慢阻肺急性加重期合并肺栓塞臨床預測的研究進展

朱鴻丹 劉 向 楊志春 范敏娟

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種常見的呼吸道疾病，以“發(fā)病率高、死亡率高”著稱，最常見的肺部癥狀包括呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰，其肺部癥狀急性惡化階段又被稱為慢阻肺急性加重期（Acute Exacerbation Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）［1］。肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）是靜脈血栓栓塞（Venous Thromboembolic Events，VTE）的一種，是繼心梗及中風之后第三大心血管疾病死亡原因［2］?；谘装Y、內皮損傷、凝血及纖溶系統(tǒng)變化等基礎，COPD患者中肺栓塞的發(fā)病率很高，尤其是COPD急性加重期的患者［3］。現有的報道關于AECOPD期間肺栓塞患病率的研究，研究方法和結果差異很大，但其仍具有較高的發(fā)病率和病死率。相關研究數據顯示，臨床診斷為AECOPD的患者中肺栓塞患病率在3.3%～29.1%之間［4］，合并肺栓塞的同時也增加了AECOPD患者的病死率。

隨著醫(yī)學上診療技術的提高，臨床對AECOPD合并肺栓塞的診斷率也有所提高。因為AECOPD患者的臨床表現與肺栓塞極為相似，Wells和Geneva評分對COPD患者肺栓塞的診斷準確性較差；CTPA是目前診斷肺栓塞的金標準，但由于無法在基層醫(yī)院推廣應用，而且慢阻肺患者以老年人居多，長期缺氧易合并多器官功能損傷，尤其是合并潛在的腎功能不全，不能耐受CTPA檢查，導致在臨床中難以鑒別AECOPD

與肺栓塞。因此，慢阻肺急性加重期合并肺栓塞的診斷仍是一項臨床挑戰(zhàn)，積極尋求有效的評估方法，及時進行診療尤為重要［5，6］。本文對慢阻肺急性加重期合并肺栓塞患者的部分實驗室預測指標研究進展進行闡述。

1.D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白產生、分解和內源性纖維蛋白溶解活性的特異性標志，臨床上主要用于靜脈血栓栓塞的診斷，D-二聚體的升高還與各類慢性炎癥性疾病相關［5］。既往有研究顯示D-二聚體水平在穩(wěn)定期COPD患者中與健康對照組無明顯差異［7］；但COPD疾病本身有時可能也會導致D-二聚體的假陽性，有病例對照研究就表明COPD患者的血液高凝狀態(tài)與較高的D-二聚體水平是相關的，且在急性加重期患者D-二聚體的水平更高，若再合并肺栓塞，則D-二聚體水平升高更顯著［8，9］。因此，用D-二聚體診斷AECOPD患者肺栓塞的有效性尚有爭議。同樣在Somayeh Sadeghi和Cheng Z的研究中［5，10］，單用D-二聚體濃度并不能很好的診斷出肺栓塞，若結合Wells評分可使診斷的可靠性升高，且D-二聚體+Wells評分對AECOPD患者肺栓塞的預測價值高于D-二聚體+改良的Geneva評分。由此看來，D-二聚體聯合其余指標或許能更有效地鑒別出AECOPD合并肺栓塞的患者。此外，Xiong W等通過比較目前全球公認的幾種肺栓塞預測算法在AECOPD合并肺栓塞患者中預測肺栓塞的能力，最終確定PEGeD算法是目前預測AECOPD患者合并肺栓塞的最佳算法［11］。按照PEGeD算法，用Wells評分將AECOPD患者合并肺栓塞的概率分為低、中、高三個等級，其中概率低等、D-二聚體水平低于1000ng/ml或者概率中等、D-二聚體水平低于500ng/ml的AECOPD患者可排除肺栓塞。

2.單核細胞與大血小板比值（Ratio Of Monocytes To Large Platelets，MLPR）

組織因子（Tissue Factor，TF）是凝血級聯反應的關鍵元素，TF途徑在止血和血栓性炎癥疾病中起中心作用，而單核細胞又是血液組織因子的主要來源，同時還能釋放具有促凝活性的單核細胞胞外陷阱，由此可見，人血單核細胞具有顯著的血栓形成特性［12，13］。將單核細胞和炎癥、血栓生成聯系起來的重要機制是血小板-單核細胞間的串擾導致的單核細胞-血小板聚集（Monocyte Platelet Aggregation，MPA）［14］。有研究觀察到肺栓塞患者平均血小板體積（Mean Platelet Volume，MPV）增加，大量證據也支持血小板功能與血小板體積的相關性，提示大血小板比小血小板在功能上更重要［15］。因此，考慮到單核細胞、大血小板及MPA在血栓形成中的作用證據，單核細胞與大血小板比值（MLPR）被用于預測AECOPD患者肺栓塞的發(fā)生。BIALAS AJ的研究發(fā)現，MLPR作為血栓形成標志物，對于AECOPD懷疑肺栓塞的患者，其診斷準確性與CTPA之間有很好的一致性，曲線下面積（Area Under The Curve，AUC）為0.945，靈敏度為100%，特異度為85.7%，是一種可靠、簡便、廉價的檢測方法［14］。目前MLPR在AECOPD合并肺栓塞患者中的相關臨床研究數量有限，但已有研究均表明MLPR可作為一種有用的生物標志物，用于選擇可能需要進一步使用影像技術診斷肺栓塞的患者。

3.紅細胞分布寬度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）

RDW是一種反映紅細胞體積大小變化的指標，高于參考值范圍提示存在紅細胞大小不等，通常與其他實驗室指標相結合用于血液系統(tǒng)疾病的診斷［16］。近年來，許多證據證明RDW在心血管疾病、慢阻肺、靜脈血栓栓塞、肺炎、癌癥、糖尿病、肝腎衰竭等疾病以及其他急慢性疾病中也很常見［17］。Wang J認為COPD合并肺栓塞患者RDW水平升高可能與慢性炎癥導致的紅細胞無效生成有關［18］。一些對影響呼吸道疾病因素的綜合綜述則表示，長期低氧血癥導致的內源性促紅細胞生成素對缺氧的強烈反應可能是引起RDW在慢阻肺合并肺栓塞患者中升高的原因，此外氧化應激也被認為是引起RDW變化的一個重要因素，并與心肺的血栓性疾病相關［19］。近期的一項回顧性分析得出，紅細胞分布寬度標準差（Standard Deviation Of Erythrocyte Distribution Width，RDWSD）在COPD合并肺栓塞的患者中顯著增加，其預測肺栓塞的AUC值為0.737，以44.5作為臨界值，敏感性為80%，特異性為64.7%；RDW-SD聯合D-二聚體的預測準確率更高，以0.266為最佳臨界值，敏感性為87.5%，特異性為83.5%［18］，這提示RDW有助于預測COPD合并肺栓塞的發(fā)生。不過，在COPD急性加重期患者中，RDW的預測價值尚缺少證據。到目前為止，RDW與COPD合并肺栓塞之間的關系也是一個相對研究較少的領域，RDW在該類患者中的診斷作用可能有限，但許多研究表明其在呼吸系統(tǒng)疾病的預后中具有廣闊的應用前景，這或許是一個更有意義的研究方向。

4.嗜酸性粒細胞及嗜酸性標志物

嗜酸性粒細胞通過強大的內源性凝血酶生成作用導致血管內血栓形成，具有廣泛的促凝作用［20］。國外有學者通過回顧性、多中心、觀察性研究證明了嗜酸性粒細胞與深靜脈血栓栓塞及其復發(fā)的相關性，在多變量分析中，持續(xù)性嗜酸性粒細胞增多是深靜脈血栓栓塞短時間復發(fā)的唯一變量［21］。國內一項隊列研究也證實了嗜酸性粒細胞增多是深靜脈血栓栓塞的潛在危險因素［22］。不僅如此，嗜酸性粒細胞也被報道在過敏、炎癥、感染和腫瘤疾病等情況下均發(fā)揮著重要作用，包括慢阻肺患者［23］。Zhang Y等采用回顧性研究發(fā)現血液嗜酸性粒細胞在AECOPD住院患者中增多，可作為AECOPD患者的生物標志物，同時還可用于預測全因死亡風險［24］。當嗜酸性粒細胞被激活時，四種嗜酸性粒細胞分泌蛋白——嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（Eosinophilic Cationic Protein，ECP）、主要堿性蛋白（Major Basic Protein，MBP）、嗜酸性神經毒素（Eosinophil-Derived Neurotoxin，EDN）和嗜酸性過氧化物酶（Eosinophilic Peroxidase，EPX）被釋放到血液中?；诖?，有學者試圖用嗜酸性粒細胞活化標志物來鑒別慢阻肺急性加重期患者伴或不伴肺栓塞［25］，在其病例對照研究中，AECOPD組及AECOPD合并肺栓塞組患者這4種蛋白的水平均高于健康對照組，但兩組間這些蛋白的水平沒有觀察到顯著差異，這證實了AECOPD患者中嗜酸性粒細胞被激活，而在合并肺栓塞的患者中沒有明顯的進一步激活；四種蛋白中酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）是區(qū)分AECOPD或AECOPD合并肺栓塞患者與對照組的最佳標志物。有大規(guī)模流行病學方法研究也確定ECP是血栓事件的獨立和預測性危險因素［20］。綜上可見，單純嗜酸性粒細胞增多對于AECOPD合并肺栓塞患者的預測價值尚缺少證據，而嗜酸性粒細胞活化標志物在進一步鑒別AECOPD患者合并或不合并肺栓塞作用有限。

5.細胞因子

慢阻肺患者尤其在急性加重期，促炎反應和抗炎反應均加強，以促炎反應為主［26］，肺巨噬細胞數量增加，炎癥介質釋放水平也增加，這也是促成COPD患者易發(fā)肺栓塞的一個重要因素。細胞因子是多功能的內源性介質，協調了導致血栓形成或溶解的炎癥反應，有實驗模型揭示了一些細胞因子，如干擾素-t、白介素（Interleukin，IL）-6、IL-17a、IL-9、IL-1等的促血栓形成活性及IL-10、IL-8、腫瘤壞死因子等的促血栓溶解作用［27］，可見細胞因子在慢阻肺炎癥反應及血栓形成、溶解方面扮演著重要角色。Yunhong Zhang等在對深靜脈血栓形成患者的microRNA微陣列分析和體內外實驗分析中發(fā)現，IL-6通過受miR-338-5p負調控表達增加，進而促進深靜脈血栓的形成［28］。國內有學者研究發(fā)現慢阻肺急性加重期患者及慢阻肺穩(wěn)定期患者血清IL-38均高于健康對照組，且AECOPD患者血清IL-38水平高于穩(wěn)定期COPD患者［29］。進一步研究發(fā)現單純AECOPD患者IL-38水平明顯高于AECOPD合并肺栓塞患者，說明了IL-38可通過抑制炎癥作用減輕AECOPD患者的高凝狀態(tài)，其水平降低是AECOPD合并肺栓塞的危險因素。該試驗以52.1ng/L作為IL-38臨界值，預測AECOPD合并肺栓塞敏感性為70.9%，特異性為69.2%［30］。各種細胞因子的抗炎、促炎作用有據可循，但是否均可用于AECOPD合并肺栓塞患者的診斷尚未完全得以證實。

6.其他指標

平均血小板體積（Mean Platelet Volume，MPV）和血小板分布寬度（Platelet Distribution Width，PDW）均是血小板活化的標志，目前研究血小板活性在慢阻肺或肺栓塞患者中的文獻相對很少。Füsun?ahin的對照研究和Angelo Zinellu的系統(tǒng)回顧和薈萃分析均得出了MPV、PDW在AECOPD組與健康對照組之間無顯著差異的結論［31，32］。在穩(wěn)定期COPD患者中，Maofeng Wang等人證明了在伴有肺栓塞的COPD患者中PDW更高，且與肺栓塞的風險相關［33］，但在急性期COPD患者中暫時缺少研究。

微小RNA（MicroRNA，miRNAs）這種內源性、非編碼的小RNA分子在細胞增殖、分化、代謝、衰老、凋亡等生物學過程中發(fā)揮著重要作用，從而參與各種疾病的發(fā)病機制［34］。miRNAs的差異性表達與許多疾病相關，國內有學者研究發(fā)現MiR-1233和MiR-134在AECOPD合并肺栓塞患者血清中的表達水平明顯高于AECOPD及穩(wěn)定期COPD患者，AUC分別為0.884和0.931，在AECOPD合并肺栓塞患者的早期診斷中具有較高的臨床價值，或可作為臨床鑒別AECOPD伴或不伴肺栓塞的潛在生物標志物［35］。

既往有研究發(fā)現內皮素1（Endothelin-1，ET-1）及組織型纖溶酶原激活物（Tissue-Type Plasminogen Activator，t-PA）在肺栓塞患者中表達升高，于是有學者對AECOPD患者研究發(fā)現AECOPD合并肺栓塞組患者ET-1及t-PA水平明顯高于單純AECOPD組及健康對照組，且有助于AECOPD合并肺栓塞患者的早期診斷及病情評估［36］。此外，心肌酶、前列環(huán)素、PCT、血氣分析部分參數（PaO2、PaCO2、pH），以及各種氧化、炎癥、凝血、纖溶等相關指標均有被用于AECOPD合并肺栓塞的預測，在AECOPD合并肺栓塞的診斷中均具有重要意義。

7.討論與展望

AECOPD患者合并肺栓塞的診斷非常重要，延誤診斷將關系到治療及不良預后。學者們正在積極尋找能夠方便、準確診斷出AECOPD合并肺栓塞的實驗室指標，以減少進一步的影像學檢查，甚至有醫(yī)生期望能用簡單的血細胞計數診斷AECOPD合并肺栓塞，而基于疾病本身的復雜性及綜上闡述可以看出，想要通過單一指標診斷AECOPD合并肺栓塞基本是很難實現的。目前很多關于AECOPD合并肺栓塞的臨床特征及危險因素分析資料均提示，許多臨床特征及危險因素有助于AECOPD患者肺栓塞風險的識別，因此通過多因素預測AECOPD患者合并肺栓塞可行性也許更高。