小腿肌間靜脈血栓的抗凝治療進(jìn)展

楊逸成，熊長(zhǎng)明

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病中心，北京 100037

小腿肌間靜脈叢分布于小腿背側(cè)、腹側(cè)的肌群中，包括腓腸肌內(nèi)側(cè)靜脈、腓腸肌外側(cè)靜脈、比目魚肌靜脈等，這些靜脈的屬支廣泛分布于腓腸肌及比目魚肌并互相交通，形成靜脈叢或靜脈竇，收集腓腸肌及比目魚肌的血液后回流至鄰近小腿深靜脈和下肢主干深靜脈[1- 2]。

小腿肌間靜脈血栓(calf muscular venous thrombosis，CMVT)是指原發(fā)并局限于腓腸肌和比目魚肌靜脈叢的血栓，其形成后可能會(huì)向下肢深靜脈延續(xù)和發(fā)展，造成近端深靜脈血栓，進(jìn)而誘發(fā)肺栓塞[3- 4]。研究顯示，可疑深靜脈血栓形成的患者中有23%～41%存在CMVT，而在確診深靜脈血栓形成的患者中，存在CMVT的比例高達(dá)47%～79%[5- 6]。由于深靜脈血栓形成是造成肺栓塞或術(shù)后肺栓塞[7- 8]并且導(dǎo)致猝死[9]的重要危險(xiǎn)因素，臨床上對(duì)深靜脈血栓采取積極抗凝的治療方式已達(dá)成共識(shí)[10]，我國(guó)以王辰院士團(tuán)隊(duì)為代表的學(xué)者正大力建設(shè)全國(guó)深靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的防治管理體系，以期規(guī)范深靜脈血栓形成和肺栓塞的診療，減少疾病負(fù)擔(dān)[11]。然而隨著血管多普勒超聲的廣泛應(yīng)用和儀器設(shè)備的提高[12- 13]，屬于遠(yuǎn)端深靜脈血栓的CMVT檢出率也越來(lái)越高，成為臨床常見(jiàn)疾病。CMVT導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)的大小目前尚無(wú)定論，是否需要積極抗凝治療仍存在較大爭(zhēng)議，缺少高級(jí)別的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

抗凝治療的爭(zhēng)議

目前針對(duì)CMVT是否需要抗凝治療的研究得出的結(jié)論并不一致。有學(xué)者認(rèn)為因孤立性CMVT有延展為近端深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而積極早期的抗凝治療能夠降低風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲益。Schwarz等[14]的前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究入選84例CMVT患者，給予了為期10 d的加壓療法或肝素抗凝，其中52例患者接受治療劑量的抗凝治療，32例患者僅采用加壓療法，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，接受肝素抗凝的患者未發(fā)生深靜脈血栓，而25%的非抗凝患者(加壓療法)發(fā)生深靜脈血栓和復(fù)發(fā)性CMVT，表明短期的肝素抗凝治療CMVT安全有效。Gillet等[15]將128例CMTV患者分為3組，分別給予1、3、>6個(gè)月的抗凝治療，并隨訪抗凝后深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受1、3、9個(gè)月抗凝治療的患者中，MCVT的再通率分別為54.8%、84.7%、96.0%；初次確診為MCVT的患者發(fā)生肺栓塞的情況并不罕見(jiàn)，在腓腸肌靜脈血栓和比目魚肌靜脈血栓患者中肺栓塞的檢出率分別為10.3%和4.1%；中期隨訪結(jié)果(平均26.7個(gè)月)顯示，18.8%的CMVT患者至少發(fā)生1次深靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)。該研究結(jié)果表明CMVT應(yīng)至少給予15～30 d的短期抗凝，如果患者存在靜脈血栓栓塞的高危因素，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)間；若患者存在出血風(fēng)險(xiǎn)，則建議采用加壓治療等非抗凝治療方式。Lautz等[16]回顧分析了抗凝治療對(duì)CMVT患者血栓發(fā)展和發(fā)生肺栓塞等預(yù)后的影響，結(jié)果表明，不抗凝或接受預(yù)防性抗凝治療的患者VTE發(fā)生率分別為30%和27%，而接受抗凝治療的患者僅為12%(P=0.0003)，表明僅預(yù)防性抗凝和不抗凝患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于治療性抗凝患者，在患者沒(méi)有出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下應(yīng)采取全劑量的抗凝藥物治療CMVT。此外，一項(xiàng)薈萃分析共納入744例CMVT患者，比較了抗凝治療和不抗凝治療患者的獲益情況，結(jié)果表明，抗凝治療減少了血栓進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和提高了血管再通的概率，但該文章并未對(duì)比分析兩組之間出血等不良反應(yīng)，未明確抗凝的獲益是否大于弊端[17]。

此外，也有研究指出基于CMVT的特點(diǎn)和抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，更建議采用加壓治療等非抗凝手段。MacDonald等[18]前瞻性分析了135例CMVT患者，通過(guò)3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，未抗凝組中僅16.3%的患者發(fā)生血栓延展至相鄰脛靜脈或腓靜脈，同時(shí)45.9%患者的靜脈血栓在隨訪期間可自然消退。未抗凝治療引發(fā)深靜脈血栓和肺栓塞的概率極低，在惡性腫瘤患者中發(fā)生率也僅為3%，因此該研究提出對(duì)于CMVT患者可以采用非抗凝治療。該研究還發(fā)現(xiàn)在明確CMVT診斷后的2周內(nèi)，90.9%的血栓延展情況可通過(guò)血管超聲發(fā)現(xiàn)，超過(guò)2周后血管超聲監(jiān)測(cè)則很難發(fā)現(xiàn)血栓延展情況，因此提出診斷CMVT后2周內(nèi)需要定期復(fù)查血管多普勒超聲，以觀察血栓延展情況，而超過(guò)2周后，進(jìn)行血管多普勒超聲隨訪的價(jià)值將大打折扣。一項(xiàng)納入了8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和13項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，孤立性小腿深靜脈血栓發(fā)展為肺栓塞的發(fā)生率為0～6.2%，且無(wú)致命性肺栓塞的出現(xiàn)。因此有必要開(kāi)展孤立性小腿深靜脈血栓與肺栓塞的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)研究，以期為患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒╗19]。Schwarz等[20]將107例出血風(fēng)險(xiǎn)患者分為短期抗凝+加壓治療組和單純加壓治療組，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)抗凝組和非抗凝組肺栓塞的發(fā)生率和血管再通率未見(jiàn)明顯差異，短期抗凝治療并未取得額外臨床效果，由此建議治療CMVT可采用非抗凝方式如間歇充氣加壓等。一項(xiàng)納入384例孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓患者的研究顯示，抗凝治療雖然降低近端深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加[21]。

鑒于此，2016發(fā)表的美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)抗栓治療指南[22]中指出，與脛靜脈和腓靜脈血栓相比，小腿CMVT的危害較小[18，20，23]，可通過(guò)超聲多普勒密切監(jiān)測(cè)血栓情況；當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀或者存在肌間靜脈血栓位置靠近近端靜脈、D-二聚體顯著升高、血栓廣泛形成(例如：長(zhǎng)度>5 cm，最大直徑>7 mm，涉及多條靜脈)和活動(dòng)性癌癥等高風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，建議抗凝治療；對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)積極監(jiān)測(cè)血栓延展情況，不推薦抗凝治療。

然而，臨床上對(duì)孤立性小腿深靜脈血栓患者的治療策略選擇仍存在較大差異。Garcia等[24]分析了159例確診為孤立性小腿深靜脈血栓患者的治療方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美國(guó)石溪大學(xué)醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)的臨床工作者大多選擇抗凝治療策略，而未基于患者的危險(xiǎn)因素選擇更為合適的治療策略。孤立性小腿深靜脈血栓形成的自然病史證據(jù)不足，可能一定程度上解釋了臨床上的爭(zhēng)議性和多樣化治療策略，仍需更嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)評(píng)估當(dāng)前治療策略的有效性和安全性。

抗凝療程

對(duì)于需要抗凝的孤立性CMVT患者，抗凝治療的持續(xù)時(shí)間仍缺乏共識(shí)，需要更多的前瞻性大樣本量研究以提供更多臨床證據(jù)?？鼓委燁A(yù)防血栓進(jìn)展的同時(shí)應(yīng)警惕出血等不良事件的發(fā)生，因此，抗凝時(shí)間的長(zhǎng)短選擇顯得尤為重要。

Schwarz等[14]提出10 d的短期低分子量肝素抗凝對(duì)于治療CMVT患者是獲益的，抗凝組用低分子量肝素抗凝治療10 d，隨訪3個(gè)月未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成，可以防止進(jìn)一步的血栓栓塞并發(fā)癥。此后，Schwarz等[20]又在一項(xiàng)具有107個(gè)樣本量的前瞻性研究中提出，10 d的低分子量肝素抗凝治療與單純的加壓治療相比，在深靜脈血栓和肺栓塞的預(yù)防效果上不具備優(yōu)越性。該研究通過(guò)3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，接受短期抗凝的患者中有3.7%發(fā)現(xiàn)血栓進(jìn)展，而在未抗凝患者中血栓進(jìn)展的比例也僅為3.8%。這兩項(xiàng)研究結(jié)果存在相互矛盾的地方，推測(cè)原因可能是前者納入的是住院患者，存在更多靜脈血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)因素，因此在這個(gè)研究中抗凝效果突出?？偨Y(jié)兩項(xiàng)研究結(jié)果，10 d的短期肝素抗凝是否有效未有定論。

Galanaud等[25]研究顯示，其納入的CMVT患者中超過(guò)75%采取抗凝治療后疼痛出現(xiàn)緩解，并且3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)率低。該研究提出對(duì)于血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)人群，如活動(dòng)能力差、高凝狀態(tài)、癌癥患者等來(lái)說(shuō)，應(yīng)至少抗凝1個(gè)月，復(fù)查血管多普勒超聲來(lái)確定是否可以停止或繼續(xù)治療[3]。

抗凝時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療時(shí)間過(guò)短可能會(huì)導(dǎo)致CMVT患者發(fā)生深靜脈血栓[15，26- 27]。如果CMVT患者抗凝治療時(shí)間恰當(dāng)，既可以減少深靜脈血栓的復(fù)發(fā)率，又能降低長(zhǎng)期抗凝所帶來(lái)的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)[28]。因此，CMVT患者理想的抗凝時(shí)程仍需要更多具有說(shuō)服力的研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。澳大利亞和新西蘭血栓形成和止血協(xié)會(huì)指南建議，對(duì)于已經(jīng)去除血栓形成危險(xiǎn)因素的遠(yuǎn)端深靜脈血栓患者，需使用口服抗凝藥6周治療；而對(duì)于危險(xiǎn)因素持續(xù)存在的患者，抗凝療程需達(dá)到3個(gè)月[29]。ACCP指南建議，存在血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)抗凝至少3個(gè)月[22]。

總結(jié)與展望

孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓(isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT)包括發(fā)生在膝關(guān)節(jié)平面以下的脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈和肌間靜脈血栓，具有發(fā)展為近端深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，常因其癥狀隱匿未引起足夠重視。2019年底，上海市制定了《孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓診療建議》，提出IDDVT患者首選至少3個(gè)月的治療性抗凝[30]。筆者認(rèn)為，相較于孤立性脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈血栓等IDDVT，孤立性CMVT向近端深靜脈延展和發(fā)展為肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較低[3]，應(yīng)積極評(píng)估患者血栓進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)后再?zèng)Q定其治療方式。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)人群，如無(wú)長(zhǎng)期制動(dòng)、非腫瘤、腦卒中患者、血液非高凝狀態(tài)和D-二聚體陰性者選擇間歇通氣加壓、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)和多普勒超聲密切監(jiān)測(cè)等治療策略優(yōu)于抗凝治療[31]。同時(shí)應(yīng)通過(guò)多普勒超聲密切監(jiān)測(cè)CMVT患者2周[18]，當(dāng)超聲提示血栓延展至近端深靜脈時(shí)，在排除高出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下首選抗凝治療；對(duì)于血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)人群或出現(xiàn)臨床癥狀的患者，在排除出血高風(fēng)險(xiǎn)后即可開(kāi)始抗凝治療，建議療程至少為3個(gè)月，并根據(jù)超聲多普勒檢查結(jié)果以明確結(jié)束或繼續(xù)抗凝治療[3，22，30]。

非孤立性CMVT患者明確低出血風(fēng)險(xiǎn)后應(yīng)首選抗凝治療；對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，抗凝治療并非首選方式，而應(yīng)該通過(guò)間歇通氣加壓、穿彈力襪等方式預(yù)防和治療，同時(shí)多普勒超聲需密切監(jiān)測(cè)血栓延展情況以評(píng)估造成VTE的風(fēng)險(xiǎn)大小。先前研究為避免具有抗凝禁忌證患者的血栓進(jìn)展或脫落，推薦行下腔靜脈濾器置入術(shù)。但最新的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者預(yù)防性放置腔靜脈濾器在早期可降低肺栓塞或死亡的發(fā)生率，但90 d時(shí)癥狀性肺栓塞或死亡的發(fā)生率并不會(huì)低于未放置過(guò)濾器患者[32]，而且下腔靜脈濾器長(zhǎng)期植入能帶來(lái)許多并發(fā)癥[33]。對(duì)于CMVT患者，并不建議行下腔靜脈濾器置入術(shù)[30]。

總之，CMVT抗凝治療的研究存在以下問(wèn)題和挑戰(zhàn)：(1)目前仍然缺乏多中心、大數(shù)據(jù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)論證抗凝治療的獲益或者風(fēng)險(xiǎn)；(2)現(xiàn)有的研究中對(duì)于抗凝時(shí)限的建議未達(dá)成共識(shí)，仍需更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持，此外對(duì)于抗凝時(shí)劑量和抗凝藥物的選擇也需進(jìn)一步探討。希望能隨著研究的不斷深入，進(jìn)一步明確CMVT的抗凝效果、安全性、抗凝的療程以及抗凝藥物的選擇，為患者帶來(lái)福音。