細(xì)胞數(shù)量的減少。在胃腸道中,抗原特異性CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)不需要Dectin-1。這表明Dectin-1 對(duì)于驅(qū)動(dòng)胃腸道中真菌特異性CD4+T 細(xì)胞反應(yīng)是必要的,以及在真菌感染期間,CD4+T 細(xì)胞在胃腸道中的存活需要Dectin-1 的參與。TETSUYA等[20]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎嚴(yán)重程度的增加與Dectin-1 誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)激活和促炎細(xì)胞因子分泌的增加有關(guān)。該研究表明Dectin-1通過(guò)激活LRRK2導(dǎo)致NF-κB 活性增加,并且這種激活可以抑制自噬。且體內(nèi)基因LRRK2 抑制劑降低了小鼠DCs 中Dectin-1 誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生,并改善DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。Dectin-1 的上述功能對(duì)理解腸道免疫和真菌感染的易感性具有重要意義。

    3.2 Dectin-1 參與肥胖的發(fā)病機(jī)制 CASTOLDI等[21]研究發(fā)現(xiàn)了Dectin-1 在肥胖和胰島素耐受性(insulin resistance,IR)中起重要的作用。MyD88 在骨髓細(xì)胞中表達(dá),而在脂肪細(xì)胞中不表達(dá),它是肥胖誘導(dǎo)的IR、脂肪組織(adipose tissue,AT)炎癥和AT巨噬細(xì)胞極化的促炎作用所必需的。MyD88的缺失加劇了肥胖誘導(dǎo)的IR 和AT 巨噬細(xì)胞向促炎表型的極化。研究者觀察到Dectin-1 在食源性肥胖小鼠和MyD88 敲除小鼠中表達(dá)升高,阻斷Dectin-1 可以抑制CD11c+AT 巨噬細(xì)胞極化和IR。在使用Dectin-1激動(dòng)劑處理小鼠5 周后,在不改變腸道菌群的情況下,Dectin-1激活誘導(dǎo)了CD11c+AT巨噬細(xì)胞極化,加重了脂肪組織炎癥反應(yīng),破壞了葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Dectin-1 表達(dá)可導(dǎo)致M1 巨噬細(xì)胞極化和脂肪細(xì)胞胰島素敏感性受損。在瘦型和食源性肥胖小鼠中阻斷Dectin-1信號(hào)可以改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性。此外,也有研究發(fā)現(xiàn)Dectin-1 在肥胖人群中的表達(dá)增加,并影響人的AT 和IR。因此,在MyD88 缺失的情況下,Dectin-1通過(guò)促進(jìn)促炎性巨噬細(xì)胞極化來(lái)調(diào)節(jié)AT 炎癥,并且激活Dectin-1加重了肥胖和IR。上述研究表明Dectin-1 可能是治療與慢性非溶解性炎癥相關(guān)聯(lián)的肥胖和IR患者的重要靶點(diǎn)。

    3.3 Dectin-1與缺血性心臟病有關(guān) FAN等[22]研究發(fā)現(xiàn),Dectin-1 主要表達(dá)于心肌巨噬細(xì)胞,它可以通過(guò)誘導(dǎo)促炎性M1巨噬細(xì)胞極化、Ly-6C+單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),在心肌缺血再灌注損傷中起致病性作用。在心肌缺血再灌注損傷早期,巨噬細(xì)胞上主要表達(dá)的模式識(shí)別受體Dectin-1 水平增加。Dectin-1 缺乏和抑制使心臟功能明顯改善,心肌細(xì)胞凋亡減少,且與M1 巨噬細(xì)胞極化、Ly-6C+單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少相關(guān)。然而,激活Dectin-1 與其激動(dòng)劑具有相反的效果。LI等[23]最新研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心肌細(xì)胞Dectin-1 上調(diào),部分是通過(guò)激活NF-κB 和NLRP3 炎癥小體信號(hào),從而導(dǎo)致心臟重構(gòu)和心臟功能障礙。而在體內(nèi)注射腺相關(guān)病毒9型介導(dǎo)的Dectin-1 沉默,可顯著降低心肌梗死后小鼠的心肌纖維化、心肌擴(kuò)張并改善心臟功能,這表明Dectin-1可能作為缺血性心臟病的治療靶點(diǎn)。因此,在患者中選擇性抑制Dectin-1 信號(hào)通路可能是預(yù)防心肌缺血性損傷和心肌重塑的一種新的治療方法。

    3.4 Dectin-1與自身免疫性疾病有關(guān) DCs對(duì)凋亡細(xì)胞(apoptosis cells,ACs)的攝取和誘導(dǎo)DCs耐受表型的調(diào)節(jié)作用是建立外周自身抗原耐受性的重要機(jī)制[24]。目前,其所涉及的受體和潛在的信號(hào)通路尚不完全清楚。BODE 等[25]最新研究發(fā)現(xiàn)Dectin-1在自身免疫性疾病中具有重要的作用,發(fā)現(xiàn)Dectin-1是一種關(guān)鍵的致耐性受體。它與ACs暴露的幾個(gè)膜聯(lián)蛋白(膜聯(lián)蛋白A1、A5、A13)的核心區(qū)域的結(jié)合具有很強(qiáng)的親和力。在不同病原體衍生的β-葡聚糖的相互作用位點(diǎn)上,膜聯(lián)蛋白與Dectin-1 結(jié)合后致耐受性信號(hào)會(huì)誘導(dǎo)Syk 的選擇性磷酸化,導(dǎo)致NADPH 氧化酶-2(NADPH oxidase-2,NOX-2)的激活和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的適度產(chǎn)生。這表明Dectin-1缺失的小鼠會(huì)形成自身免疫性疾病,并對(duì)ACs產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。這個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)系統(tǒng),為ACs 的免疫抑制信號(hào)與維持外周免疫耐受之間提供了聯(lián)系。ACs衍生的膜聯(lián)蛋白的分子途徑是通過(guò)NOX-2 衍生的ROSs 來(lái)刺激Dectin-1 和誘導(dǎo)細(xì)胞抑制DCs,這是外周免疫耐受的重要機(jī)制。

    3.5 Dectin-1 與過(guò)敏有關(guān) ITO 等[26]研究者使用Dectin-1敲除(Clec7a-/-)小鼠觀察Dectin-1是否參與室內(nèi)塵螨(house dust mite,HDM)誘導(dǎo)的氣道過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。 研究發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,在Clec7a-/-小鼠中HDM 誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在呼吸道中的數(shù)量明顯減少。此外,HDM 致敏的Clec7a-/-小鼠中縱隔淋巴結(jié)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-5、IL-13 和IL-17 也減少。Dectin-1 在CD11b+DCs 上表達(dá),而CD11b+DCs 是氣道過(guò)敏性炎癥發(fā)展的關(guān)鍵DCs 亞群,但在CD103+DCs、漿細(xì)胞樣DCs 或肺上皮細(xì)胞上不表達(dá)。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析顯示,在Clec7a-/-小鼠的DCs中,包括CCR7在內(nèi)的趨化因子/趨化因子受體的表達(dá)降低,而CCR7 是DCs 向引流淋巴結(jié)遷移所必需的。 與野生型小鼠相比,Clec7a-/-小鼠縱隔淋巴結(jié)中HDM 標(biāo)記的CD11b+DCs數(shù)量明顯減少。這些結(jié)果表明在CD11b+DCs 上表達(dá)的Dectin-1 通過(guò)誘導(dǎo)DCs 趨化因子/趨化因子受體的表達(dá),感受HDM 提取物中的某些分子,在HDM誘導(dǎo)的氣道過(guò)敏性炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。該研究結(jié)果提示Dectin-1 或其下游信號(hào)分子可能是治療嚴(yán)重哮喘新的治療靶點(diǎn)。

    3.6 Dectin-1 與癌癥有關(guān) Dectin-1 在癌癥中具有促進(jìn)或預(yù)防腫瘤發(fā)生的雙重功能,例如,DALEY等[10]研究發(fā)現(xiàn)Dectin-1 受體和其配體在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDA)的上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中高度表達(dá),并伴有相關(guān)信號(hào)中間體的上調(diào)。Dectin-1 信號(hào)通路促進(jìn)了PDA 的進(jìn)展,而Dectin-1 的缺失對(duì)PDA 有保護(hù)作用。目前,阻斷Galectin-9 對(duì)PDA 有保護(hù)作用,而Dectin-1 和Galectin-9 軸在調(diào)節(jié)PDA 中CD4+和CD8+T 細(xì)胞向免疫原性或耐受性表型轉(zhuǎn)變的過(guò)程中起關(guān)鍵作用,并調(diào)節(jié)致癌進(jìn)展的過(guò)程。在PDA 中,Dectin-1 介導(dǎo)對(duì)腫瘤相關(guān)Galectin-9 的識(shí)別抑制了保護(hù)性T 細(xì)胞應(yīng)答。表明將來(lái)在臨床上阻斷Dectin-1 下游的信號(hào)通路可能是一種對(duì)胰腺腫瘤發(fā)生的有效治療策略。與此相反,ZHAO 等[27]研究發(fā)現(xiàn)在患有黑色素瘤或骨髓瘤的小鼠中,Dectin-1 激活的DCs 通過(guò)在體內(nèi)誘導(dǎo)Th9細(xì)胞和IL-9的產(chǎn)生介導(dǎo)其抗腫瘤作用。Dectin-1介導(dǎo)的對(duì)腫瘤細(xì)胞上N-聚糖結(jié)構(gòu)的識(shí)別可以激活具有殺腫瘤活性的NK 細(xì)胞。Dectin-1 激活的DCs是Th9 細(xì)胞和抗腫瘤免疫的強(qiáng)大誘導(dǎo)因子,這可能具有重要的臨床意義[1,27]。

    4 結(jié)語(yǔ)

    Dectin-1作為C型凝集素受體家族中的一員,在小鼠抗真菌免疫方面的研究最多。近年來(lái)研究者們不斷深入對(duì)Dectin-1 在多種疾病中的生理作用進(jìn)行相關(guān)研究,筆者通過(guò)整理近幾年的文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)Dectin-1 的作用并不局限于抗真菌免疫方面。Dectin-1 還參與肥胖的發(fā)病機(jī)制,在缺血性心臟病、自身免疫性疾病、過(guò)敏和癌癥中也具有重要的作用。今后,在感染性和非感染性疾病的治療中,Dectin-1可能是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。隨著研究者對(duì)Dectin-1 受體的進(jìn)一步深入了解將為疾病的診斷和治療開(kāi)辟新的可能性。目前,關(guān)于Dectin-1 在多種疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中涉及相關(guān)的信號(hào)通路的研究缺乏整體性和系統(tǒng)性。還存在一些不同細(xì)胞上表達(dá)的Dectin-1 在不同疾病中的作用并不統(tǒng)一,甚至是互相矛盾的觀點(diǎn)。因此,在今后的研究中還應(yīng)深入拓展Dectin-1 在其他疾病中的作用,進(jìn)一步探索Dectin-1 具體作用機(jī)理和其他受體相互作用過(guò)程中所涉及的相關(guān)信號(hào)通路。

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