慢阻肺合并代謝綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

施麗萍 海 冰

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)的、可以預(yù)防和治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限。其氣流受限通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和（或）肺泡異常有關(guān)［1］。COPD的患病率和病死率一直以來(lái)居高不下，COPD也是所有慢性呼吸系統(tǒng)疾病中最普遍和最主要的死亡原因［2］。隨著發(fā)病率和病死率的逐年增高，COPD現(xiàn)已成為全球備受關(guān)注的疾病之一。根據(jù)2016年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告，目前全球COPD的患者數(shù)量為3.28億［3］。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，至2030年COPD將成為全球第三大死因。據(jù)中國(guó)成人肺部健康研究顯示：我國(guó)COPD患者人數(shù)已經(jīng)約1億人，約占全世界COPD患者人數(shù)的25%，已成為僅次于高血壓、糖尿病的第三大常見(jiàn)慢性?。煌瑫r(shí)，COPD在我國(guó)40歲以上的人群中發(fā)病率已經(jīng)高達(dá)13.7%［4］。代謝綜合征（metabolicsyndrome，MetS）是一個(gè)全身性的復(fù)雜疾病，是一組以肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常等多種代謝紊亂為表現(xiàn)的癥候群。本文使用CDS2004的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義MetS，將肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常作為MetS組分［5］。最近的臨床研究結(jié)果表明COPD和代謝綜合征之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，盡管不同地區(qū)的患病率不同，但COPD患者患代謝綜合征的概率總體較非COPD人群要高［6］。COPD患者合并代謝綜合征會(huì)增加早期COPD患者病情惡化的頻率和醫(yī)療費(fèi)用［7］。目前研究表明，COPD患者合并代謝綜合征時(shí)會(huì)加劇全身的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起呼吸道癥狀和肺功能的加速惡化［8］；而全身炎癥會(huì)進(jìn)一步加劇代謝異常，如血脂異常和胰島素抵抗等，因此MetS很可能是COPD的結(jié)果。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)COPD患者合并MetS的確切原因仍然知之甚少，這引發(fā)了美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)的緊急呼吁，要求進(jìn)一步研究COPD與其共病之間的病理生物學(xué)機(jī)制［9］。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激、肥胖、胰島素抵抗等有關(guān)。本文就近年來(lái)COPD和MetS的相互作用機(jī)制做一綜述，以期對(duì)COPD合并MetS的治療提供新的依據(jù)。

1.COPD合并MetS的機(jī)制

1.1 炎癥性機(jī)制及炎癥溢出假說(shuō) 一項(xiàng)為期3年的多中心觀(guān)察性研究結(jié)果表明全身性炎癥在2164名處于臨床穩(wěn)定期的慢性阻塞性肺疾病患者中可作為一種獨(dú)特的表型；該研究還發(fā)現(xiàn)，COPD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，并非所有的COPD患者都表現(xiàn)出炎癥標(biāo)志物的升高，納入該項(xiàng)研究的患者中約有1/3在隨訪(fǎng)期間并沒(méi)有全身炎癥的表現(xiàn)［10］。有研究還發(fā)現(xiàn)了一種被稱(chēng)為“炎癥小體”的獨(dú)特的全身炎癥模式，它由白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿CRP、IL-6和纖維蛋白原組成，該“炎癥小體”升高可以作為COPD死亡率和病情惡化的預(yù)測(cè)因子［11］。值得注意的是，這項(xiàng)研究中16%的慢性阻塞性肺疾病患者出現(xiàn)了持續(xù)性的全身性炎癥表現(xiàn)，并且在3年的隨訪(fǎng)期間這部分患者的全因死亡率增加了6倍。同時(shí)COPD患者體內(nèi)血清CRP、白細(xì)胞、IL-6、IL-8和纖維蛋白原等炎癥因子水平均有增高，進(jìn)而引起全身性的炎癥表現(xiàn)［12］?？傊?，以上研究的結(jié)果均支持全身炎癥是肺外并發(fā)癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。目前已經(jīng)有學(xué)者提出了關(guān)于COPD期間驅(qū)動(dòng)全身炎癥潛在機(jī)制的幾種理論：其中占主導(dǎo)地位的理論認(rèn)為炎癥過(guò)程起源于氣道和肺實(shí)質(zhì)，然后通過(guò)炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-6）和C反應(yīng)蛋白（CRP）“溢出”到體循環(huán)進(jìn)而產(chǎn)生全身系統(tǒng)性的炎癥［13］。這種局部炎癥溢出到體循環(huán)的主要原因是肺組織細(xì)胞膜通透性的增加；同時(shí)香煙煙霧中的氧化劑，以及肺和全身炎癥所產(chǎn)生的過(guò)量活性氧會(huì)加重肺組織的損傷，進(jìn)一步推動(dòng)炎癥介質(zhì)的“溢出”［14］。目前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和2型糖尿病都伴有慢性低度炎癥，而這些代謝紊亂性疾病均是代謝綜合征的關(guān)鍵特征［15］。越來(lái)越多的研究表明，全身性炎癥是代謝綜合征的主要致病因素。TNF-α、IL-6、IL-8和CRP水平在慢性阻塞性肺疾病患者中均有不同程度的升高［16］。而代謝綜合征患者體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-8和CRP等炎癥因子水平也均有不同程度的增高［17］。促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-6）釋放到全身組織可介導(dǎo)遠(yuǎn)端炎癥效應(yīng)，包括激活編碼急性期的反應(yīng)物（纖維蛋白原、CRP和血清淀粉樣蛋白A）的基因，這構(gòu)成了全身炎癥發(fā)作的重要基礎(chǔ)［18］。總之，以上研究結(jié)果均表明炎癥性機(jī)制很可能是COPD患者并發(fā)MetS的重要病理生理學(xué)機(jī)制。

1.2 脂肪組織：炎性介質(zhì)的關(guān)鍵來(lái)源 如上所述，IL-6、TNFα、CRP等炎癥標(biāo)志物升高是COPD和MetS的共同特征。然而，一項(xiàng)Meta分析表明這些標(biāo)志物在肥胖患者中有明顯的升高［19］，這些研究結(jié)果提示了肥胖在炎癥過(guò)程中的重要性。目前肥胖已被認(rèn)為是一種炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為一種代謝組織或細(xì)胞在過(guò)量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量的作用下介導(dǎo)的低度、慢性炎癥。脂肪組織不僅僅是一個(gè)脂肪庫(kù)，也是一個(gè)內(nèi)分泌器官，它參與包括炎癥、胰島素敏感性調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝和血壓調(diào)節(jié)在內(nèi)的廣泛代謝過(guò)程。脂肪組織能夠合成和分泌蛋白質(zhì)（脂肪因子），如促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6）、代謝激素（脂聯(lián)素、瘦素）、生長(zhǎng)因子和血壓調(diào)節(jié)因子等，從而在局部和全身發(fā)揮作用。肥胖患者在短時(shí)間內(nèi)快速的體重增加可導(dǎo)致病理性的脂肪組織擴(kuò)張，這種快速擴(kuò)張速度通常超過(guò)血管生成速度，進(jìn)而導(dǎo)致組織較深部分的氧合不良和局部缺氧［20］。而脂肪組織缺氧可刺激促炎介質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-α、瘦素等的產(chǎn)生，同時(shí)下調(diào)血漿中脂聯(lián)素的表達(dá)，從而導(dǎo)致總體平衡向炎癥轉(zhuǎn)變［19］。COPD患者往往表現(xiàn)為全身性的炎癥，故而以上研究可表明脂肪組織可能是伴有體重增加的COPD患者炎癥的重要來(lái)源。脂肪細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子除了促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)外，還可能對(duì)代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，TNF-α可能通過(guò)直接作用于胰島素信號(hào)通路誘導(dǎo)胰島素抵抗，從而參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制；TNF-α也與血脂異常有關(guān)［21］。另外肺似乎是瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的重要部位，從COPD患者的支氣管活檢組織的黏膜下層中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有瘦素和瘦素受體的表達(dá)，并且其表達(dá)在COPD急性加重期有增加的趨勢(shì)［22］，瘦素水平升高也與肺功能的下降有一定的相關(guān)性。此外也有研究發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)在急性炎癥反應(yīng)過(guò)程中生物合成的促消退介質(zhì)，稱(chēng)為專(zhuān)門(mén)的促消退介質(zhì)（SPM）［23］。SPMs作用于相應(yīng)受體，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)其凋亡后的清除。SPMs還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)其對(duì)凋亡中性粒細(xì)胞、微生物和碎片的吞噬作用。其他免疫細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也受到SPM的影響。以過(guò)度炎癥為特征的許多疾病如COPD損害或改變了SPM的生物合成，這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性的無(wú)法緩解的炎癥［23］。肥胖者SPM受體表達(dá)存在缺陷，免疫應(yīng)答遲緩，致使炎癥無(wú)法及時(shí)消退［24］。這些發(fā)現(xiàn)均表明脂肪組織和肺之間存在交互作用，這可能作為COPD和MetS炎癥基礎(chǔ)的重要機(jī)制聯(lián)系。

1.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，即氧化劑活性超過(guò)了抗氧化劑的活性，傾向于細(xì)胞和組織中的促氧化環(huán)境的形成。氧化應(yīng)激導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激在驅(qū)動(dòng)COPD相關(guān)炎癥中起關(guān)鍵作用，尤其表現(xiàn)在處于急性加重期的COPD患者［25］。在COPD患者中，氧化應(yīng)激可能由吸入的香煙煙霧或空氣中的氧化劑刺激物引起，因?yàn)橄銦煙熿F和環(huán)境污染物會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的氧化劑，尤其是活性氧和氮（ROS/RNS）［25］；另外也可能由宿主炎癥反應(yīng)導(dǎo)致，因?yàn)檠装Y反應(yīng)中活化的白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)釋放ROS，進(jìn)而增加COPD患者的氧化負(fù)荷［14］。如果不加以控制，這些氧化劑會(huì)通過(guò)對(duì)細(xì)胞成分的氧化作用對(duì)肺部造成直接損害，導(dǎo)致信號(hào)通路（如NFκB介導(dǎo)的信號(hào)通路）激活，介導(dǎo)促炎介質(zhì)和促炎性細(xì)胞因子的生成，并直接募集炎性細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)全身性炎癥的發(fā)生發(fā)展［26］。氧化應(yīng)激在MetS中也很明顯，而MetS的氧化應(yīng)激可能通過(guò)激活炎癥反應(yīng)引起肺功能的進(jìn)一步損害［27］。綜上，氧化應(yīng)激很可能是介導(dǎo)COPD患者并發(fā)MetS的又一重要病理生理學(xué)機(jī)制。

1.4 體力活動(dòng)的缺乏 COPD患者的體力活動(dòng)由于肺功能的下降相對(duì)非COPD患者有所減少，如果并發(fā)MetS，體力活動(dòng)將進(jìn)一步受到阻礙。體力活動(dòng)減少將導(dǎo)致肌肉的喪失，而COPD患者普遍合并骨骼肌營(yíng)養(yǎng)不良，部分患者會(huì)合并肌肉減少癥［28］，AECOPD患者合并這種疾病的概率更高［29］。肥胖的COPD患者需要增加呼吸肌的肌肉力量維持運(yùn)動(dòng)期間的通氣，以克服氣流阻塞造成的嚴(yán)重氣流限制。與非肥胖COPD患者相比，這些患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)表現(xiàn)為更嚴(yán)重的失能性呼吸困難。因此，COPD患者可能由于體力活動(dòng)的受限加重體重增加和肥胖的傾向，從而使患者更易患MetS［30］；反過(guò)來(lái)，MetS可以進(jìn)一步限制體力活動(dòng)，導(dǎo)致肺功能的下降和COPD嚴(yán)重程度的進(jìn)展。有規(guī)律的體力活動(dòng)可對(duì)抗全身炎癥、肺功能障礙和肌肉萎縮［31］。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已被證明能增強(qiáng)外周肌肉功能，對(duì)COPD患者的肺功能改善有益［31］。從葡萄糖穩(wěn)態(tài)的角度來(lái)看，肌肉是葡萄糖利用和能量消耗的主要器官，由于肌肉功能改善使運(yùn)動(dòng)能力增加，通過(guò)胰島素依賴(lài)性和非依賴(lài)性機(jī)制來(lái)恢復(fù)葡萄糖代謝。有研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)血糖控制有改善作用，也可以誘導(dǎo)肥胖患者體重的減輕［32］。規(guī)律的體力活動(dòng)可通過(guò)誘導(dǎo)抗氧化途徑對(duì)氧化應(yīng)激發(fā)揮保護(hù)作用［33］。另外增加鍛煉、增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等干預(yù)措施也有助于骨骼肌代謝［34］，從而改善COPD患者生活質(zhì)量及預(yù)后。綜上所述，實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)均證明，體力活動(dòng)受損是COPD患者M(jìn)etS發(fā)病的關(guān)鍵因素。

1.5 COPD患者糖皮質(zhì)激素的使用 COPD患者經(jīng)常使用吸入性和口服糖皮質(zhì)激素來(lái)控制和緩解癥狀，但其并不足以治療COPD。一般吸入性和口服糖皮質(zhì)激素藥物治療方案可降低COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、頻率以及住院時(shí)間，但未改變COPD患者肺功能的惡化以及死亡風(fēng)險(xiǎn)［35，36］，部分原因可能是由于長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素的使用增加了患MetS的風(fēng)險(xiǎn)，故而降低了COPD患者的生存率。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明吸入糖皮質(zhì)激素治療可降低COPD患者FEV1的下降率［37］?？傮w而言，使用糖皮質(zhì)激素后肺功能的短期改善可能有助于縮短住院時(shí)間，這在一定程度上為AECOPD患者使用糖皮質(zhì)激素治療提供了依據(jù)。然而，過(guò)度使用糖皮質(zhì)激素有可能導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生，比如全身使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起胰島素抵抗的發(fā)生，而局部皮質(zhì)類(lèi)固醇使用以劑量和時(shí)間依賴(lài)性方式使糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加［38］。首先，糖皮質(zhì)激素有可能增加胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素釋放，同時(shí)損害胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能導(dǎo)致葡萄糖的攝取和代謝障礙［39］。其次，已有研究表明糖皮質(zhì)激素在肝臟、骨骼肌和脂肪組織（維持代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵器官）中發(fā)揮胰島素抵抗作用［40］；另外，糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)抗胰島素的抑制作用，刺激脂肪組織的脂解，引起游離脂肪酸升高，導(dǎo)致外周組織對(duì)葡萄糖攝取受損，從而導(dǎo)致高血糖的發(fā)生［40］。糖皮質(zhì)激素的脂解作用也促進(jìn)體脂向內(nèi)臟儲(chǔ)庫(kù)的異常分布，進(jìn)而導(dǎo)致中心性、腹型肥胖的發(fā)生［40］。中心性肥胖是MetS最普遍的表現(xiàn)，反映了脂肪組織功能失調(diào)，更利于胰島素抵抗的發(fā)生。最后，糖皮質(zhì)激素可能干擾脂肪組織衍生細(xì)胞因子（即脂肪因子）的表達(dá)和活性特征，如脂聯(lián)素、瘦素，進(jìn)而降低胰島素的敏感性［41］?？偟膩?lái)說(shuō)，以上研究表明類(lèi)固醇激素代謝和作用的異常很可能是連接COPD和MetS的重要環(huán)節(jié)。我們需要對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的COPD合并代謝綜合征者，在降鈣素原或嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等生物標(biāo)志物的輔助下，對(duì)AECOPD和病因進(jìn)行表型分型和客觀(guān)確認(rèn)，從而為COPD患者使用糖皮質(zhì)激素提供更客觀(guān)的依據(jù)。

1.6 衰老 已有研究表明COPD是一種加速肺部衰老的疾病，伴隨著衰老細(xì)胞的積累，這些細(xì)胞喪失了修復(fù)和分泌多種炎癥蛋白的能力，這些蛋白被稱(chēng)為衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），它模仿COPD中分泌的炎癥介質(zhì)譜［42］。吸煙可能是一種誘發(fā)因素，與年齡匹配的無(wú)氣流阻塞的吸煙者和不吸煙者相比，COPD患者肺內(nèi)衰老細(xì)胞聚集［43］。代謝綜合征的多種疾病成分如肥胖、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎臟病等疾病中也被發(fā)現(xiàn)有衰老細(xì)胞的聚集［44］，表明衰老有可能是COPD和MetS的共同發(fā)病機(jī)制。

1.7 性腺功能減退 性腺功能減退是一種雄激素缺乏伴其他原因不明的疲乏或精力減退、活力減弱或幸福感減弱的疾病，COPD患者性腺功能減退的患病率為22%～69%［45］。性腺功能減退主要與血清睪酮水平降低有關(guān)。據(jù)報(bào)道，患有COPD的男性血清睪酮水平較低，且與正常對(duì)照組相比，動(dòng)脈血氧分壓與血清睪酮之間呈正相關(guān)；此外在COPD惡化期間血清LH和FSH水平顯著升高，睪酮水平顯著下降［46］。

COPD患者由于全身性炎癥、缺氧、高碳酸血癥和糖皮質(zhì)激素的使用容易并發(fā)性腺功能減退。如慢阻肺患者的全身炎癥狀態(tài)導(dǎo)致血清炎癥因子的變化，而這可能對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生直接的不利影響，進(jìn)而對(duì)睪丸功能產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致睪酮水平下降［47］。而衰老、缺氧、糖皮質(zhì)激素的使用和全身性炎癥都是MetS的發(fā)病原因，且性腺機(jī)能減退是MS的危險(xiǎn)因素之一［48］。綜上，性腺功能減退很有可能是COPD患者并發(fā)MetS的機(jī)制之一。

2.小結(jié)

越來(lái)越多的研究表明代謝綜合征與COPD肺功能障礙之間存在相關(guān)聯(lián)系。這種相關(guān)性表明，代謝綜合征的組分特別是高血糖狀態(tài)可引起COPD患者的肺功能損害，反之亦然。代謝綜合征和COPD的同時(shí)存在會(huì)放大個(gè)體患心血管共病的風(fēng)險(xiǎn)，這是患者死亡的主要原因。盡管這兩種慢性疾病的因果關(guān)系和發(fā)生的潛在機(jī)制在本質(zhì)上是交織在一起的，但很明顯COPD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素是吸煙，而MetS的主要危險(xiǎn)因素是肥胖。全身炎癥和氧化應(yīng)激都正在成為慢性阻塞性肺病與代謝綜合征之間的重要聯(lián)系。在慢性阻塞性肺病中，全身炎癥可能是由肺來(lái)源的促炎介質(zhì)的溢出引起的，炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞、CRP、IL-6和纖維蛋白原等。在有肥胖問(wèn)題的COPD患者中，脂肪組織會(huì)釋放一組脂肪因子，如IL-6和瘦素，可能會(huì)進(jìn)一步加重肺部炎癥的溢出。另外，與缺乏身體活動(dòng)相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量的損失可能會(huì)抵消肌因子的穩(wěn)態(tài)效應(yīng)，從而進(jìn)一步加劇全身炎癥。慢性阻塞性肺病期間的氧化失衡可能會(huì)耗盡內(nèi)源性抗氧化劑，導(dǎo)致肺、脂肪組織和骨骼肌內(nèi)的細(xì)胞成分和分子的氧化，從而維持其在全身炎癥中的作用。

3.未來(lái)與展望

COPD合并MetS的發(fā)病機(jī)制相對(duì)比較復(fù)雜，可能與炎癥性機(jī)制、肥胖、氧化應(yīng)激、類(lèi)固醇激素的使用以及衰老、性腺功能減退等因素有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)COPD患者合并MetS的相關(guān)研究不多，對(duì)其確切原因仍然知之甚少，需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)闡明COPD與其共病之間的病理生物學(xué)機(jī)制以及潛在的臨床意義，以期為臨床治療COPD提供新的策略。