人血白蛋白水平與心腦血管疾病相關(guān)性研究

戴立釗 綜述 李 華 審校

心腦血管疾病是全球范圍內(nèi)造成死亡的最主要原因之 一。在動脈粥樣硬化及其相關(guān)心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，內(nèi)皮功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激是其發(fā)生的重要影響因素。人血白蛋白（serum albumin，SA）的生理功能包括抗炎、抗氧化、抗凝和抗血小板聚集以及維持膠體滲透壓的作用。研究顯示在心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中，低白蛋白血癥（hypoalbuminemia，HAE）可能是一種未被識別的可改變的危險因素。本文就SA的生理特性及HAE與心腦血管疾病的相關(guān)性、可能的機制以及診療和預(yù)后評估價值進行綜述。

1.SA的生理功能與HAE的產(chǎn)生

SA是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，它是一種65kDa的非糖基化、帶負電荷的多功能血漿蛋白，占血漿蛋白總濃度的50%以上。肝臟每天能合成10～15g白蛋白釋放到血液中。白蛋白的半衰期約為15天，健康的肝臟可按需合成增加多達300%。白蛋白在血管內(nèi)與組織間隙之間的交換是一個恒定的過程，約40%的白蛋白保留在血管內(nèi)，約60%通過血竇（肝、骨髓）和有孔毛細血管（如小腸和胰腺）被動進入血管外間質(zhì)，或通過連續(xù)毛細血管的主動轉(zhuǎn)運機制進入其中。白蛋白的合成主要受間質(zhì)膠體滲透壓的調(diào)節(jié)，同時也受營養(yǎng)狀態(tài)、能量供應(yīng)、激素環(huán)境的變化和炎癥反應(yīng)的影響［1］。成人SA的正常范圍是3.5～5g/dl，女性SA濃度在生理上比男性略低，并隨年齡增長而略微降低。

SA具有很多生理特性，包括與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)（如無機離子、脂肪酸、膽紅素、維生素、激素和類固醇以及藥物）的結(jié)合、抗氧化、抗凝和抗炎等［2］。其中，對血液循環(huán)影響最大的特性體現(xiàn)在維持血漿滲透壓平衡。血漿膠體滲透壓是抵抗液體滲出血管外的主要動力，SA產(chǎn)生了其中約80%的效應(yīng)。SA通過其膠體滲透作用以及與內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的相互作用來維持毛細血管膜的穩(wěn)定性和整個毛細血管壁的液體平衡。而HAE可通過影響Starling力誘導(dǎo)液體向組織間隙外滲，從而導(dǎo)致組織間隙水腫、血容量不足和水鈉潴留的形成［3］。

HAE是由于SA在肝臟合成減少、分解代謝增加、血管通透性增加或腎和腸的損失所引起。營養(yǎng)不良和炎癥被認為是HAE發(fā)生的主要原因。其中，炎癥可獨立于營養(yǎng)不良而降低SA濃度，另有證據(jù)表明腫瘤壞死因子介導(dǎo)了惡病質(zhì)誘導(dǎo)的白蛋白慢性消耗過程，從而導(dǎo)致HAE的消耗綜合征［4］。然而HAE在超重和肥胖的心血管疾病患者中也并不少見，這表明其相關(guān)因素對HAE的產(chǎn)生也起著重要的作用。

2.HAE與心腦血管疾病的相關(guān)性

2.1 HAE與心力衰竭 HAE的患病率在慢性心力衰竭占20%～25%，急性心力衰竭占90%［5］。已有證據(jù)表明，HAE可獨立預(yù)測心力衰竭事件［6，7］。在Health ABC研究中，通過對2907例無心力衰竭的老年人進行9.4年的跟蹤調(diào)查，結(jié)果顯示SA濃度與心力衰竭的發(fā)生呈負相關(guān)，與心臟左心室射血分數(shù)呈正相關(guān)，而與心力衰竭的危險因素、炎癥標(biāo)志物、體重指數(shù)和冠狀動脈事件無關(guān)［8］。這些結(jié)果在一項包括5795例無心力衰竭的老年人（其中599例存在HAE），隨訪9.6年的研究中也得到證實［9］。在慢性充血性心衰的患者中，SA水平與左心室射血分數(shù)存在正相關(guān)關(guān)系，并且SA水平與左室質(zhì)量指數(shù)有關(guān)，認為SA水平可作為判斷慢性心衰左室重構(gòu)的指標(biāo)［10，11］。

研究表明，液體潴留、血管通透性增加、肝臟疾病和腸內(nèi)損失可能是充血性心力衰竭患者HAE的部分原因［12］。肝功能障礙是右心衰患者HAE的另一個潛在原因，三尖瓣關(guān)閉不全導(dǎo)致肝靜脈淤血和肝臟血管損傷，從而出現(xiàn)膽汁淤積，白蛋白合成減少，成了心臟惡病質(zhì)加劇和加速危險因素，并與三尖瓣關(guān)閉不全的嚴(yán)重程度相關(guān)［13］。全心衰住院患者由于腸道淤血出現(xiàn)腸黏膜細胞損傷或缺失，黏膜通透性增加，血漿蛋白漏入腸腔，出現(xiàn)SA和淋巴細胞經(jīng)腸道丟失，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)丟失性腸?。?4］。HAE也可能是充血性心衰患者人血白蛋白經(jīng)毛細血管逸出率增加的結(jié)果［15］，并且在使用利尿劑治療后由于血漿滲透壓升高，透壁靜水壓差增加，導(dǎo)致人血白蛋白的濾過率增加，從而加重HAE的發(fā)生［16］。研究表明，HAE是評估心力衰竭患者預(yù)后的一項有效指標(biāo)，而與臨床表現(xiàn)、年齡、射血分數(shù)和常規(guī)預(yù)后因素（如貧血、腎衰竭和B型利鈉肽）無關(guān)［17］。目前有研究顯示：SA通過其滲透壓效應(yīng)及其與內(nèi)皮糖苷酶的密切相互作用維持心肌液體平衡，HAE可促進肺充血水腫，從而使心力衰竭的潛伏期和慢性階段不穩(wěn)定。HAE可能促進心肌組織間隙水腫而加重心肌功能障礙，同時也導(dǎo)致利尿劑抵抗和液體潴留，與心力衰竭患者的不良結(jié)局相關(guān)［18］。

Richard Jabbour［19］等人研究慢性心力衰竭患者的SA變化和多變量動態(tài)風(fēng)險模型結(jié)果表明，SA濃度隨時間的變化可獨立、增量地預(yù)測慢性心力衰竭的死亡率，SA的變化率提供了更準(zhǔn)確的預(yù)后信息，因此更具有臨床實用性，SA濃度的動態(tài)監(jiān)測在危險分層中可能比單一值更具價值。

2.2 HAE與冠狀動脈疾病 研究認為HAE是冠狀動脈疾病患者的有力預(yù)后因素［20］。HAE在穩(wěn)定的冠狀動脈疾病中患病率為13%，在急性冠脈綜合征和心肌梗死中患病率為20%～30%［21～23］。Framingham Offspring研究［24］對4506例無心肌梗死病史的受試者進行了22年的隨訪，最終217例男性和63例女性發(fā)生心肌梗死，在調(diào)整危險因素后，SA是心肌梗死的獨立預(yù)測因子。Qin Yang等［25］在對7647例無心肌梗死病史住院患者的回顧性研究中，調(diào)整傳統(tǒng)危險因素后，SA水平與發(fā)生心肌梗死或復(fù)發(fā)心肌梗死呈負相關(guān)。而在ARIC研究中，隨訪了14506例既往無冠心病史的參與者，SA濃度與吸煙者出現(xiàn)缺血性心臟病存在負相關(guān)，與其他風(fēng)險因素、炎癥和體重指數(shù)無關(guān)［26］。

2020年Ronit Andreas［27］等發(fā)布的一項地域性前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，對100520例既往無心血管疾病的丹麥裔白人個體隨訪8.5年，即使校正體重指數(shù)、炎癥標(biāo)志物、肝功能、腎功能和常見風(fēng)險因素后，低SA水平仍可獨立預(yù)測缺血性心臟病、心肌梗死和缺血性卒中的發(fā)生。

在一項對734例穩(wěn)定的冠心病患者進行了18個月隨訪的前瞻性研究［20］中，即使在調(diào)整射血分數(shù)，體重指數(shù)，肝功能和炎癥反應(yīng)后，HAE也可以獨立預(yù)測總體死亡率（P=0.048）和心血管疾病死亡率（P=0.037）。HAE也是急性冠脈綜合征和心肌梗死入院患者住院和長期死亡率的有力標(biāo)志，獨立于其他傳統(tǒng)預(yù)后因素［28］。

2.3 HAE與腦卒中 HAE在缺血性腦卒中的患病率為20%～25%［29］。北曼哈頓研究［30］顯示對2986例無腦卒中病史的研究對象隨訪12年，在調(diào)整了心血管危險因素、體重指數(shù)和炎癥后，低SA濃度仍是發(fā)生心血管事件和栓塞性腦卒中事件的預(yù)測因素。

研究證據(jù)［29，31］表明，HAE是腦卒中患者的重要獨立預(yù)后因素。SA可起到神經(jīng)保護作用，通過改善腦血流灌注、增強微血管灌注、減少毛細血管后微循環(huán)內(nèi)各種細胞因子的黏附和增加缺血后游離脂肪酸的轉(zhuǎn)運的機制，在缺血性腦卒中患者中發(fā)揮作用。腦卒中發(fā)生后，SA通過增加丙酮酸向神經(jīng)元的輸出，有利于支持神經(jīng)元代謝。以上研究表明SA濃度越低，發(fā)生腦卒中的可能性越大，其預(yù)后也越差，而與特定的、傳統(tǒng)的預(yù)后因素?zé)o關(guān)［32］。Tomasz Dziedzic等［33］對759例急性缺血性卒中患者隨訪3個月，采用改良Rankin量表（mRS）＞3或死亡為不良預(yù)后。結(jié)果顯示不良預(yù)后與SA水平成負相關(guān)，而與缺血性腦卒中和腦梗死面積呈獨立正相關(guān)關(guān)系（所有因素P＜0.05）。

2.4 HAE與房顫 HAE在房顫中的患病率為18%［34］。在哥本哈根城市心臟研究［35］中，對8870例無心血管疾病的研究對象進行為期8年的隨訪后結(jié)果顯示：SA水平與女性心房纖顫的發(fā)生負相關(guān)，與突發(fā)心臟病、新發(fā)心力衰竭、體重指數(shù)和炎癥無關(guān)。在2019年發(fā)表的ARIC研究［34］中，對12，833例研究對象隨訪25年，在校正了體重指數(shù)和炎癥狀態(tài)后，低SA水平仍是新發(fā)房顫的強有力的獨立預(yù)測因素。

2.5 HAE與其他心血管疾病 HAE在心血管疾病中的患病率各不相同。HAE在先天性心臟病、經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)和感染性心內(nèi)膜炎中占14%～30%［36，37］，在靜脈血栓栓塞中的患病率尚不清楚。

有研究［36，38］認為HAE是先天性心臟病的預(yù)后標(biāo)志物，因SA可以調(diào)節(jié)靜水壓力并控制液體在組織間的分布，此外，SA也影響許多藥物的藥代動力學(xué)，從而調(diào)節(jié)對藥物治療的反應(yīng)。因此，HAE可能導(dǎo)致或促成肺臟及外周充血，同時影響藥物的藥代動力學(xué)，最終影響先天性心臟病患者的死亡率。在一項對2886例天性心臟病患者進行了5.7年隨訪的單中心研究［36］中，在調(diào)整了心臟病的復(fù)雜性、功能類別、肝功能障礙、年齡和腎功能衰竭后，結(jié)果顯示HAE是先天性心臟病患者死亡的有力獨立預(yù)測因子（P＜0.001）。另有一項多中心回顧性研究［38］通過追蹤1290例進行心臟移植的先天性心臟病患者，結(jié)果顯示在調(diào)整腎臟疾?。≒=0.04）和住院時間（P＜0.01）后，HAE成為先天性心臟病患者生存狀態(tài)強有力的預(yù)后指標(biāo)（P＜0.001）。也有研究［39，40］顯示SA水平與靜脈血栓栓塞之間有負相關(guān)性，而與中年和老年人以及癌癥患者的常見危險因素、體重指數(shù)和炎癥無關(guān)。

有文獻顯示HAE對感染性心內(nèi)膜炎患者的總死亡率及術(shù)后死亡有獨立預(yù)測價值［41，42］。在一項包括192名感染性心內(nèi)膜炎患者的研究［41］中，調(diào)整年齡、性別、炎癥標(biāo)志物和心律后，HAE是住院（P＜0.001）和中期（P＜0.01）死亡率強有力的獨立預(yù)測因子。在另一項回顧性研究［42］中，包括336名接受感染性心內(nèi)膜炎手術(shù)治療的患者，在調(diào)整了既往心臟手術(shù)、炎性標(biāo)志物和尿素氮后，HAE仍可獨立預(yù)測了早期死亡率（P=0.04）。HAE也是經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)［37］、左心室輔助裝置［43］、再同步裝置治療［44］以及心臟移植受者［45］的獨立預(yù)后指標(biāo)。

3.HAE在心血管疾病中的作用機制

低SA水平在冠狀動脈疾病、心力衰竭、房顫、卒中和靜脈血栓栓塞中的潛在作用可能主要是其抗氧化、抗炎、抗血小板聚集和電生理活性［46，47］。SA的抗炎特性在臨床上尚不確定，然而已證實的是，SA是全血中最豐富的抗氧化劑，SA含有豐富的巰基，清除活性氧和氮的巰基占血漿總巰基的80%以上，一些物質(zhì)，如一氧化氮和膽紅素由SA攜帶，可提供額外的氧化應(yīng)激保護。氧化應(yīng)激現(xiàn)已成為與許多心血管疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心力衰竭、心房顫動和腦卒中）相關(guān)的重要途徑。此外，也有證據(jù)［48］表明氧化應(yīng)激可能與靜脈血栓栓塞的病理過程有關(guān)。

明確的實驗和臨床證據(jù)［5］表明，HAE可促進肺水腫和液體潴留，從而導(dǎo)致已確診或有心力衰竭風(fēng)險患者的不良結(jié)局。HAE也可能通過促進心肌水腫而加劇某些心血管疾病，特別是缺血性心臟病和心力衰竭。在缺血性心臟病和心力衰竭中已觀察到心肌水腫，并加劇了心肌功能障礙［49］。國內(nèi)相關(guān)研究［50，51］也表明，HAE和貧血提示慢性老年心衰患者預(yù)后較差，貧血和HAE越嚴(yán)重其預(yù)后也越差。有研究顯示［52］，充血性心力衰竭可能隱含著與嚴(yán)重HAE相關(guān)的利尿抵抗。而在另一項臨床研究［53］中發(fā)現(xiàn)，重度HAE不是對高劑量利尿劑抵抗的因素。SA可能對敗血癥中炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙具有保護作用，故HAE可能是加劇了感染性心內(nèi)膜炎患者的內(nèi)皮功能障礙［54］。總之，有必要深入進行基礎(chǔ)和臨床的相關(guān)研究以明確SA在心血管疾病病理過程中的潛在作用。

4.血清SA水平對心血管疾病的預(yù)后價值

SA與心血管疾病的預(yù)后相關(guān)性主要是營養(yǎng)不良和炎癥［55］。然而，它的預(yù)后價值獨立于體質(zhì)指數(shù)、炎癥、傳統(tǒng)危險因素和通常的預(yù)后標(biāo)志物。研究顯示，在最佳常規(guī)治療下，營養(yǎng)不良管理對充血性心力衰竭患者是有效的［56］。在一項多中心、隨機、對照臨床試驗［57］中，通過接受最佳常規(guī)療法對120例充血性心力衰竭合并營養(yǎng)不良患者進行個體化的營養(yǎng)干預(yù)可降低12個月內(nèi)心力衰竭加重的全因死亡率和再入院率（P＜0.01）。此外，對于使用左心室輔助裝置的患者在術(shù)后隨訪中觀察到，糾正HAE其預(yù)后也較好［58］。重癥患者輸注白蛋白獲益的相關(guān)性仍在爭論中，它可能有益于例如敗血性休克和嚴(yán)重敗血癥的特定人群［59］。有研究［60］顯示，輸注白蛋白如能維持SA濃度達到3g/dl以上，可能對重癥HAE的患者有益。

綜上所述，SA水平與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有一定的相關(guān)性。流行病學(xué)證據(jù)表明，SA水平低與缺血性心臟病、心力衰竭、房顫、腦卒中和靜脈血栓栓塞有關(guān)，且獨立于體重指數(shù)、炎癥及其他危險因素。HAE可能成為許多心血管疾?。ɡ绻跔顒用}疾病，心力衰竭，先天性心臟病，感染性心內(nèi)膜炎和腦卒中）的獨立預(yù)后因子，其在心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中具有潛在的評估價值。SA濃度是一種簡單而實用的實驗室檢查指標(biāo)，臨床上通過對SA及BNP的聯(lián)合檢測，可進一步提高診斷心力衰竭風(fēng)險預(yù)測和評估的準(zhǔn)確性。國內(nèi)目前對SA水平與心腦血管疾病之間相關(guān)性的研究相對不足，其相互影響及機制仍存在較多爭議，需進一步深入研究。