自殺行為的影像遺傳學研究進展

宋子衿，賴順凱，鐘舒明，賈艷濱

1暨南大學附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學科，廣州 510630

2暨南大學管理學院，廣州 510632

自殺是在死亡意愿下由自我傷害導致的死亡，是一個不容忽視的公共健康問題。調(diào)查顯示，自殺是全世界15至24歲人群死亡的首要原因，全球每年約有80萬人死于自殺[1]。美國疾病控制和預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)將自殺式的自我暴力分為自殺、自殺未遂和自殺意念。自殺和自殺未遂都是以自殺意念為前提的一種行為。

影像遺傳學結(jié)合遺傳學和影像學，將腦成像技術(shù)融入遺傳學研究，為自殺行為的生物學機制研究提供了新的方法和切入點。常用的影像技術(shù)有結(jié)構(gòu)性磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描成像(positron emission tomography，PET)、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)及腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)等。sMRI常被用于無創(chuàng)性的探究人腦體積、厚度等結(jié)構(gòu)特征；fMRI通過測量血氧依賴水平(blood oxygen level dependent，BOLD)信號來研究腦活動變化，從而反映腦功能的情況；PET、SPECT通過使用放射性示蹤劑來測量腦區(qū)的代謝過程或其他生理活動變化；MEG則通過記錄神經(jīng)細胞生物電流的磁場變化來反映大腦活動。

遺傳學研究表明，自殺行為涉及多個候選基因，如5-羥色胺系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸基因等，基因間的交互作用也會影響自殺行為。影像學研究發(fā)現(xiàn)，自殺行為與額葉、杏仁核、丘腦、海馬等多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，這些腦區(qū)與記憶、執(zhí)行控制等認知功能及情緒密切相關(guān)。本文從與自殺行為有關(guān)的5-羥色胺系統(tǒng)、電壓門控Ca2+通道α- 1C亞通道(calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C，CACNA1C)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、紡錘體和著絲粒復合體亞基2(spindle and kinetochore associated complex subunit 2，SKA2)等基因及其相關(guān)腦區(qū)進行綜述，以期對自殺行為的影像遺傳學機制進行深入探討，為自殺干預提供新思路。

自殺行為與5-羥色胺系統(tǒng)基因的影像遺傳學研究

5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(serotonin transporter，5-HTT)和色氨酸氫化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)基因是自殺行為研究的候選基因。影像遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，5-HTT和TPH基因有重要作用。

5-HTT基因是常見的情緒調(diào)節(jié)的重要候選基因，編碼5-HTT蛋白。5-HTT位于5-羥色胺神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)5-羥色胺的神經(jīng)傳遞。研究表明，抑郁癥自殺死亡者前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)、下丘腦和腦干中5-HTT濃度下降，自殺未遂抑郁癥患者中腦5-HTT結(jié)合顯著降低[2]，自殺未遂者蒼白球體積和5-HTT結(jié)合潛能呈負相關(guān)[3]。另有研究揭示，自殺未遂抑郁癥患者右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的腦局部葡萄糖代謝率較低[4]，在使用芬氟拉明(5-羥色胺能激動劑)后這一差異大約增加了1倍。

此外，5-HTT基因有一個常見的多態(tài)性為5-HTT基因啟動子多態(tài)性(serotonin-transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR)，其s等位基因常被認為會增加自殺風險。研究揭示，有更強環(huán)境依賴性的s等位基因攜帶者在生活壓力事件后更可能患抑郁癥，出現(xiàn)自殺意念或自殺嘗試，左側(cè)杏仁核-前扣帶回的功能耦合在其中起調(diào)節(jié)作用[5]。s等位基因轉(zhuǎn)錄活性降低可能與杏仁核反應升高相關(guān)，可導致焦慮相關(guān)的自殺企圖、自殺行為及重度抑郁癥[6]。而l等位基因攜帶者在面對恐懼刺激時，杏仁核的神經(jīng)活動更有規(guī)律、激活更少，這就會使其對壓力生活事件不太敏感，從而減少焦慮和自殺[7]。杏仁核和額葉之間的相互作用是有效情緒調(diào)節(jié)的核心。正常情況下的情緒下調(diào)可能依賴于PFC和背側(cè)扣帶回皮層的激活及杏仁核的抑制而實現(xiàn)，而s等位基因會增加杏仁核的活動，同時減少杏仁核與膝下前扣帶回間的連接，使杏仁核功能紊亂，在行為上表現(xiàn)出焦慮增加，對生活壓力事件的適應力減弱，這可能是導致情緒障礙[8]，甚至是自殺的重要因素。

此外也有少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)自殺未遂者相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)[9]和連接強度[10]的改變與5-HTTLPR 風險基因有關(guān)，這種結(jié)果的不一致可能受到種族、樣本量或方法差異等因素的影響。綜上，我們認為5-HTT相關(guān)基因表達在自殺行為中具有重要作用，5-HTTLPR的s等位基因可能導致杏仁核、扣帶回等環(huán)路腦區(qū)功能異常，從而導致情緒失調(diào)、自殺行為等的出現(xiàn)。

TPH是5-羥色胺合成的限速酶，由TPH1和TPH2兩種基因編碼。TPH1基因在外周組織、松果體、下丘腦、杏仁核和垂體前葉中表達。研究發(fā)現(xiàn)，TPH1 rs1800532[11]和rs1799913[12]均與自殺密切相關(guān)。rs1800532和rs1799913的AA和CA基因型患者的右中央前回、右中央后回灰質(zhì)體積(gray matter volume，GMV)均較CC基因型患者顯著降低，提示GMV降低、rs1800532/rs1799913 A等位基因可能與抑郁癥自殺未遂有關(guān)[13]。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC的GMV降低與抑郁癥嚴重程度及自殺意念有關(guān)，而右側(cè)DLPFC和右側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC)的GMV降低僅與自殺意念有關(guān)?？偟膩碚f，TPH1 rs1800532/rs1799913 A等位基因可能參與自殺未遂患者的發(fā)病機制，并涉及額葉中央前、后回GMV降低。中央前回是額葉的一部分，控制反應抑制的執(zhí)行，而抑制控制功能受損與自殺傾向密切相關(guān)，但TPH1 rs1800532/rs1799913基因具體如何調(diào)控相關(guān)通路尚無清晰結(jié)論。

自殺行為與CACNA1C基因的影像遺傳學研究

CACNA1C基因編碼α- 1C亞基，在認知記憶，樹突及神經(jīng)元發(fā)育、存活等過程中起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C基因rs1006737、rs2007044的風險變異會導致重性抑郁障礙、雙相情感障礙和精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能異常。其中大部分研究集中于rs1006737，如雙相情感障礙患者的rs1006737與左外側(cè)眶額皮層、前扣帶皮層吻側(cè)，以及額葉和頂葉皮層其他區(qū)域的厚度有關(guān)[15- 16]。此外，遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C基因不僅與多種精神障礙相關(guān)，而且可能會導致自殺[17]。fMRI研究進一步表明，當自殺未遂者被呈現(xiàn)刀割的自殺刺激圖片時，左側(cè)丘腦的信號強度與CACNA1C基因中多個CpG位點的甲基化程度呈正相關(guān)，提示患者在刺激情景中無法抑制情緒反應或無法作出適應性反應而產(chǎn)生的自殺行為，可能是由CACNA1C基因調(diào)節(jié)的丘腦失調(diào)導致[18]。以往的影像遺傳學研究也發(fā)現(xiàn)，rs1006737 A等位基因特別與雙側(cè)前額顳葉皮層和丘腦的激活增加相關(guān)[19]，在一定程度上支持了上述結(jié)論。也有研究表明，rs1006737 A等位基因攜帶者的額葉和枕葉區(qū)域表面積更小[20]，杏仁核的平均彌散量也更小[21]，當患者觀看負性刺激時，A等位基因純合子青少年杏仁核BOLD信號增加，當他們被指示下調(diào)其對負性刺激的情緒反應時，其BOLD信號下降[22]。

上述研究提示，CACNA1C基因是重要的候選基因。rs1006737在各種精神障礙中被關(guān)注，并與額葉、顳葉、丘腦、杏仁核等多個腦區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在自殺行為中，丘腦可能起到更重要的作用。額葉-丘腦環(huán)路是認知和情緒過程中的關(guān)鍵環(huán)路，丘腦在CACNA1C基因的作用下出現(xiàn)功能失調(diào)，可能導致患者出現(xiàn)情緒失調(diào)和認知受損，從而導致自殺意念，甚至是自殺行為?？偟膩碚f，自殺行為的CACNA1C基因研究及影像遺傳學研究尚在起步階段，未來需進一步明確相關(guān)腦區(qū)與自殺行為患者CACNA1C基因間的關(guān)系。

自殺行為與GABA基因的影像遺傳學研究

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA水平、神經(jīng)元密度、受體分布改變等均與自殺行為關(guān)聯(lián)。GABA能系統(tǒng)功能受損也與認知功能相關(guān)，如決策、工作記憶損傷等。

研究表明，GABRA6 rs3219151 T等位基因攜帶者壓力相關(guān)的自殺風險升高[23]，而GABRG2 rs211034 A等位基因則是自殺未遂的保護性因素，GA單倍型患者的自殺未遂發(fā)生率較低[24]。死后尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥自殺患者的前扣帶回皮層谷氨酸能或GABA能突觸傳遞相關(guān)的基因表達增強，相關(guān)基因表達增加可能僅與自殺行為有關(guān)，而與抑郁癥狀無關(guān)[25]。

近年GABA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對神經(jīng)回路的抑制調(diào)節(jié)受到關(guān)注?；诮?jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的皮層抑制研究就是其在影像遺傳學層面的表現(xiàn)。Lewis等[26]通過TMS刺激左側(cè)初級運動皮層(primary motor cortex，M1)發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者中GABAB調(diào)節(jié)的皮層抑制增加和自殺意念減少相關(guān)。其在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)，自殺未遂的青少年抑郁癥患者GABAB調(diào)節(jié)皮層抑制明顯失調(diào)[27]。另有研究表明，較高頻率的TMS刺激左側(cè)DLPFC皮層產(chǎn)生的高強度皮層抑制作用，預示著該新型腦刺激對成人抑郁癥自殺意念的改善，而這種改善效果依賴于額葉皮層GABA能中間神經(jīng)元環(huán)路的調(diào)節(jié)[28]。但需注意，有研究認為GABAB調(diào)節(jié)的皮層抑制減少可能受到共病、年齡等因素的影響[29]。

綜上，GABA基因與自殺行為密切相關(guān)，DLPFC、M1等功能腦區(qū)可能在其中起到重要作用。GABA能神經(jīng)元在大腦中分布廣泛，一些神經(jīng)認知功能經(jīng)由DLPFC通過GABA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)，而DLPFC的GABA能神經(jīng)元異常則可能會導致認知功能損傷、自殺等出現(xiàn)。此外也發(fā)現(xiàn)不一致的結(jié)果，在未來的研究中應考慮到共病、年齡、被試人口學特征、藥物治療等干擾因素的影響。

自殺行為與SKA2基因的影像遺傳學研究

SKA2基因位于染色體17q22，SKA2是紡錘體和著絲粒相關(guān)復合體的組成部分。精神疾病的表觀遺傳調(diào)控理論提出，甲基化介導的SKA2表達改變與自殺行為相關(guān)。另有研究表明，SKA2甲基化與高水平童年創(chuàng)傷個體自殺未遂的可能性增加有關(guān)[30]，也預示著個體高頻率的自殺想法和行為[31]。Yin等[32]研究顯示，SKA2 rs9911583和rs8067682與自殺死亡顯著相關(guān)。此外，Pandey等[33]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、精神分裂癥、有藥物濫用和/或行為障礙的自殺患者SKA2蛋白和基因表達顯著降低，尤其是在PFC區(qū)域降低更顯著，提示自殺者SKA2基因表達的降低可能與精神病學診斷無關(guān)，僅與自殺行為有關(guān)。Sadeh等[34]進一步對自殺相關(guān)的創(chuàng)傷后應激障礙研究發(fā)現(xiàn)，SKA2基因甲基化與PFC厚度減少聯(lián)系密切。PFC在高級認知控制中有重要作用，如復雜推理、認知靈活性等。這些高級認知控制功能紊亂可能引起沖動決策、悲觀絕望和情緒失調(diào)，從而可能導致自殺行為。近期多項研究取得了一致結(jié)果，即PFC結(jié)構(gòu)和功能的異常與抑郁癥患者的自殺意念和行為有關(guān)[14，35]。

總的來說，SKA2基因的自殺行為影像遺傳學研究提示，其與各類精神障礙產(chǎn)生的自殺行為有關(guān)，并可能是自殺行為與PFC結(jié)構(gòu)和功能異常相關(guān)的調(diào)節(jié)因素，但是否腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能變化在三者的關(guān)系中也起到調(diào)節(jié)或中介等作用尚未可知，未來需要進一步研究以明確影像遺傳學中SKA2基因與自殺行為、相關(guān)腦區(qū)的關(guān)系。

自殺行為與其他基因的影像遺傳學研究

細胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)是多數(shù)精神藥物主要的代謝酶，影響藥物代謝速度和血藥濃度。CYP2C19基因在大腦皮層中有較高表達。CYP2C19*17是CYP2C19基因的一個重要變異等位基因，可導致基因轉(zhuǎn)錄水平和酶解能力的提高。研究表明，CYP2C19*17等位基因是抑郁癥患者自殺傾向的風險等位基因，而CYP2C19缺失與健康對照者的雙側(cè)海馬體積增加以及抑郁癥患病率和抑郁嚴重程度較低有關(guān)[36]。反之，CYP2C19基因型的活躍會導致海馬體積減少，抑郁癥狀加重和急性應激后海馬活動的增加[36- 37]。而海馬作為被研究最多的邊緣結(jié)構(gòu)之一，在學習、記憶、壓力適應、敏感性和情緒處理等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，其體積減少通常發(fā)生在自殺、抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙患者中[38- 40]，提示其體積減少可能是一種相關(guān)的內(nèi)表型特征。

FK506結(jié)合蛋白51(FK506 binding protein 51，F(xiàn)KBP5)基因位于6號染色體，可調(diào)控FKBP5蛋白的表達，而FKBP5蛋白對應激反應的調(diào)控有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，rs3800373基因多態(tài)性與自殺顯著相關(guān)，自殺者出現(xiàn)C等位基因、CC基因型和CA基因型的頻率更高[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)，rs3800373 C等位基因和rs1360780 T等位基因攜帶者右側(cè)杏仁核體積增大[42]。腦網(wǎng)絡研究顯示，F(xiàn)KBP5 rs3800373、rs9296158、rs1360780和rs9470080高風險等位基因攜帶者有更低的頻譜功率，與額島葉皮層、背內(nèi)側(cè)前額葉皮層/前扣帶回皮層和顳頂葉皮層的腦網(wǎng)絡功能連接下降有關(guān)[43]。

綜上，CYP2C19基因和FKBP5基因也與自殺風險相關(guān)，CYP2C19基因多態(tài)性可能通過影響大腦發(fā)育(如海馬)，來決定個體對壓力、焦慮和自殺等相關(guān)疾病的易感性；杏仁核，以及額島葉皮層、背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶回皮層和顳頂葉皮層的腦區(qū)間功能連接與情緒加工密切相關(guān)，其功能失調(diào)可能與FKBP5風險等位基因攜帶者自殺意念或行為的產(chǎn)生存在聯(lián)系，未來研究可進一步關(guān)注其他腦網(wǎng)絡或環(huán)路在其中的作用。

總結(jié)和展望

自殺是一種復雜的生命現(xiàn)象，是神經(jīng)生物學、心理社會等多種因素共同作用的結(jié)果，且這些因素互為因果。影像遺傳學研究提供了一個新的角度，通過將個體遺傳因素與腦影像結(jié)合來分析自殺行為差異標志，對自殺行為背后的神經(jīng)心理機制研究有重要價值。自殺行為的影像遺傳學研究中，5-羥色胺系統(tǒng)基因得到了較多證實，5-HTT、5-HTTLPR、TPH1基因是研究的焦點，可能通過與DLPFC、杏仁核、扣帶回、額中央前后回等腦區(qū)的作用影響受試者的自殺意念及行為；CACNA1C基因在多種精神障礙中被關(guān)注，與自殺行為的關(guān)系也得到了一定研究，丘腦在CACNA1C基因作用下的功能失調(diào)可能起到關(guān)鍵作用；GABA、SKA2、CYP2C19和FKBP5基因也受到關(guān)注，涉及PFC、M1、海馬、前扣帶回皮層和顳頂葉皮層等腦區(qū)及腦網(wǎng)絡的功能及結(jié)構(gòu)變化(表1)。其他自殺意念或行為研究中常見的候選基因如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、G蛋白偶聯(lián)型CRH受體1、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶基因及N-甲基-D-天(門)冬氨酸受體基因，以及基因間的相互作用在自殺行為影像遺傳學中研究較少，表明自殺行為的影像遺傳學研究還有很長的路要走。

表1 自殺行為影像遺傳學中候選基因與主要腦區(qū)匯總表Table 1 Summary of candidate genes and major brain regions in the imaging genetics of suicidal behavior

此外，已有的研究結(jié)果也存在不一致，可能與對自殺行為的定義、分組不統(tǒng)一，共病、藥物影響，研究樣本量小及種族、性別和年齡差異等有關(guān)。未來需要對自殺進行同質(zhì)化，并進行亞組分型，考慮基因遺傳、外界環(huán)境壓力及童年創(chuàng)傷等影響因素，從立體化縱向多維度的不同視角對自殺相關(guān)行為進行研究。