超聲定量評估非酒精性脂肪肝病肝臟脂肪變性的研究進(jìn)展

陳 潔，張 波

中日友好醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京100029

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD的全球平均患病率約為25.24%，我國患病率約為20.09%，兩者都在逐年增加[2- 3]。NAFLD發(fā)展過程中，在肝臟脂肪變性基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷，發(fā)生變性壞死，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞再生和纖維結(jié)締組織增生，肝纖維化形成，最終發(fā)展為肝硬化，已成為僅次于病毒性肝炎的肝移植病因[2，4]。NAFLD肝臟脂肪變性程度與代謝綜合征、心血管事件風(fēng)險相關(guān)[5]，同時其嚴(yán)重肝臟脂肪變性與纖維化進(jìn)展有關(guān)[6]，因此準(zhǔn)確評估肝臟脂肪變性程度對于NAFLD的管理非常重要。

肝組織活檢是臨床中診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)。肝臟脂肪變性組織學(xué)特征表現(xiàn)為大泡性或大泡為主的脂肪變累及5%以上的肝細(xì)胞[1]。根據(jù)組織學(xué)肝細(xì)胞脂肪含量的不同，NAFLD的肝臟脂肪變性分級為：S0(<5%，無)、S1(5%～33%，輕度)、S2(33%～66%，中等)、S3(> 66%，嚴(yán)重)[7]。但在臨床實際操作中，肝活檢取樣困難，存在內(nèi)出血、血腫等并發(fā)癥的風(fēng)險，不適合重復(fù)操作且有一定程度的取樣誤差[8- 9]，因此不適合作為常規(guī)篩查和動態(tài)監(jiān)測的手段。近年來有研究認(rèn)為，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)相關(guān)技術(shù)有望成為肝脂肪變性定量診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。核磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)已被用于幾項大型流行病學(xué)研究，目前隨著MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)的發(fā)展，MRI-PDFF被廣泛用于肝脂肪變性程度分類以及量化分析[10- 12]。通過磁共振測定肝組織內(nèi)脂質(zhì)的容積分?jǐn)?shù)，MRI-PDFF 能準(zhǔn)確反映肝臟脂肪變性[13]，但MRI檢查費(fèi)時、費(fèi)用高，也難以被廣泛應(yīng)用于NAFLD患者的評估。

與組織活檢和MRI相比，超聲是篩查肝臟脂肪變性的有效方法，并且有價廉、無創(chuàng)、易于推廣應(yīng)用的優(yōu)勢。當(dāng)肝臟超聲表現(xiàn)為肝實質(zhì)回聲增強(qiáng)、肝腎回聲反差明顯、肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)不清，或肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減時，在臨床上考慮診斷為脂肪肝[14]。目前臨床上根據(jù)灰階超聲肝臟衰減和肝內(nèi)血管模糊程度進(jìn)行分度，但此分度受操作者經(jīng)驗和儀器影響較大，因此仍然需要客觀定量的評估方法。本文主要總結(jié)了超聲定量技術(shù)評估NAFLD肝臟脂肪變性的研究現(xiàn)狀，根據(jù)超聲接收信號原理不同，評估手段分為衰減系數(shù)和背向散射系數(shù)兩大類，前者主要有受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)、聲衰減成像(attenuation imaging，ATI)、超聲肝/腎強(qiáng)度比和肝衰減率定量測量。

CAP

CAP是FibroScan(法國，Echosense公司)基于超聲肝臟瞬時彈性成像診斷脂肪肝的技術(shù)，其特點是采用A型超聲換能器，以一定的推力對體表施以50 Hz低頻推動，以此產(chǎn)生瞬時剪切形變向組織內(nèi)傳播[15]，因此能有效進(jìn)行肝臟彈性測量(liver stiffness measurement，LSM)，從而檢測肝臟硬度。同時通過測量聲波穿過介質(zhì)的能量損失，得到3.5 MHz固定頻率時的CAP[16]。CAP以dB/m為單位，在瞬時彈性成像測量硬度的同一位置，采用相同的頻率評估脂肪變性[17]。

研究顯示，CAP對NAFLD有一定的診斷作用，可用于連續(xù)性隨訪和即時監(jiān)測[18]。Naveau等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CAP區(qū)分肝臟脂肪變性的S3和S0-S1-S2準(zhǔn)確性為0.79±0.03(95%CI：0.71～0.74)，從S3區(qū)分S0準(zhǔn)確性為0.85±0.05(95%CI：0.73～0.92)。Eddowes 等[20]通過CAP評估NAFLD肝臟脂肪變性和纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，CAP診斷S≥S1的受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)為0.87(95%CI：0.82～0.92)，診斷S≥S2的為0.77(95%CI：0.71～0.82)，診斷S≥S3的為0.70(95%CI：0.64～0.75)。LSM診斷肝纖維化F≥F2的AUROC為0.77(95%CI：0.72～0.82)，F(xiàn)≥F3的為0.80(95%CI：0.75～0.84)，F(xiàn)=F4的為0.89(95%CI：0.84～0.93)。目前CAP對于診斷肝臟脂肪變性的截斷值不一致，難以定義最佳截斷值，因此需要大規(guī)模的人群研究[21]。此外，F(xiàn)ibroScan缺乏圖像引導(dǎo)，無法避開大血管和占位，可能會導(dǎo)致評估結(jié)果不準(zhǔn)確。

國產(chǎn)超聲儀器FibroTouch在FibroScan的基礎(chǔ)上增加了圖像引導(dǎo)。吳李賢等[22]以MRI多回波水脂分離技術(shù)的檢查結(jié)果為評判標(biāo)準(zhǔn)，將FibroTouch的CAP與其進(jìn)行比較，結(jié)果顯示脂肪肝患者、中度和重度脂肪肝患者曲線下面積分別為0.956、0.956和0.839(P均<0.01)，表明FibroTouch對NAFLD肝臟脂肪變性診斷有一定意義，但仍需要以病理為金標(biāo)準(zhǔn)開展進(jìn)一步研究。目前以FibroTouch為檢查手段且以病理為金標(biāo)準(zhǔn)的研究主要集中于病毒性肝炎肝纖維化[23- 24]。

ATI

ATI是2018年日本Canon 公司在Aplio i系列彩超儀器中推出的新技術(shù)。超聲波在介質(zhì)中傳播時由于聲能減少產(chǎn)生衰減，且在不同介質(zhì)中衰減程度不同[14]，同時超聲聲束強(qiáng)度也隨著傳播深度而變化，根據(jù)信號強(qiáng)度曲線的斜率獲得衰減系數(shù)(attenuation coefficient，AC)[25]，ATI可通過AC在肝臟感興趣區(qū)(region of interest，ROI)評估肝臟。ATI是在二維超聲圖像基礎(chǔ)上完成的，能有效避開大血管和局灶肝病變，便于評價肝臟彌漫性病變，例如NAFLD。

2018年經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，Canon Aplio i800系列開始被用于評估肝臟疾病譜，包括脂肪變性、脂肪性肝炎和肝硬化。目前ATI相關(guān)研究大部分集中于評估肝臟脂肪變性，且越來越多的研究提示，ATI對于評估肝臟脂肪變性有較高的診斷價值。

Bae等[26]對108例接受肝穿刺活檢和ATI檢查患者的研究顯示，ATI診斷肝脂肪變性的AUROC、靈敏度、特異度和衰減系數(shù)(attenuation coefficient，AC)最佳截斷值的范圍分別為0.843～0.926、74.5%～100.0%、77.4%～82.8%和0.635～0.745；多因素分析結(jié)果表明，脂肪變性程度是AC的唯一重要決定因素，而纖維化程度、壞死性炎癥不是AC的決定因素。

Tada等[25]對148例患者肝臟活檢組織學(xué)和ATI結(jié)果的分析表明，隨著脂肪變性程度的增加，AC顯著升高(P<0.001)；ATI診斷S1、S2、S3的AUROC分別為0.85、0.91、0.91，其中肥胖患者S1、S2、S3的AUROC分別為0.72、0.72、0.78。

Dioguardi等[27]對101例患者肝組織活檢和ATI結(jié)果的研究表明，AC與脂肪變性呈顯著正相關(guān)(r=0.58，P<0.01)，脂肪變性組具有更高的AC[分別為(0.77±0.13)和(0.63±0.09)dB/(cm·MHz)；P<0.01，AUROC=0.805]。當(dāng)AC截斷值為0.69 dB/(cm·MHz)時，診斷脂肪變性(S1～S3)的靈敏度和特異性分別為76%和86%。晚期纖維化(F3～F4)的存在并不影響AC結(jié)果。

Ferraioli等[28]對114例有肝臟脂肪變性風(fēng)險患者和15名健康對照者的研究表明，以MRI-PDFF大于5%作為肝臟脂肪變性金標(biāo)準(zhǔn)時，ATI和MRI-PDFF顯著相關(guān)(r=0.58，P<0.01)。ATI診斷肝臟脂肪變性AUROC為 0.91(0.84～0.95，P<0.0001)。ATI診斷肝臟脂肪變性S>0和S>1的截斷值分別為0.63和0.72dB/(cm·MHz)。ATI診斷肝臟脂肪變性相對于CAP有一定優(yōu)勢，尤其在S>1時優(yōu)勢顯著(P=0.04)。

Jeon等[29]對87例受試者的研究表明，當(dāng)肝脂肪變性標(biāo)準(zhǔn)為MRI-PDFF>5%和MRI-PDFF>10%時，ATI診斷的AUROC分別為0.76(95%CI：0.66～0.85)和0.88(95%CI：0.79～0.94)。AC與MRI-PDFF顯著相關(guān)(r=0.66，P<0.0001)。以上ATI研究見表1。

表1 ATI評估NAFLD脂肪變性的研究Table 1 Studies of NAFLD steatosis evaluation by ATI

Yoo等[30]對143例有肝臟脂肪變性風(fēng)險的患者和18例健康對照者的研究表明，ATI的觀察者內(nèi)部可重復(fù)性組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)為0.929(95%CI：0.901～0.949)，變異系數(shù)為7.1%，觀察者之間ATI測量可重復(fù)性ICC為0.792(95%CI：0.549～0.916)，由此認(rèn)為ATI表現(xiàn)出較高的觀察者內(nèi)部和觀察者組間的可重復(fù)性。

超聲肝/腎強(qiáng)度比與肝衰減率定量測量

聲傳播伴隨著能量的傳播，單位時間內(nèi)通過垂直于聲波傳播方向單位面積的能量以聲強(qiáng)表示[14]。也有研究以肝腎ROI強(qiáng)度的比值及肝衰減率評價脂肪肝的嚴(yán)重程度。在灰階超聲下，確定肝和腎皮質(zhì)區(qū)域(ROI)的平均灰度強(qiáng)度，得到相應(yīng)肝/腎強(qiáng)度比值。在肝內(nèi)選擇深度差4～6 cm的兩個ROI，并結(jié)合近場和遠(yuǎn)場ROI的平均回波強(qiáng)度、距離、聲波頻率計算得到肝衰減率[31]。

Webb[32]等和Mancini等[33]提出，經(jīng)過儀器計算后處理的超聲肝/腎回聲強(qiáng)度比與病理組織學(xué)和1H-MRS診斷的肝脂肪含量高度相關(guān)。Xia等[34]研究發(fā)現(xiàn)，肝/腎強(qiáng)度比和肝衰減率與1H-MRS測量的肝臟脂肪含量呈顯著正相關(guān)，并提出建立以肝/腎強(qiáng)度比和肝衰減率為變量的模型。Zhang等[31]以1H-MRS為金標(biāo)準(zhǔn)的研究表明，該定量模型診斷脂肪肝的最佳點為9.15%，脂肪肝的診斷敏感性和特異性分別為94.7%和100.0%。該技術(shù)需結(jié)合MATLAB等計算機(jī)軟件后處理，操作復(fù)雜，限制了其臨床應(yīng)用。

背向散射技術(shù)

超聲波在傳播過程中，當(dāng)界面明顯小于聲波波長時可發(fā)生散射。散射信號能被探頭接收，通過儀器處理得到背向散射積分(integrated backscatter，IBS)[35]。由于肝臟脂肪變性不同程度可能引起不同的散射，故IBS可被用于肝臟脂肪變性的研究。Lin等[36]對204名成人受試者的隊列研究表明，IBS診斷NAFLD(MRI-PDFF> 5%)在驗證組中的靈敏度和特異度分別為87%和91%。周學(xué)剛等[37]對65例NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度增加，肝臟近場IBS也顯著增加。然而此技術(shù)受儀器設(shè)置等原因影響，分析數(shù)據(jù)有差異，甚至需要后續(xù)對聚焦、增益等影響因素進(jìn)行校正、標(biāo)準(zhǔn)化，操作復(fù)雜。目前更多的背向散射技術(shù)相關(guān)研究則集中于心臟和血管領(lǐng)域[37- 38]。

小 結(jié)

NAFLD發(fā)病隱匿，無特異臨床表現(xiàn)，隨著肥胖人群的增多，NAFLD的發(fā)病率也逐漸增加。超聲根據(jù)聲波的衰減和散射原理，對肝臟脂肪變性程度進(jìn)行探究和評估，具有無創(chuàng)、操作簡便的優(yōu)勢。在眾多方法中，超聲肝/腎強(qiáng)度比與肝衰減率定量測量、背向散射技術(shù)在超聲檢查外還需要后處理，操作實踐較復(fù)雜。CAP技術(shù)應(yīng)用時間較長，多項研究證明其對肝脂肪變性分級的評估具有一定準(zhǔn)確性，但其診斷截斷值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。ATI作為一項新技術(shù)，是近年來超聲研究新方向和熱點之一。越來越多的研究提示，ATI對肝臟脂肪變性具有一定的診斷價值，因此其臨床應(yīng)用價值值得進(jìn)一步研究和驗證。